中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科 林穎

2010年，SABCS最大的新聞之一就是AZURE試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明唑來膦酸對(duì)乳腺癌復(fù)發(fā)和整體存活率無影響。然而，亞組分析顯示，對(duì)絕經(jīng)后婦女的(絕經(jīng)后5年以上)復(fù)發(fā)和生存有顯著效果，但對(duì)絕經(jīng)前婦女無影響[1]。2011年12月7日SABCS公布了雙膦酸鹽其他4個(gè)臨床試驗(yàn)的最新隨訪結(jié)果，也成為這次大會(huì)的熱點(diǎn)。當(dāng)天的晚些時(shí)候召開新聞發(fā)布會(huì)，對(duì)雙膦酸鹽在乳腺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)行了總結(jié)。

奧地利乳腺結(jié)直腸癌研究組報(bào)道了ABCSG-12研究最新的長期隨訪數(shù)據(jù)。研究在1996～2003年期間共入組1 800例患者，均為絕經(jīng)前ER陽性早期乳腺癌患者，在接受戈舍瑞林加他莫西芬或阿那曲唑的同時(shí)輔助使用唑來膦酸。最新84個(gè)月隨訪結(jié)果顯示唑來膦酸組有顯著無疾病生存和總生存的優(yōu)勢(shì)，局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生現(xiàn)象也有所減少，再次證明治療骨質(zhì)疏松癥和骨轉(zhuǎn)移的雙膦酸鹽類可能同時(shí)具有抗腫瘤作用。分層研究顯示主要獲益人群為低雌激素水平者，包括使用卵巢抑制或年齡40歲以上的患者。安全性方面，唑來膦酸組出現(xiàn)較多的骨關(guān)節(jié)疼痛和發(fā)熱等問題，但未有下頜骨壞死和腎功能衰竭的報(bào)告。實(shí)驗(yàn)首席研究人員，來自維也納醫(yī)科大學(xué)的Gnant認(rèn)為，ABCSG-12研究結(jié)果與ZOFAST研究及AZURE研究中絕經(jīng)時(shí)間超過5年的亞組結(jié)果一致，唑來膦酸具有持續(xù)而長期的作用。但是，發(fā)表于2011年7月The Lancet Oncology的ABCSG隨訪62個(gè)月的結(jié)果顯示，對(duì)于出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)的185例患者的回顧性的亞組分析中，阿那曲唑組(包括阿那曲唑單用或阿那曲唑聯(lián)合唑來膦酸組)的死亡風(fēng)險(xiǎn)都顯著高于他莫西芬組(包括TAM單用或TAM加唑來膦酸)[2]。

另一個(gè)雙膦酸鹽試驗(yàn)ZOFAST，由來自澳大利亞的Boer代表研究組進(jìn)行報(bào)告。ZO-FAST試驗(yàn)為全球Z/ZO/E-ZO-FAST開放的隨機(jī)多中心輔助治療項(xiàng)目，入組標(biāo)準(zhǔn)為ER(+)/PgR(+)，絕經(jīng)后或因?yàn)槁殉睬谐⒒熁騆HRH治療導(dǎo)致閉經(jīng)的乳腺癌患者，T score ≥–2。其中，Z-FAST在北美進(jìn)行；E-ZO-FAST在歐洲、阿根廷、南非、韓國、黎巴嫩和阿拉伯聯(lián)合國進(jìn)行；ZO-FAST在除了美國和加拿大以外的30個(gè)國家進(jìn)行，2003年5月開始入組，150家中心共1 066例患者入組[3]。最終的5年隨訪結(jié)果顯示該研究同樣達(dá)到了主要研究終點(diǎn)。絕經(jīng)后激素受體陽性的乳腺癌患者接受來曲唑同時(shí)輔助唑來膦酸治療能夠保護(hù)骨密度。與延遲治療組比較，初始治療組在無疾病生存上取得了34%的提高和3.6%的絕對(duì)獲益(91.9%vs 88.3%)，局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)及對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生情況均減少。

Ingle隨即對(duì)上述兩個(gè)研究進(jìn)行了點(diǎn)評(píng)，認(rèn)為實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮，但是仍需要進(jìn)一步解釋。ABCSG-12研究中，盡管對(duì)于年齡、雌激素抑制程度和化療等方面的影響仍不清楚，但還是可以作為激素受體陽性的絕經(jīng)前患者在卵巢抑制和內(nèi)分泌治療同時(shí)可接受唑來膦酸輔助治療的I類證據(jù)，其安全性和有效性都值得肯定。如果SOFT研究能夠證實(shí)卵巢抑制聯(lián)合內(nèi)分泌藥物優(yōu)于單純內(nèi)分泌藥物治療，則其應(yīng)用能得到推廣。ZO-FAST結(jié)果取得了顯著的無疾病生存獲益，但是這一非計(jì)劃性分析尚不能支持唑來膦酸用于絕經(jīng)后患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。研究存在的其他問題包括雙膦酸鹽的類型、治療頻率、持續(xù)時(shí)間以及化療的影響等。

來自美國乳腺與腸道外科輔助治療研究組(NSABP)B-34研究比較了輔助氯膦酸二鈉治療和安慰劑對(duì)于Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌患者的療效。共入組3 323例患者，中位隨訪時(shí)間8.4年。盡管其最終結(jié)果未能顯示總體無疾病生存的差異，但在老年患者中確有一定優(yōu)勢(shì)[4]。報(bào)告者Paterson認(rèn)為，氯膦酸二鈉作為一種低毒性的口服雙膦酸鹽，服用方便，以往的3個(gè)研究也顯示老年患者有一定獲益。氯膦酸二鈉在歐洲和加拿大獲準(zhǔn)應(yīng)用，但目前在美國尚未通過FDA批準(zhǔn)。

最后報(bào)道的試驗(yàn)是來自德國的GAIN研究。試驗(yàn)按四聯(lián)表觀察劑量密集型表柔吡星、紫杉醇和環(huán)膦酰胺序貫化療，以及表柔吡星聯(lián)合環(huán)膦酰胺序貫紫杉醇聯(lián)合卡培他濱，同時(shí)輔助使用伊班膦酸鈉的療效。伊班膦酸鹽作為一種口服雙膦酸鹽已在美國獲準(zhǔn)用于絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療。從2004年6月～2008年8月共有3 023例婦女接受隨機(jī)分組。結(jié)果顯示，伊班膦酸鹽組患者的3年無病生存率為87.6%，對(duì)照觀察組為87.2%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.59)。兩組的3年總生存率也非常相近，伊班膦酸鹽和觀察組分別為94.7%和94.1%(P=0.80)。所有亞組分析中，兩組無病生存率差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5]。

根據(jù)ABCSG-12研究結(jié)果，絕經(jīng)前婦女輔助治療使用唑來膦酸有望成為新的規(guī)范，作用機(jī)制可能與藥物對(duì)骨髓微環(huán)境的作用產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)有關(guān)。ZOFAST試驗(yàn)顯示絕經(jīng)后早期乳腺癌患者的輔助治療中使用唑來膦酸也可獲得無病生存和總生存的優(yōu)勢(shì)，但是這項(xiàng)指標(biāo)并不是初始設(shè)計(jì)目標(biāo)，因此不能支持唑來膦酸用于絕經(jīng)后患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療。雙膦酸鹽對(duì)于乳腺癌的作用機(jī)制較為復(fù)雜，進(jìn)一步的證實(shí)還需要更大宗的多中心臨床研究。

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