苗 浩，曹穎瑛，商慶華，姜遠(yuǎn)英(.沈陽藥科大學(xué)生命科學(xué)與生物制藥學(xué)院，遼寧沈陽006;.第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院新藥研究中心，上海00433)

隨著病原微生物的耐藥性不斷增加，抗微生物藥物的抗菌譜已經(jīng)變得越來越窄，所以開發(fā)出新的高效低毒的新型抗病原微生物藥物已經(jīng)成為一個(gè)世界性的課題。人類把從動(dòng)植物中提取出來的天然產(chǎn)物開發(fā)成新的抗病原微生物藥物已經(jīng)有數(shù)十年的歷史。許多傳統(tǒng)藥用植物的提取物已經(jīng)被證明具有廣泛的抗病原微生物作用。例如，青蒿素、紫草素、奎寧、喜樹堿等，這些化合物對一些抗生素耐藥的病原微生物有很好的活性［1］。萘醌類化合物廣泛存在于傳統(tǒng)藥用植物中。紫草素、胡桃醌、指甲草醌、白花丹素等是從傳統(tǒng)藥用植物中提取出來的萘醌類化合物。實(shí)驗(yàn)研究顯示，這些萘醌類化合物及其衍生物具有廣泛的抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒、抗寄生蟲等病原微生物活性。

1 抗細(xì)菌

紫草為多年生草本植物，藥用部分為紫草的干燥根，為我國傳統(tǒng)的中藥之一。紫草是一種具有抗菌、消炎止痛、抗病毒、抗癌、免疫調(diào)節(jié)、抗生育、止血等多方面藥理作用的中藥，紫草的有效化學(xué)成分是一類脂溶性很強(qiáng)的萘醌類色素，主要包括:紫草素(shikonin)、去氧紫草素(deoxyshikonin)、乙酰紫草素(acetylskiknin)、β-羥基異戊酰紫草素(β-hydroxyisovalerylshikonin，β-HIVS)等。其次，還有多糖、酚類化合物、生物堿等多種成分。研究發(fā)現(xiàn)，紫草素及其衍生物的分子結(jié)構(gòu)中，萘醌環(huán)對于其藥物活性非常重要。紫草素的抗細(xì)菌作用已經(jīng)被廣泛研究，KB紙片擴(kuò)散法證明，100%紫草浸出液濾紙片對金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌菌均有明顯的抑菌作用，且對甲型鏈球菌的抑菌環(huán)直徑最大，為1.208 φ/cm［2］。另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，紫草素對革蘭陽性菌，如金葡萄球菌、屎腸球菌及芽孢桿菌有很好的抗菌作用，但對革蘭陰性菌卻沒有作用［3］。除此之外，紫草素及其衍生物還有抗各類乳酸菌的活性。上述關(guān)于紫草素的報(bào)道說明了紫草素的抑菌作用，但Liu等證明紫草素具有殺菌作用，研究表明紫草素衍生物可以選擇性殺死甲氧西林耐藥菌和甲氧西林敏感菌(MRSA和MSSA)，它將有可能被開發(fā)成臨床上治療MRSA的藥物［3］。

Jeyachandran等［4］考察了從白花丹根莖中提取分離出來的白花丹素的抗菌活性，紙片擴(kuò)散法實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，20 μg/disc(Whatman No.1，6 mm diam)的白花丹素對大腸桿菌、傷寒沙門菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、粘質(zhì)沙雷菌和枯草芽孢桿菌具有很強(qiáng)的抑菌效果。其中對大腸桿菌的抑菌活性最強(qiáng)，抑菌圈直徑為(25.6±0.56)mm。對其它一些菌株，如普通變形桿菌、銅綠假單胞菌也有中等強(qiáng)度的抑菌效果，并且白花丹素對這些細(xì)菌的抑菌活性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于鏈霉素。最小抑菌濃度(MIC)實(shí)驗(yàn)也證明了白花丹素對各類細(xì)菌具有很強(qiáng)的抑菌活性，其中，對大腸桿菌、傷寒沙門菌、金黃色葡萄球菌的MIC值均小于 1 μg/disc。

指甲花醌，一種指甲花中提取出來的萘醌類化合物，已經(jīng)被證明有抗菌活性，在一定濃度范圍內(nèi)，它對大腸桿菌、變形桿菌、肺炎克雷伯菌、假單胞菌和金黃色葡萄球菌等都有抑菌效果［5］。

2 抗真菌

研究發(fā)現(xiàn)，紫草素及其衍生物體外抗真菌譜非常廣泛，并且對某些酵母型真菌的抑制作用強(qiáng)于氟康唑。如，紫草素對克魯斯念珠菌YFC827的MIC值為 4 μg/ml，氟康唑?yàn)?64 μg/ml;去氧紫草素對釀酒酵母 YFC250的 MIC值為2 μg/ml，氟康唑?yàn)? μg/ml。除此之外，紫草素及其衍生物還對其他許多真菌都有不同程度的抑制作用，如紫草素對白念珠菌YFC497的 MIC值為8 μg/ml，對熱帶念珠菌YFC052的 MIC值為 8 μg/ml，對近平滑念珠菌YFC826的 MIC值為 16 μg/ml，對新型隱球菌YFC512的 MIC值為 8 μg/ml，對皮膚毛孢子菌YFC517的MIC值為8 μg/ml，乙酰紫草素對煙曲霉菌YFC526的MIC值為32 μg/ml。這些結(jié)果為紫草素及其衍生物抗真菌作用的臨床應(yīng)用提供了強(qiáng)大的理論依據(jù)［6］。

