張大軍，仲兆金，李卓榮

次黃嘌呤核苷酸脫氫酶（inosine 5′-monophosphate dehydrogenase，IMPDH）是嘌呤生物合成的關(guān)鍵酶，它將次黃嘌呤核苷酸（IMP）氧化為黃嘌呤核苷酸（XMP），XMP在GMP 合成酶的催化下生成 GMP（圖 1）。該合成途徑被稱作是鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，IMPDH的催化反應(yīng)在該合成途徑中起到限速作用。鳥嘌呤核苷酸對(duì)于DNA和RNA的合成是重要的酶底物，在細(xì)胞的生長(zhǎng)分化、凋亡及在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中具有重要作用[1]。IMPDH的催化反應(yīng)與細(xì)胞增殖有密切關(guān)系，抑制 IMPDH 將導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸缺乏，DNA 合成受阻，使細(xì)胞靜止于G1期。

IMPDH 在生物體中廣泛表達(dá)，存在于人和其他哺乳動(dòng)物的各個(gè)器官中，也存在于微生物體內(nèi)。研究表明，在培養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中都能找到 IMPDH。人類細(xì)胞中含有兩種IMPDH，即兩個(gè)相近的同工酶 IMPDH1和IMPDH2，每個(gè)同工酶都是由 514個(gè)氨基酸殘基組成，具有 84%的氨基酸序列同源性。IMPDH1和IMPDH2 兩種基因有很大不同，IMPDH1 活性是構(gòu)成性表達(dá)，其表達(dá)通常在相對(duì) IMPDH2 較低的水平中，而且不受細(xì)胞增殖、分化等影響。IMPDH2 顯示誘導(dǎo)性表達(dá)，是增殖細(xì)胞中的高度正調(diào)節(jié)，在增殖細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)水平不斷增強(qiáng)。對(duì)于病毒的侵襲，細(xì)胞內(nèi) IMPDH2的表達(dá)水平會(huì)提高。IMPDH2 基因在生物體內(nèi)發(fā)揮不可缺少的調(diào)節(jié)作用，將小鼠的IMPDH1 基因敲除，其能夠存活，但若將小鼠的IMPDH2 基因敲除，則小鼠死亡[2]。

以 IMPDH 為靶點(diǎn)的藥物研究比較廣泛，研究結(jié)果顯示，IMPDH 抑制劑在免疫抑制、抗腫瘤、抗病毒及抗菌等方面均有良好的應(yīng)用前景，相關(guān)藥物的研發(fā)取得了重要進(jìn)展，有些藥物已經(jīng)在臨床治療中發(fā)揮著重要作用。本文就近年來以 IMPDH 為靶點(diǎn)的藥物的作用機(jī)制及研發(fā)進(jìn)展做一綜述。

1 免疫抑制

不像人體其他細(xì)胞可以通過嘌呤補(bǔ)救合成途徑彌補(bǔ)缺乏的鳥嘌呤核苷酸，淋巴細(xì)胞的增殖需要大量的鳥嘌呤核苷酸，但其不能夠通過旁路途徑合成，幾乎完全依賴于鳥嘌呤核苷酸的從頭合成途徑，淋巴細(xì)胞的活化同時(shí)伴隨著IMPDH 表達(dá)的增加。因此，抑制 IMPDH 活性能夠顯著限制淋巴細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到免疫抑制的目的。具有免疫抑制活性的IMPDH 抑制劑的結(jié)構(gòu)如圖 2 所示。

咪唑立賓（圖 2-1）是一種具有咪唑核苷類結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物，為IMPDH 競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，在臨床上用于防止器官移植產(chǎn)生的排斥反應(yīng)。咪唑立賓結(jié)合到 IMP 底物結(jié)合位點(diǎn)發(fā)揮作用，干擾細(xì)胞因子受體的表達(dá)，拮抗細(xì)胞因子對(duì)淋巴細(xì)胞的激活作用。在兔及羊紅細(xì)胞進(jìn)行免疫的實(shí)驗(yàn)中，能抑制由于初次應(yīng)答及二次應(yīng)答而生成抗體的過程。在用狗及人外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行的體外實(shí)驗(yàn)中能抑制各種致有絲分裂因子引起的胚細(xì)胞樣轉(zhuǎn)變反應(yīng)。在豚鼠巨噬細(xì)胞的游走抑制試驗(yàn)中，能減弱腹腔內(nèi)滲出細(xì)胞的游走，使鳥苷酸合成減少，細(xì)胞內(nèi) RNA和DNA 合成減少，可阻止增殖的淋巴細(xì)胞由 G1期進(jìn)展為S 期。抑制抗體及記憶 B 細(xì)胞和記憶輔助性 T 細(xì)胞的產(chǎn)生，可延長(zhǎng)移植物的存活。聯(lián)合應(yīng)用環(huán)孢素和咪唑立賓可以協(xié)同增強(qiáng)免疫抑制作用[3]。

