張 瑩，賈英杰，陳 軍，孫一予，李小江

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，天津 300193）

目前全世界的肺癌發(fā)病率與病死率均高居惡性腫瘤首位，其中，非小細胞肺癌（NSCLC）在已診斷的肺癌中約占80%[1]，40%～50%的患者在確診時已進入晚期，其發(fā)病率在40歲以后迅速上升，在70歲達到高峰，對于老年晚期肺癌患者其5 a總生存率不足10%。在肺癌的綜合治療中，化療占有重要的地位，但由于老年人特殊的生理性質(zhì)及合并其他多種慢性疾病，化療毒副反應較重，因此積極探討新的治療方案以期控制腫瘤進展，特別是改善患者的生活質(zhì)量具有重要價值。本研究采用中藥扶正合劑聯(lián)合GP方案化療治療老年晚期非小細胞肺癌患者50例，取得滿意的治療療效，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例納入標準 診斷符合《常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[2]中的有關(guān)標準經(jīng)病理組織學和（或）細胞學確診為非小細胞肺癌；臨床分期為Ⅲ、Ⅳ期；年齡>65歲；中醫(yī)辨證為氣血兩虛證[中醫(yī)證候診斷（辨證）標準參照中國中西醫(yī)結(jié)合研究會老年病專業(yè)委員會制定的《虛證辨證標準》[3]]；Karnofsky（卡氏）評分≥60分；預期生存期＞6個月；血常規(guī)、腎功能、肝功能和各項生化指標正常；近1個月以上未接受過其他抗腫瘤治療；愿意接受本方案治療，依從性好。

1.2 病例排除標準 不符合納入標準者；嚴重的心、肝、腎、腦等器質(zhì)性損害和骨髓造血功能障礙者；認知能力喪失或精神異常的精神病患者；過敏體質(zhì)及多種藥物過敏者。

1.3 一般資料 50例納入病例均為2009年6月—2012年6月在天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院住院患者。包括男31例，女19例；年齡最大84歲，最小66歲，中位年齡72.6歲；其中Ⅲ期36例，Ⅳ期14例；其中腺癌24例，大細胞癌3例，鱗狀細胞癌18例，其他5例。采用隨機數(shù)字表法隨機分為A組（化療組）25例和B組（扶正合劑+化療組）25例。兩組一般資料經(jīng)過治療前基線分析比較兩組性別、年齡、卡氏評分和臨床分期等均差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 A組（化療組）：吉西他濱1000mg/m2第1天和第8天，加生理鹽水100 mL稀釋靜脈滴注30 min以上；卡鉑AUC 5-6，第1天，加入5%葡萄糖注射液250～500 mL中靜脈滴注1 h以上。此方案每28天為1個周期，連續(xù)化療2個周期。

B組（扶正合劑+化療組）：化療方案及療程同A組，在化療同時口服扶正合劑（規(guī)格每瓶100 mL）每次50 mL，每日2次，直至2個化療周期結(jié)束。

2.2 觀察方法 2組患者治療前各指標均測定1次，2個化療周期后再測定1次進行療效評價。

2.2.1 實體瘤客觀療效 采用WHO關(guān)于實體瘤治療的療效評定標準[4]。完全緩解（CR）：可見的病變完全消失，超過1個月；部分緩解（PR）：腫塊縮?。▎蝹€病變腫瘤面積指腫塊兩個最大垂直徑的乘積，多個腫塊指兩個最大垂直徑乘積之和）50%以上，時間不少1個月；穩(wěn)定（NC）：腫塊縮小不及50%或增大未超過25%；進展（PD）：一個或多個病變增大25%以上或出現(xiàn)新的病變。根據(jù)CR+PR+NC計算臨床受益率。

2.2.2 血清腫瘤標志物水平變化 治療后血清癌胚抗原（CEA）、細胞角質(zhì)素 19片段（CYFRA-21）水平降至正常為完全緩解（CR）；下降>25%為部分緩解（PR）；下降<25%且增高<25%為穩(wěn)定（NC）；增高>50%為進展（PD）。

