龔 偉 綜述 謝紅浪 審校

2010年，中國高血壓患者已逾2億，且每年約增長1 000萬，其中15%為繼發(fā)性高血壓，分為腎源性(如腎血管性或腎實(shí)質(zhì)性疾病)和內(nèi)分泌源性兩類。腎上腺皮質(zhì)源性高血壓是內(nèi)分泌性高血壓的重要原因之一，并以原發(fā)性高醛固酮血癥(原醛)最多見。檢測腎素和醛固酮水平，有助腎上腺皮質(zhì)源性高血壓的分類診斷(表1)［1］。本文就原醛的診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行綜述，為高血壓的鑒別診斷提供幫助。

醛固酮合成及分泌

腎上腺皮質(zhì)分為不同區(qū)域，球狀帶約占皮質(zhì)的15%(取決于鈉的攝入)，束狀帶約占75%，網(wǎng)狀帶位于束狀帶的深處，與束狀帶及腎上腺髓質(zhì)分界清晰。腎上腺主要分泌糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇，皮質(zhì)酮)、鹽皮質(zhì)激素(醛固酮，脫氧皮質(zhì)酮)和性激素(主要是雄激素)三類激素。

表1 腎上腺皮質(zhì)來源的高血壓［1］

醛固酮由膽固醇經(jīng)六步生物合成步驟而來［2］，前四步也參與皮質(zhì)醇合成，而最后兩步僅參與醛固酮合成［3］。CYP11B2基因產(chǎn)物可同時(shí)催化醛固酮合成中的11-羥化酶，18-羥化酶和18-羥基脫氫酶步驟［3－5］，其基因定位于人類染色體 8q24.3-tel［6］。

醛固酮是循環(huán)中主要的鹽皮質(zhì)激素，主要作用于遠(yuǎn)端腎單位，調(diào)節(jié)細(xì)胞外容量及控制鉀的動(dòng)態(tài)平衡。游離醛固酮通過與腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合發(fā)揮作用。鹽皮質(zhì)激素受體表達(dá)具有組織特異性，在遠(yuǎn)端腎單位、大腦海馬區(qū)和結(jié)腸等部位高表達(dá)，而在心臟和其余消化道表達(dá)較弱。

血管緊張素Ⅱ和血清鉀離子可刺激腎上腺球狀帶分泌醛固酮［7，8］，而促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)可瞬時(shí)即刻刺激醛固酮分泌［9］。循環(huán)心房鈉尿肽(ANP)和局部多巴胺可抑制腎上腺球狀帶分泌［10］。胃復(fù)安可引起醛固酮表達(dá)增加，提示多巴胺可抑制醛固酮的釋放［11－13］。腎上腺髓質(zhì)素和血管活性腸肽(VIP)對醛固酮分泌的生理作用有待澄清，目前認(rèn)為這兩種神經(jīng)肽生成于球狀帶［14，15］。

原發(fā)性醛固酮增多癥(原醛癥)

無自發(fā)性低血鉀的患者，臨床醫(yī)師通常不考慮原醛，實(shí)際上大多數(shù)原醛患者并無低血鉀。通過血漿醛固酮濃度(PAC)/血漿腎素活性(PRA)比值(ARR)進(jìn)行篩選，再行確認(rèn)試驗(yàn)，可明顯提高原醛癥檢出率，占所有高血壓患者的5%～13%。原醛癥有多種亞型(表2)，其鑒別診斷對疾病治療和預(yù)后至關(guān)重要。

臨床表現(xiàn) 原醛癥患者多為30～60歲，低血鉀癥時(shí)可有肌肉痙攣、虛弱無力、頭痛、心悸、多尿、煩渴及夜尿等多種癥狀，低血鉀性堿中毒時(shí)，血鈣離子濃度降低可發(fā)生手足搐搦。低血鉀使腎臟濃縮功能受損導(dǎo)致夜尿和多尿，男性易誤診為前列腺疾病。

臨床癥狀包括中、重度高血壓，對常規(guī)降壓藥治療抵抗，罕見水腫。醛固酮分泌腺瘤(APA)患者血壓較特發(fā)性雙側(cè)腎上腺增生者更高。低血鉀并不常見，某些患者只在使用排鉀性利尿劑時(shí)才出現(xiàn)低血鉀，甚至少量使用即出現(xiàn)嚴(yán)重低血鉀。血鈉常大于或等于正常值，上述表現(xiàn)是提示原醛的重要線索。