圖1 IMPDH 催化鳥嘌呤核苷酸的合成

圖2 具有免疫抑制活性的IMPDH 抑制劑

霉酚酸（MPA，圖 2-2）是一個(gè)可逆的、非競(jìng)爭(zhēng)性哺乳動(dòng)物 IMPDH 抑制劑。其前藥霉酚酸酯作為一種高特異性的淋巴細(xì)胞抑制劑已廣泛應(yīng)用于各種實(shí)體器官的移植，能夠阻止 T 淋巴細(xì)胞的分裂及B 細(xì)胞中抗體的形成。霉酚酸酯經(jīng)胃腸道吸收入血并迅速水解為活性成分霉酚酸，大部分MPA和血漿蛋白結(jié)合，少量以游離形式發(fā)揮免疫抑制作用。MPA 可以選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性抑制 IMPDH 活性。因淋巴細(xì)胞不具備通過補(bǔ)救途徑進(jìn)行鳥嘌呤核苷酸合成的能力，完全依賴鳥嘌呤核苷酸從頭合成途徑，因此 MPA 對(duì)淋巴細(xì)胞 IMPDH的抑制導(dǎo)致了細(xì)胞內(nèi)鳥嘌呤核苷酸耗竭，間接阻礙了 DNA 合成，從而限制淋巴細(xì)胞的增殖以達(dá)到免疫抑制目的。霉酚酸通過結(jié)合 IMPDH 酶上的NAD結(jié)合位點(diǎn)發(fā)揮其對(duì) IMPDH 酶的抑制作用，霉酚酸對(duì)人體IMPDH1的親和力動(dòng)力學(xué)參數(shù) Ki 為40 nmol/L，對(duì)IMPDH2的親和力動(dòng)力學(xué)參數(shù) Ki 為10 nmol/L[4]。然而在使用的過程中，MPA 副作用較大，患者在用藥過程中需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)。研究顯示，患者在服用 MPA 后IMPDH1 基因和IMPDH2 基因表達(dá)上調(diào)[5]。深入研究 MPA 對(duì) IMPDH表達(dá)的影響，對(duì)改善 MPA的藥效和減小其副作用仍然具有重要意義。MPA 治療的患者往往涉及聯(lián)合用藥以減少服用MPA 所引起的毒副作用。故開發(fā)新結(jié)構(gòu)的毒副作用較小的IMPDH 抑制劑具有重要意義。

美國 Vertex 制藥公司基于IMPDH的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了一系列苯唑脲類化合物。作為IMPDH 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，merimepodib（VX-497，圖 2-3）與霉酚酸均在IMP 與IMPDH 形成復(fù)合物后發(fā)揮作用。唑基團(tuán)與GLY326 形成氫鍵，MPA的甲基位置由苯唑類化合物甲氧基占據(jù)，脲結(jié)構(gòu)與Asp274 形成氫鍵，而 MPA 與苯唑脲分子及IMP 均能夠形成 π-π 堆積作用，這些相互作用對(duì)化合物的效力至關(guān)重要（圖 3和圖 4）[6]。VX-497能夠特異地、可逆地、非競(jìng)爭(zhēng)性作用于淋巴細(xì)胞的IMPDH，對(duì)人類IMPDH1的抑制動(dòng)力學(xué)參數(shù) Ki 為10 nmol/L，對(duì) IMPDH2的抑制動(dòng)力學(xué)參數(shù) Ki 為7 nmol/L。能夠抑制淋巴細(xì)胞的增殖，臨床應(yīng)用于免疫抑制相關(guān)疾病的治療。

圖3 MPA（綠色）與中國倉鼠 IMPDH2（同人類 IMPDH2類似）模擬結(jié)合圖

圖4 VX-497（藍(lán)色）與中國倉鼠 IMPDH2 模擬結(jié)合圖

2 抗腫瘤

在腫瘤細(xì)胞中，細(xì)胞不斷增殖需要大量的鳥嘌呤核苷酸，而 IMPDH 在腫瘤增殖細(xì)胞中表達(dá)明顯升高，故抑制IMPDH 即能夠抑制腫瘤細(xì)胞鳥嘌呤核苷酸的合成，令腫瘤細(xì)胞中鳥嘌呤核苷酸枯竭，而正常體細(xì)胞因不需要大量的鳥嘌呤核苷酸，故受 IMPDH 抑制劑的影響較小。這就為IMPDH 抑制劑應(yīng)用于抗腫瘤藥物的研發(fā)提供了理論基礎(chǔ)?？鼓[瘤 IMPDH 抑制劑的結(jié)構(gòu)如圖 5 所示。