2.2.3 免疫功能變化 免疫功能的變化依據(jù)檢測治療前后外周血T細胞亞群+NK細胞（CD3+、CD4+、CD8+、NK）計數(shù)變化。

2.2.4 體力狀況評定 根據(jù)卡氏評分（Karnofsky）進行體力狀況評定。卡氏評分標準[5]：治療前后評分提高10分為提高；減少10分為降低；無增減者為穩(wěn)定。根據(jù)提高和穩(wěn)定計算受益率。

2.2.5 體質(zhì)量變化 治療結(jié)束后較治療前體質(zhì)量增加者超過1 kg以上者，為增加；減少超過1 kg者為下降，增加或減少未超過1 kg者穩(wěn)定。

2.2.6 臨床癥狀改善評定 臨床癥狀改善情況評價咳嗽、氣短、神疲乏力、胃納、失眠癥狀，無癥狀評0分，有癥狀評2分，癥狀顯著4分[5]。

2.2.7 化療毒副反應觀察 治療后骨髓抑制（外周血白細胞、血小板、血紅蛋白）及消化道反應、肝腎功能等化療毒副反應評定根據(jù)《抗癌藥物臨床研究指導原則》中“抗癌藥物急性及亞急性毒性標準”[5]評定，N為正常值。白細胞（×109/L）：0級≥4.0，Ⅰ級3.0～3.9，Ⅱ級 2.0～2.9，Ⅲ級 1.0～1.9，Ⅳ級＜1.0；血小板（×109/L）：0 級≥100，Ⅰ級 75～99，Ⅱ級 50～74，Ⅲ級 25～49，Ⅳ級＜25；血紅蛋白（g/L）：0 級≥110，Ⅰ級95～109，Ⅱ級 80～94，Ⅲ級 65～79，Ⅳ級＜65；惡心、嘔吐：0級無惡心，Ⅰ級嘔吐，可控制，Ⅱ級頻繁嘔吐，需治療，Ⅳ級頻繁嘔吐，難以控制；膽紅素（μmol/L）：0 級≤1.25×N，Ⅰ級 1.26～2.5×N，Ⅱ級 2.6～5×N，Ⅲ級 5.1～10×N，Ⅳ級>10×N；轉(zhuǎn)氨酶（U/L）：0 級≤1.25×N，Ⅰ級 1.26～2.5×N，Ⅱ級 2.6～5×N，Ⅲ級 5.1～10×N，Ⅳ級>10×N；肌酐（μmol/L）：0 級≤1.25×N，Ⅰ級 1.26～2.5×N，Ⅱ級 2.6～5×N，Ⅲ級 5.1～10×N，Ⅳ級>10×N或尿毒癥。

2.2.8 統(tǒng)計方法 采用SPSS 18.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗。取P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 實體瘤客觀療效比較 兩組治療前后實體瘤CR、PR、NC、PD客觀療效比較差異無統(tǒng)計學意義，P>0.05。臨床受益率B組（84%）優(yōu)于A組（56%），差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05，見表1。

表1 兩組實體瘤客觀療效比較Tab.1 Comparison of curative effect on solid tumor between two groups 例（%）

3.2 血清腫瘤標志物水平變化 兩組患者經(jīng)過治療后血清腫瘤標志物均比治療前有所改善，兩組治療前后血清CEA水平變化比較差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05，血清CYFRA-21水平變化比較無統(tǒng)計學差異，P>0.05，見表2。

表2 兩組治療前后腫瘤標志物變化比較Tab.2 Comparison the changes of tumor markers before and after treatment between two groups 例（%）

3.3 免疫功能變化 兩組治療前 CD3+、CD4+、CD8+、NK細胞比較均無統(tǒng)計學差異，P>0.05。B組治療后比A組T細胞亞群+NK細胞有所升高，兩組CD3+、CD4+、NK 細胞差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05；兩組CD8+差異無統(tǒng)計學意義，P>0.05，見表3。