篩查程序 原醛癥的診斷分為篩查、確認(rèn)及亞型鑒定三個(gè)階段。出現(xiàn)以下情況需進(jìn)行原醛癥篩查:(1)高血壓和低血鉀;(2)頑固性高血壓;(3)腎上腺偶發(fā)瘤和高血壓;(4)高血壓發(fā)病年齡低(＜20歲);(5)嚴(yán)重高血壓(收縮壓＞160 mmHg或舒張壓＞100 mmHg);(6)常規(guī)劑量排鉀性利尿劑引發(fā)的嚴(yán)重低血鉀。

篩查試驗(yàn)包括PAC，PRA，并計(jì)算ARR。某些藥物可影響ARR(表2)，應(yīng)洗脫并切換為不影響ARR 的藥物(表3)［16，17］。2008 年，內(nèi)分泌學(xué)會(huì)指南對ARR檢測建議方法如下。

準(zhǔn)備檢測流程

(1)測定血鉀濃度，糾正低血鉀。抽血時(shí)避免握緊拳頭，止血帶放松后至少等待5s，用注射器和針頭緩慢采血(避免溶血)，并在30 min內(nèi)分離血漿。

(2)鼓勵(lì)患者放寬(而非限制)鹽的攝入。

(3)至少停用影響ARR藥物4周以上:包括螺內(nèi)酯、依普利酮、阿米洛利及氨苯喋啶;排鉀性利尿劑;來源于甘草的產(chǎn)品(如甘草類糖果，嚼用煙草)。

如果上述ARR檢測結(jié)果無法診斷，高血壓患者應(yīng)切換為不影響ARR的藥物(表3)，如維拉帕米緩釋劑、肼苯噠嗪(合用維拉帕米緩釋劑，避免反射性心動(dòng)過速)、哌唑嗪、多沙唑嗪、特拉唑嗪等。停用可能影響ARR的降壓藥物至少2周以上:包括β腎上腺素能阻斷劑、中樞α2激動(dòng)劑(如可樂定和α甲基多巴)、非甾體類抗炎藥;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑、腎素抑制劑、二氫吡啶鈣離子通道拮抗劑。

(4)確認(rèn)口服避孕藥和激素替代療法(HRT)狀態(tài)。含雌激素的藥物可降低直接腎素濃度(DRC)，如果測定的是DRC而不是PRA，則會(huì)導(dǎo)致ARR假陽性。建議改用其他有效的避孕方法，停口服避孕藥。

采血條件

(1)上午采血，患者起床(坐立或步行)后至少2h，保持坐姿5～15 min。

(2)采血時(shí)應(yīng)避免凝血或溶血。

(3)在室溫下保存并轉(zhuǎn)運(yùn)樣本(無需加冰，避免促進(jìn)非活性腎素向活性腎素轉(zhuǎn)變)，室溫離心，快速冷凍血漿等待檢測。

解釋結(jié)果時(shí)需考慮的因素(表2)

表2 影響PAC和PRA的藥物和狀態(tài)［1］

(1)年齡:＞65歲患者，隨年齡增長，腎素下降水平較醛固酮慢，導(dǎo)致ARR升高。

(2)檢測時(shí)間，近期飲食，體位和體位保持的時(shí)間。

(3)藥物治療的影響。

(4)采血方法，包括采血難易程度。

(5)血鉀水平。

(6)血清肌酐水平(腎功能衰竭可導(dǎo)致ARR假陽性)。

(7)醛固酮和PRA檢測方法的可靠性和靈敏度。由于ARR高度依賴腎素活性，因此腎素檢測靈敏度應(yīng)達(dá)到0.2～0.3 ng/(ml·h)水平(直接腎素濃度2 mU/L)。

表3 對ARR影響較小的藥物［16，17］

ARR的解讀 PRA和PAC均升高，而ARR＜10，可認(rèn)定為繼發(fā)性醛固酮增多癥(如腎血管性疾病)。如果PAC和PRA均被抑制，應(yīng)考慮存在其他鹽皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑來源(如皮質(zhì)醇增多癥)。若PRA受抑制［＜1 ng/(ml·h)］，PAC增高則懷疑原醛癥。不同PRA檢測方法的檢測下限對ARR具有極大影響，若PRA的檢測下限是0.6 ng/(ml·h)，PAC為16 ng/dl，則ARR為27。但如果 PRA的檢測下限是0.1 ng/(ml·h)，則 ARR將變成160。因此，ARR高界值是實(shí)驗(yàn)室依賴性，更是PRA檢測特異性依賴性。

在一項(xiàng)回顧性研究中，ARR＞30且PAC＞20 ng/dl診斷APA的敏感性為90%，特異性為91%［18］。

目前對晨起坐姿患者檢測所用的界值為20～40。Celen等［19］對原醛癥篩查試驗(yàn)陽性的標(biāo)準(zhǔn)除了ARR升高，還需血醛固酮水平升高(通常為醛固酮＞15 ng/dl)。