噻唑呋林（圖 5-5）是 IMPDH的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，臨床上用于治療慢性粒細(xì)胞性白血病。噻唑呋林為前藥，需要代謝活化成其活性形式——噻咪4-羧酰胺腺嘌呤雙核苷酸（TAD）才能對(duì)磷酸肌苷脫氫酶（IMPDH）發(fā)生強(qiáng)力非競(jìng)爭(zhēng)性抑制，從而阻止鳥嘌呤核苷酸的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，噻唑呋林具有極強(qiáng)的誘導(dǎo)白血病細(xì)胞 K562 凋亡的作用，但其神經(jīng)毒性較大，并存在耐藥問題[7]。

MPA能夠誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞壞死，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。研究顯示，MPA能夠誘導(dǎo) PC-3和DU145 前列腺癌細(xì)胞分化。在臨床試驗(yàn)中，MPA 對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者顯示了較小的毒性，目前正處于II 期臨床試驗(yàn)[8]。為了降低毒性和獲得更好的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，研究人員合成了一系列霉酚酸腺嘌呤核苷酸，以減少葡糖醛酸化，改善化合物的藥理性質(zhì)。代表化合物 C2-MAD（圖 5-6）作用于IMPDH 尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸結(jié)合位點(diǎn)，對(duì) IMPDH的Ki 值約為350 nmol/L，顯示了抗白血病效果和誘導(dǎo)細(xì)胞分化的能力，效果強(qiáng)于MPA。在濃度為1.5 μmol/L 時(shí)，C2-MAD能夠誘導(dǎo) 65%的白血病細(xì)胞 K562 成熟，未增殖的細(xì)胞能夠產(chǎn)生血紅蛋白。在小鼠模型中，C2-MAD 對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病的治療效果優(yōu)于噻唑呋林，而且具有更小的毒性，對(duì)耐噻唑呋林的癌細(xì)胞仍然具有效力，是一個(gè)有前景的治療慢性粒細(xì)胞白血病的候選藥物[7]。研究人員對(duì)化合物進(jìn)一步改造，發(fā)現(xiàn)了活性更高的化合物（圖 5-7，圖 5-8）。

同時(shí)抑制 IMPDH和組蛋白去乙?；福℉DAC）是一種新的抗腫瘤策略。SAHA（圖 5-9）能夠同時(shí)抑制IMPDH和HDAC，其對(duì)人類 IMPDH1和IMPDH2的Ki值分別為5.0 μmol/L和1.7 μmol/L。對(duì) HDAC的IC50值為0.06 μmol/L，被批準(zhǔn)治療皮膚 T 細(xì)胞淋巴瘤。SAHA 與伊馬替尼合用能夠?qū)δ鸵榴R替尼的白血病細(xì)胞產(chǎn)生療效。MAHA（圖 5-10）對(duì) IMPDH的抑制活性與MPA 相當(dāng)，其對(duì)人類 IMPDH1和IMPDH2的Ki 值分別為70 nmol/L和30 nmol/L，而其對(duì) HDAC的抑制活性比 MPA 強(qiáng)，IC50值為5.0 μmol/L，MAHA 在濃度為0.25 μmol/L 時(shí)能夠誘導(dǎo) 75% 白血病細(xì)胞 K562 分化，而相同條件下，SAHA 誘導(dǎo) 47% K562 分化，具有更強(qiáng)的抗腫瘤活性[9]。

圖5 抗腫瘤 IMPDH 抑制劑

AVN-944 （圖 5-11）是一個(gè)結(jié)構(gòu)新穎的、特異性的非競(jìng)爭(zhēng)性 IMPDH 抑制劑，在針對(duì)腫瘤治療的I 期臨床試驗(yàn)中顯示其對(duì)健康男性受試者具有良好的耐受性。其對(duì)人IMPDH的抑制活性 Ki 為6～10 nmol/L。該化合物誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯在S 期，誘導(dǎo)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株蛋白酶凋亡，還能抑制人類前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的分化和死亡[10]。在男性中，前列腺癌是僅次于肺癌的癌癥死因。AVN-944 有望成為一個(gè)很有前景的前列腺癌治療藥物。AVN-944 與吉西他濱聯(lián)合用于胰腺癌的治療已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。AVN-944 與IMPDH 模擬結(jié)合圖如圖 6 所示。