3.4 體力狀況評定 A組卡氏評分治療后較治療前提高2例（8%），穩(wěn)定15例（60%）；B組提高7例（28%），穩(wěn)定16例（64%）；兩組受益率分別為68%，92%，差異均有統(tǒng)計學意義，P<0.05，見表4。

3.5 體質(zhì)量變化 A組患者經(jīng)過2個周期化療后體質(zhì)量增加2例，穩(wěn)定14例，B組增加6例，穩(wěn)定17例，兩組經(jīng)統(tǒng)計學比較差異無統(tǒng)計學意義，P>0.05，見表5。

表3 兩組患者治療前后T細胞亞群+NK細胞比較（±s）Tab.3 Comparison of T cell subsets+NK cell before and after treatment between two groups %

表3 兩組患者治療前后T細胞亞群+NK細胞比較（±s）Tab.3 Comparison of T cell subsets+NK cell before and after treatment between two groups %

注：經(jīng)秩和檢驗，與A組比較，*P>0.05，#P<0.05。

組別 例數(shù) CD3+ CD4+ CD8+ NK A組 治療前 2554.71±2.6436.23±2.8427.83±1.6330.31±1.47治療后 2555.34±2.8736.12±2.6326.74±1.5329.64±1.28 B 組 治療前 2554.23±1.6535.94±3.2127.36±1.3629.73±1.03治療后 2556.94±2.06#37.64±2.27#27.55±1.02*30.54±1.45#

表4 兩組卡氏評分變化比較Tab.4 Comparison of casparian score between two groups例（%）

表5 兩組治療前后體質(zhì)量變化比較Tab.5 Comparison of body weight before and after treatment between two groups 例（%）

3.6 臨床癥狀改善評定 結(jié)果顯示B組與A組比較臨床癥狀改善主要表現(xiàn)在咳嗽、氣短、神疲乏力、胃納、失眠方面，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗差異均有統(tǒng)計學意義，P<0.05，見表6。

表6 臨床癥狀積分比較（±s）Tab.6 Comparison of clinical symptoms scores between two groups 分

表6 臨床癥狀積分比較（±s）Tab.6 Comparison of clinical symptoms scores between two groups 分

注：經(jīng)t檢驗，與A組比較，*P<0.05。

臨床癥狀 咳嗽 氣短 神疲乏力 胃納 失眠A 組 2.38±0.532.66±1.012.13±0.732.31±0.801.94±0.47 B 組 1.98±0.73*2.11±0.58*1.72±0.59*1.86±0.42*1.52±0.26*

3.7 兩組治療后的化療毒副反應比較 兩組治療后在白細胞減少和惡心嘔吐消化道反應方面比較差異有統(tǒng)計學意義，P<0.05；其他方面毒副反應兩組無統(tǒng)計學差異，P>0.05，見表7。

表7 兩組患者治療后毒副反應比較Tab.7 Comparison of side effect after treatment between two groups 例（%）

4 討論

非小細胞肺癌是典型老年疾病，隨著全球人口老齡化的到來，老年非小細胞肺癌的發(fā)病率和病死率呈升高趨勢。研究表明年齡因素并不影響化療療效、生存率及增加骨髓抑制的發(fā)生，臨床化療中不應排除70歲以上人群[6]。但是由于老年人生理的特殊性，老年患者會出現(xiàn)各臟器生理功能減退及組織器官的萎縮，使化療藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝出現(xiàn)變化。因此老年患者對化療藥物耐受性差，毒性反應敏感性增大[7]。因此積極探索中醫(yī)藥對老年晚期非小細胞肺癌患者的減毒增效作用研究工作具有廣闊的開發(fā)與應用前景。