確診試驗(yàn) ARR增高本身并不具有診斷意義，需繼續(xù)確認(rèn)醛固酮分泌是否適當(dāng)。在確診試驗(yàn)前，患者不應(yīng)使用螺內(nèi)酯或依普利酮。如果患者已經(jīng)接受螺內(nèi)酯或依普利酮治療，則應(yīng)持續(xù)該治療方案至少4～6周后再進(jìn)行確診試驗(yàn)。醛固酮抑制試驗(yàn)可通過口服氯化鈉測定尿醛固酮或靜脈輸注氯化鈉測定PAC來完成。

口服鈉負(fù)荷試驗(yàn) 在控制高血壓和低血鉀后，可連續(xù)3d增加鈉攝入量至＞200 mmol/d(約6 g/d)，檢測24h尿鈉含量。此時(shí)應(yīng)給予足量氯化鉀緩釋片維持血鉀正常。收集第3～4天晨間24h尿液以檢測尿醛固酮。雖然原醛癥時(shí)可存在尿醛固酮水平低下，但在無腎臟疾病的情況下，若尿醛固酮＜10μg/24h(27.7 nmol/d)，則原醛癥的可能性較小。尿醛固酮排泄增多則很可能是原醛癥。該試驗(yàn)的禁忌證為:難以控制的嚴(yán)重高血壓、腎功能不全、心功能不全、心律失?；驀?yán)重低鉀血癥。

靜脈注射生理鹽水灌注試驗(yàn) 試驗(yàn)前需要過夜禁食，從早晨8點(diǎn)至9點(diǎn)半開始檢測，患者在檢測前應(yīng)先維持臥位至少1h，并在靜脈滴注2 000 ml生理鹽水過程中仍保持臥位4h以上。在輸液前和4h后分別采取血樣檢測腎素、醛固酮、皮質(zhì)醇和血鉀。整個(gè)測試過程中應(yīng)監(jiān)測血壓和心率。輸液后血漿醛固酮水平＜5 ng/dl則原醛癥可能性小，如＞10 ng/dl極有可能為原醛癥，5～10 ng/dl則不能確定，可見于特發(fā)性雙側(cè)腎上腺增生癥(IHA)患者。本試驗(yàn)的禁忌證同上。

分型研究

腎上腺CT 原醛癥分型的第一步是行腎上腺CT掃描進(jìn)行鑒別診斷。巨大包塊需要除外腎上腺皮質(zhì)癌，直徑＜2 cm的低密度結(jié)節(jié)有可能是APA。IHA腎上腺CT可正?；蚪Y(jié)節(jié)性改變。醛固酮分泌腺癌通常直徑超過4 cm，直徑較小者少見。

腎上腺CT存在一定局限性。小型APA在CT上可表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)性改變或結(jié)構(gòu)正常，可被誤診為IHA。此外，看似腎上腺微腺瘤者實(shí)際上可能是增生的部位，并不適宜單側(cè)腎上腺切除術(shù)。此外，單側(cè)腎上腺無功能性腺瘤并不少見，特別是在年齡＞40歲的患者，在CT上很難與APA區(qū)分。單側(cè)腎上腺增生(UAH)可在CT上發(fā)現(xiàn)，也可表現(xiàn)為正常。因此腎上腺 CT應(yīng)結(jié)合腎上腺靜脈取樣(AVS)結(jié)果。

腎上腺靜脈取樣(AVS) 單側(cè)醛固酮過度分泌對PA診治具有決定性指導(dǎo)意義。區(qū)分單側(cè)還是雙側(cè)病變意義重大，因?yàn)锳PA或UAH患者行單側(cè)腎上腺切除術(shù)即可糾正低鉀血癥和改善血壓，30%～60%的患者高血壓可治愈［20，21］。在雙側(cè) IHA 和糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)的醛固酮增多癥(GRA)中，單側(cè)或雙側(cè)腎上腺切除術(shù)難以糾正高血壓，應(yīng)選擇藥物治療。不適宜手術(shù)的單側(cè)疾病的患者也可選用藥物治療。

AVS最初用于定位兒茶酚胺分泌腫瘤，現(xiàn)已成為鑒別單側(cè)或雙側(cè)腎上腺疾病的金標(biāo)準(zhǔn)。檢查前患者應(yīng)保持空腹?fàn)顟B(tài)，并維持仰臥位至少＞1h，避免影響檢測結(jié)果的降血壓藥物。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑至少停用6周以上，首選降壓藥物為維拉帕米緩釋劑，α腎上腺素能阻斷劑和肼苯噠嗪?；颊邞?yīng)事先補(bǔ)鉀，因?yàn)榈脱洉?huì)降低醛固酮水平。