圖6 AVN-944（紫色）與中國倉鼠 IMPDH2 模擬結(jié)合圖

研究人員還篩選了一系列天然產(chǎn)物（圖 7）用于抗腫瘤研究?；衔?2264A（圖 7-12）和2264B（圖 7-13）對(duì) IMPDH2 具有明顯的抑制活性，其 IC50值分別為70 μmol/L和12 μmol/L，這兩個(gè)化合物均能夠抑制淋巴細(xì)胞的增長(zhǎng)。從海綿中分離得到的不飽和脂肪酸（圖 7-14）對(duì)哺乳動(dòng)物 IMPDH2的IC50約為1 μmol/L，helenalin（圖 7-16）顯示的抗癌活性也與IMPDH 相關(guān)。化合物 17（圖 7-17）對(duì) IMPDH的IC50約為15 nmol/L，這些天然產(chǎn)物與IMPDH的作用機(jī)制仍在進(jìn)一步確證。

3 抗病毒

病毒的增殖需要大量的鳥嘌呤核苷酸，而病毒自身不能合成鳥嘌呤，必須依靠宿主細(xì)胞的鳥嘌呤核苷酸作為基礎(chǔ)物質(zhì)。若對(duì)宿主細(xì)胞的IMPDH 進(jìn)行抑制，降低宿主細(xì)胞內(nèi)的鳥嘌呤核苷酸水平，就能夠明顯起到抗病毒作用。

利巴韋林（圖 8）又名病毒唑，是廣譜強(qiáng)效的抗病毒藥物，目前廣泛應(yīng)用于病毒性疾病的防治。利巴韋林還可以與干擾素（IFN-α）聯(lián)用治療慢性丙型肝炎。利巴韋林臨床上也被用作抗呼吸道合胞體病毒藥物，市場(chǎng)上稱作 virazole。研究表明，利巴韋林具有明顯的IMPDH 抑制活性。利巴韋林在用藥的過程中對(duì)免疫系統(tǒng)平衡會(huì)造成影響。大劑量長(zhǎng)期使用可引起白細(xì)胞減少、貧血、血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高，并可引起膽血紅蛋白下降[11]。

如前所述，VX-497是一個(gè)可逆的、非競(jìng)爭(zhēng)性 IMPDH抑制劑，其不但具有免疫抑制活性，同樣也是一個(gè)抗病毒候選藥物。在對(duì)被 DNA 病毒（乙型肝炎病毒、人巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒）和RNA 病毒（呼吸道合胞病毒副流感-3 病毒、牛病毒性腹瀉病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦脊髓炎病毒、登革熱病毒、黃熱病毒、柯薩奇 B3 病毒、腦炎心肌炎病毒和A 型流感病毒）感染的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，VX-497的抗病毒活性是利巴韋林的17～186 倍，說明 VX-497 具有強(qiáng)效廣譜抗病毒作用。VX-497 與干擾素合用治療丙型肝炎的實(shí)驗(yàn)中，也顯示出比利巴韋林與干擾素合用更好的效果[12]。

過去幾年，切昆貢亞熱疫情爆發(fā)的報(bào)道受到廣泛關(guān)注。而 MPA 對(duì)切昆貢亞病毒的實(shí)驗(yàn)顯示，MPA能夠誘導(dǎo)切昆貢亞病毒凋亡。在MPA 為10 μmol/L 時(shí)，對(duì)切昆貢亞病毒具有較強(qiáng)的抑制作用[13]。

4 抗寄生蟲

寄生蟲的增殖需要大量的鳥嘌呤核苷酸，特異地抑制寄生蟲 IMPDH，即能夠抑制寄生蟲的增殖。原核生物對(duì) MPA表現(xiàn)出明顯的耐受性，也為開發(fā)選擇性的寄生蟲 IMPDH抑制劑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

圖7 具有 IMPDH 抑制活性的天然產(chǎn)物

圖8 利巴韋林的化學(xué)結(jié)構(gòu)

隱孢子蟲是一類重要人類病原體，能夠引起腸道疾病，并且可能導(dǎo)致人體免疫力低下而威脅人的生命。這種寄生蟲引起的疾病在發(fā)展中國家尤為嚴(yán)重，尤其危害兒童的健康。針對(duì)這一類疾病并沒有疫苗，人群可能通過飲水而大規(guī)模爆發(fā)疾病，而目前并沒有特異的藥物對(duì)其進(jìn)行治療，現(xiàn)有藥物并不足以應(yīng)付疾病的挑戰(zhàn)。隱形孢子蟲不能夠通過旁路途徑利用鳥嘌呤，研究人員發(fā)現(xiàn)了一系列化合物能夠特異性地抑制隱孢子蟲 IMPDH，對(duì)寄生蟲的IMPDH 抑制活性明顯高于人類 IMPDH 抑制活性，很有希望成為治療隱孢子蟲病的理想藥物[14]。