有研究發(fā)現(xiàn)在對植物中具有抗真菌活性化合物的高通量篩選過程中，指甲花的葉子具有很強(qiáng)的殺菌作用，其中產(chǎn)生此作用的關(guān)鍵物質(zhì)就是葉子中的萘醌類化合物即指甲花醌［7］。也有報(bào)道證實(shí)，指甲花醌對從艾滋病人口腔中分離出來的白念珠菌有抑菌作用［8］。同時(shí)，指甲花醌也對由小孢子菌屬和須蘚孢子菌屬引起的金錢蘚展示出了十分強(qiáng)大的抑菌活性［7］。

胡桃醌是從胡桃楸葉子中分離出來具有萘醌類化合物，全炳武等［9］以紅景天立枯病菌等12種病原真菌為供試靶標(biāo)，測試了胡桃醌和它的衍生物5，8-二羥基-1，4-萘醌的抑菌活性。菌絲生長抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，對3種絲核菌屬病原真菌(水稻紋枯病菌、玉米紋枯病菌和紅景天立枯病菌)的抑菌活性較高，EC50分別為10.63 ～15.88 mg/L、9.79 ～14.69 mg/L。而對5種鐮刀屬病原真菌(黃瓜枯萎病菌、西瓜枯萎病菌、甜瓜枯萎病菌、辣椒根腐病菌和水稻惡苗病菌)的抑菌活性較低，EC50分別為22.92～36.07 mg/L、18.86 ～32.52 mg/L。孢子萌發(fā)試驗(yàn)結(jié)果表明:胡桃醌和5，8-二羥基-1，4-萘醌對玉米小斑病菌孢子萌發(fā)的抑制率最高，在12.5 mg/L時(shí)抑制率為60%以上;對鐮刀屬4種病原真菌孢子萌發(fā)的抑制率，在50 mg/L時(shí)達(dá)到60%。胡桃醌和5，8-二羥基-1，4-萘醌對嚴(yán)重影響紅景天人工栽培的紅景天立枯病菌EC50分別為10.63 mg/L，9.79 mg/L，為天然藥物的綠色栽培提供依據(jù)。

趙輝等［10］報(bào)道白花丹葉有抑制真菌作用，對各種癬癥有效，對體、股癬及手癬具有療程短、療效顯著的優(yōu)點(diǎn)。

3 抗病毒

羅學(xué)婭等［11］用血細(xì)胞凝集反應(yīng)及細(xì)胞病變法研究紫草提取物中左旋紫草素的抗副流感病毒作用，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其在實(shí)驗(yàn)所用的質(zhì)量濃度范圍內(nèi)毒性較低，且具有一定的體外抗副流感病毒活性及直接殺滅副流感病毒的作用。該實(shí)驗(yàn)說明左旋紫草素具有體外抗副流感病毒的作用，為指導(dǎo)臨床提供了理論依據(jù)，文獻(xiàn)檢索未見臨床應(yīng)用的報(bào)道。

4 抗寄生蟲

有研究表明，從金雞納樹屬植物中提取出來的萘醌類結(jié)構(gòu)化合物具有抗瘧原蟲的作用，它對由瘧原蟲和利什曼原蟲引起的瘧疾具有顯著療效。這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)對從植物中提取出抗瘧藥具有里程碑式的意義［12］。在體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了紫草素具有顯著的抗阿米巴原蟲的作用，但是，口服紫草素治療大鼠的腸阿米巴病的實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻沒有明顯的治療作用。另外，紫草素也有抗埃及伊蚊的作用［3］。

韓建勇等［13］研究了白花丹根提取物對柑桔全爪螨的殺螨活性，發(fā)現(xiàn)其具有優(yōu)良的殺螨、殺卵和產(chǎn)卵抑制活性。不同溶劑展開系統(tǒng)薄層層析和GC-MS結(jié)果表明，該植物中的殺螨活性主要成分為白花丹素。白花丹素結(jié)構(gòu)較為簡單，殺螨活性也較高，是一個(gè)很好的殺螨先導(dǎo)化合物。其作用機(jī)制和結(jié)構(gòu)活性關(guān)系有待進(jìn)一步探討，以便從分子水平闡釋其殺螨機(jī)制，為仿生合成和開發(fā)創(chuàng)制此類農(nóng)藥新品種奠定基礎(chǔ)。

研究發(fā)現(xiàn)［14］，從紫葳科植物中提取出來的萘醌、蒽醌混合物，如金圣草黃素、黃鐘花醌等在體外具有一定的抑制由惡性瘧原蟲引起的瘧疾的作用。

5 總結(jié)

天然植物中的萘醌類化合物具有廣泛的抗微生物活性，這些化合物對細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲等都有一定的抑制作用。如今，隨著這些致病微生物對合成抗生素的耐藥性的不斷增強(qiáng)，天然植物中提取出來的萘醌類化合物將有望進(jìn)一步開發(fā)成潛在的抗微生物類藥物。

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