美國國家衛(wèi)生研究院協(xié)議對于原醛癥AVS的操作流程如下:(1)雙側(cè)股靜脈插管;(2)從右側(cè)股靜脈置入雙側(cè)腎上腺靜脈導(dǎo)管;(3)同步采集雙側(cè)腎上腺靜脈基線醛固酮和皮質(zhì)醇血樣，在第0 min和5 min時(shí)從左側(cè)股靜脈采集外周血樣;(4)采集完基線血樣后，推注ACTH 0.25mg，隨后按150～200 ml/h(1μg/ml)持續(xù)輸注ACTH;(5)在第10 min和第15 min，再次同步采集右側(cè)腎上腺靜脈，左側(cè)腎上腺靜脈和左側(cè)股靜脈血樣;(6)完成采集后，停止輸注ACTH，改為輸注生理鹽水以維持靜脈通道，并拔除導(dǎo)管。所有樣本在收集、轉(zhuǎn)運(yùn)過程和檢測過程均須在冰上進(jìn)行。

檢測結(jié)果的解釋不僅與醛固酮濃度和皮質(zhì)醇濃度有關(guān)，也與是否使用ACTH刺激有關(guān)。在AVS進(jìn)行ACTH刺激的設(shè)置上，需進(jìn)行一些比例計(jì)算。首先是選擇性指數(shù)(SI)，用于確定腎上腺靜脈插管是否成功。這通過腎上腺靜脈血皮質(zhì)醇/外周血皮質(zhì)醇比值進(jìn)行計(jì)算，需要對雙側(cè)血樣進(jìn)行計(jì)算。經(jīng)ACTH刺激后，5∶1的比值說明腎上腺靜脈插管成功。如果未經(jīng)ACTH刺激，3∶1的比值說明插管成功(但目前仍無確切界值)。

確認(rèn)插管成功后，須確定病變是單側(cè)還是雙側(cè)。首先，同側(cè)醛固酮(A)(濃度需校正，可能經(jīng)稀釋)除以同側(cè)皮質(zhì)醇(C)，即分別獲得兩側(cè)A/C比值;其次用皮質(zhì)醇修正值計(jì)算偏側(cè)指數(shù)(LI)，即用(大A/C)/(小 A/C)。LI比值 ＞4∶1提示單側(cè)病變，＜3∶1提示雙側(cè)病變，介于中間者則不確定。可重復(fù)檢測樣本或檢測18羥皮質(zhì)酮。

治療 確診單側(cè)原醛患者(如APA或UAH)可行單側(cè)腹腔鏡腎上腺切除術(shù)，術(shù)后50%APA患者可在不用降壓的情況下使血壓＜140/90 mmHg(定義為高血壓治愈)，56%～77%的患者血壓可降至160/95 mmHg以下。

如果患者不愿接受或不能耐受手術(shù)，則推薦口服鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑螺內(nèi)酯或依普利酮治療，通常小劑量即可顯著改善原醛癥患者的低鉀血癥，但大劑量才能達(dá)到降壓作用。不能耐受鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的患者，可選二氫吡啶類鈣離子通道阻斷劑(如硝苯地平)，該類藥物也可直接抑制醛固酮合成并阻斷鹽皮質(zhì)激素受體。

影響手術(shù)后血壓的因素包括:患者一級親屬是否存在高血壓者，以及術(shù)前降壓藥使用情況。單變量分析發(fā)現(xiàn)，提示術(shù)后高血壓可被治愈(當(dāng)高血壓切點(diǎn)定義為160/95 mmHg時(shí))的因素包括:高血壓時(shí)間＜5年，術(shù)前ARR高，尿醛固酮高或?qū)β輧?nèi)酯治療反應(yīng)良好。腎上腺切除術(shù)后仍持續(xù)高血壓的最常見原因是合并其他未知原因的高血壓，或年齡偏大，或高血壓持續(xù)時(shí)間長［22］。