對(duì)隱孢子蟲 IMPDH 有抑制活性的化合物結(jié)構(gòu)多樣（圖 9），但也具有相似的特點(diǎn)?；衔?19和化合物 20對(duì)隱孢子蟲 IMPDH的抑制活性分別約為0.76 μmol/L和1.6 μmol/L。兩個(gè)化合物都含有萘基團(tuán)和取代苯基，且均含有酰胺基團(tuán)?；衔?19 對(duì)人類 IMPDH210%的抑制活性均小于0.5 μmol/L，具有很好的選擇性。而將萘環(huán)換成喹啉環(huán)，對(duì)活性影響并不顯著，化合物 21 對(duì)寄生蟲的IMPDH抑制活性約為0.8 μmol/L。將喹啉環(huán)以苯環(huán)代替，化合物 22對(duì)寄生蟲的IMPDH 抑制活性 3.3 μmol/L，活性略有下降?；衔?23 與上述結(jié)構(gòu)差異較大，但結(jié)構(gòu)中仍保留有酰胺基團(tuán)，對(duì)寄生蟲的IMPDH 抑制活性為19 μmol/L，將化合物21的喹啉環(huán)以化合物 24 中的雜環(huán)取代，對(duì)寄生蟲IMPDH 抑制活性為5.4 μmol/L，活性下降。化合物 25含有苯并咪唑和噻唑基團(tuán)，對(duì)寄生蟲 IMPDH 抑制活性為1.6 μmol/L，化合物 26 對(duì)寄生蟲 IMPDH 抑制活性為1.4 μmol/L，而化合物 27 為氧連接的對(duì)稱喹喔啉二酮結(jié)構(gòu)，對(duì)寄生蟲 IMPDH 抑制活性為5.9 μmol/L，化合物 28 分子較小，但仍具有較強(qiáng)活性，對(duì)寄生蟲 IMPDH 抑制活性為1.6 μmol/L[15]。

5 抗菌

微生物和哺乳動(dòng)物的同工酶大約有 30%～40% 序列相同。因此，同一個(gè)抑制劑對(duì)微生物和哺乳動(dòng)物 IMPDH 具有不同的抑制活性。MPA 對(duì)哺乳動(dòng)物 IMPDH的抑制活性就明顯高于其對(duì)微生物 IMPDH的抑制活性。

圖9 能夠選擇性抑制隱形孢子蟲 IMPDH的化合物

多重耐藥菌的出現(xiàn)對(duì)現(xiàn)有抗生素提出了嚴(yán)峻考驗(yàn)，對(duì)萬古霉素具有耐藥性的金黃色葡萄球菌也已經(jīng)出現(xiàn)，耐藥的肺炎鏈球菌、腸球菌、肺炎克雷伯菌及幽門螺旋桿菌越來越普遍[16]。一旦抗生素大批失效，人類可能面對(duì)可怕的災(zāi)難。故尋找新的抗生素靶點(diǎn)，研發(fā)新的抗生素變得尤為重要。而IMPDH 用于抗菌是一個(gè)全新的靶點(diǎn)，全新的作用機(jī)制令人充滿期待。

6 問題與展望

綜上所述，以 IMPDH 為靶點(diǎn)的藥物已廣泛應(yīng)用于免疫抑制、抗腫瘤、抗病毒治療，在臨床治療上發(fā)揮著重要作用，其應(yīng)用和聯(lián)合應(yīng)用不但解決了藥物的耐受性問題，而且取得了更好的療效。但目前應(yīng)用的IMPDH 抑制劑也存在一定的副作用，如胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等癥狀，一些患者的用藥還需進(jìn)行監(jiān)測(cè)。故開發(fā)高效低毒的IMPDH 抑制劑依然具有重要意義。針對(duì)不同的病癥，對(duì) IMPDH1和IMPDH2 進(jìn)行選擇性抑制，開發(fā)特異性的抑制劑，不但可以減小毒副作用，同樣能夠提高藥效。IMPDH 抑制劑應(yīng)用于抗寄生蟲和抗菌方面是一個(gè)新的領(lǐng)域，具有廣闊的前景。應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)，結(jié)合不同物種特定的IMPDH的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，開發(fā)出以 IMPDH 為靶點(diǎn)的特效藥，依然是藥物工作者面臨的挑戰(zhàn)。

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