肺癌是一種全身屬虛、局部屬實的疾病。中醫(yī)學認為化療藥物易傷及人體正氣，正氣虧虛，更易感受邪氣，氣虛不能行血，使毒瘀互結(jié)，從而導致了化療多種不良反應的發(fā)生。扶正合劑是本院院內(nèi)制劑，主要由炙黃芪、冬蟲夏草等中藥組成，其中冬蟲夏草補虛益腎，黃芪健脾益氣，靈芝補氣安神[8]，共奏補氣養(yǎng)血，扶正固本，滋陰補腎，調(diào)節(jié)免疫之功效?，F(xiàn)代藥理研究表明黃芪對免疫功能低下小鼠的體液免疫功能和巨噬細胞吞噬功能具有增強作用[9]。冬蟲夏草可通過免疫調(diào)節(jié)誘導腫瘤細胞凋亡而增強順鉑抗肺癌作用，是良好的非小細胞肺癌化療的輔助用藥[10]。靈芝主要成分靈芝精粉和孢子粉混合物能抑制拓撲異構(gòu)酶Ⅰ、Ⅱ活性，有抑制腫瘤細胞生長的作用[11]。本研究表明，扶正合劑聯(lián)合GP方案化療可穩(wěn)定老年晚期非小細胞肺癌患者的腫瘤病灶，降低血清CEA水平，提高T細胞亞群+NK細胞數(shù)量改善患者體力狀況及咳嗽、氣短、神疲乏力、胃納差、失眠相關(guān)臨床癥狀，減輕患者化療后骨髓抑制和消化道副反應的程度。根據(jù)老年人“五臟皆虛”的生理特點，筆者在老年晚期非小細胞肺患者化療的同時，聯(lián)合扶正合劑輔助治療，可提高患者對化療的療效和生活質(zhì)量，減輕化療藥物的毒副反應，增強免疫功能。

[1]賈英杰，李小江，楊佩穎，等.消巖湯對減輕氣虛毒瘀型非小細胞肺癌化療毒副反應時效關(guān)系的臨床研究[J].天津中醫(yī)藥大學學報，2010，29（4）：183-185.

[2]中國抗癌協(xié)會.新編常見惡性腫瘤診治規(guī)范[M].北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學出版社，1999：61.

[3]中國中西醫(yī)結(jié)合研究會老年病中醫(yī)專業(yè)委員會.中醫(yī)虛證辨證參考標準[J].中西醫(yī)結(jié)合雜志，1986，6（10）：598.

[4]賈英杰，張 瑩，張一予，等.消巖湯不同時段參與化療治療非小細胞肺癌臨床療效觀察[J].天津中醫(yī)藥大學學報，2006，25（3）：164-165.

[5]張 瑩，賈英杰，孫一予，等.西黃丸聯(lián)合吉西他濱對中晚期胰腺癌臨床受益的療效分析[J].中成藥，2010，32（1）：13-15.

[6]石建華，束永前.高齡因素對老年肺癌化療療效影響的臨床分析[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2007，6（7）：14－15，18.

[7]吳玉婷，余秉翔.老年晚期非小細胞肺癌的臨床特點及化療進展[J].軍醫(yī)進修學院學報，2009，30（3）：409-411.

[8]李培訓，賈英杰，賈彥燾，等.扶正合劑聯(lián)合歸脾湯加減治療腫瘤化療后白細胞減少癥臨床觀察[J].天津中醫(yī)藥，2005，22（4）：344.

[9]趙曉峰，何海根，章建萍，等.黃芪對免疫功能低下小鼠免疫功能的影響[J].浙江中醫(yī)藥大學學報，2012，36（6）：749-751.

[10]徐 晉，傅 雷，姚樂申.冬蟲夏草合用順鉑誘導非小細胞肺癌凋亡的研究[J].南京中醫(yī)藥大學學報，2008，24（6）：398－400，435－436.

[11]陳陵際，韓家嫻，楊蔚怡，等.靈芝精粉和孢子粉混合物抑制腫瘤細胞生長的實驗研究[J].癌癥，2002，21（12）：1341－1344.