圍手術(shù)期管理 原醛癥患者手術(shù)前首先應(yīng)充分控制血壓和低鉀血癥，必要時(shí)加用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。術(shù)后早期即應(yīng)檢測PAC和PRA水平，作為早期生化反應(yīng)指標(biāo)。在術(shù)后第一天，應(yīng)逐漸減少補(bǔ)鉀藥物，停用螺內(nèi)酯，減撤降壓藥物劑量。除非嚴(yán)重低鉀血癥(＜3.0 mmol/L)，術(shù)后應(yīng)停止靜脈補(bǔ)充氯化鉀。在術(shù)后前幾周，推薦增加鈉攝入以避免由于慢性對側(cè)腎上腺受抑制引起低醛固酮血癥所造成的高血鉀。少數(shù)病例需要短時(shí)使用氟氫可的松治療。

單側(cè)APA患者通常在單側(cè)腎上腺切除術(shù)后1～6月內(nèi)血壓恢復(fù)正?；蜻_(dá)到最大改善的程度，但是有些患者也可延長至1年左右。

家族性原醛

糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)的醛固酮增多癥(GRA)1966年，Sutherland等［23］首次報(bào)道了 GRA，也稱家族性醛固酮增多癥Ⅰ型(FH-Ⅰ)，是一種單基因遺傳性高血壓病，表現(xiàn)為血漿醛固酮水平升高，血漿腎素活性受抑制，18羥基皮質(zhì)醇(18-OHF)和18氧皮質(zhì)醇(18-oxoF)兩種少見類固醇異常高表達(dá)。

GRA患者醛固酮主要受ACTH而非血管緊張素Ⅱ調(diào)節(jié)。因此ACTH可加重該病癥狀，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療后恢復(fù)正常。盡管存在高醛固酮血癥，但低血鉀并不常見。在受累家系中，年輕時(shí)即死于中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)升高，且在懷孕期間高血壓病情加重的風(fēng)險(xiǎn)也升高。絕大多數(shù)受累家系成員表現(xiàn)為輕～中度高血壓，血生化檢查正常，在臨床上很難與原發(fā)性高血壓患者區(qū)分。值得注意的是，這種高血壓的單基因形式，常對普通降壓藥物治療無效，但單用阿米洛利、螺內(nèi)酯或地塞米松均可有效降壓。

GRA為常染色體顯性遺傳，是由于CYP11B1(11-羥化酶)和CYP11B2基因間不等交換形成嵌合基因所致。確診需要利用印跡技術(shù)或長PCR技術(shù)來鑒定DNA基因組中CYP11B1/CYP11B2嵌合基因的存在［24］。

家族性醛固酮增多癥Ⅱ型(FH-Ⅱ)FH-Ⅱ是一種遺傳性、非糖皮質(zhì)激素可調(diào)節(jié)的醛固酮增多癥，通常在成人期發(fā)病。除了具有家族性遺傳性，F(xiàn)H-Ⅱ的臨床表現(xiàn)，生化結(jié)果及形態(tài)學(xué)改變與非家族性原醛難以明顯區(qū)分，與原發(fā)性高血壓也有重疊。同一家系的不同個(gè)體，醛固酮的病理性分泌可能是由于單側(cè)腎上腺腺瘤或雙側(cè)腎上腺增生引起的。如果一個(gè)家系中有兩至三名家庭成員(最好有兩代人)確診原醛癥，已排除了CYP11B1/2基因，則要懷疑FH-Ⅱ的診斷。多數(shù)患者與染色體7p22異常有關(guān)，這與假說認(rèn)為FH-Ⅱ?qū)購V義的原醛癥可能具有遺傳異質(zhì)性相一致［25］。由于FH-Ⅱ?qū)に夭幻舾?，治療策略與散發(fā)性原醛癥相似。與FH-Ⅰ一樣，建議切除醛固酮分泌組織以避免基因組和非基因組效應(yīng)。僅在經(jīng)腎上腺靜脈采樣證實(shí)為單側(cè)疾病時(shí)可以手術(shù)。次佳選擇是選用受體拮抗劑阻斷醛固酮效應(yīng)。

小結(jié):高血壓患者中原醛癥的發(fā)生率遠(yuǎn)超以往的認(rèn)識［26］。在已知的原醛癥七個(gè)亞型中，以 APA和IHA最常見。通過ARR篩查和醛固酮抑制確認(rèn)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，所有高血壓患者中原醛癥的患病率高達(dá)5%～13%。當(dāng)疑診原醛癥時(shí)，應(yīng)讓患者在上午(8點(diǎn)至10點(diǎn))活動(dòng)狀態(tài)下同步檢測PAC和PRA。但ARR升高本身不具有診斷性，必須通過醛固酮抑制試驗(yàn)加以證實(shí)。AVS是鑒別APA和非APA來源的原醛的金標(biāo)準(zhǔn)，區(qū)分單側(cè)和雙側(cè)腎上腺分泌亢進(jìn)在治療評估方面具有重大意義。

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