秦志均(綜述)，蘭志勛，曾 思(審校)

(1.瀘州醫(yī)學(xué)院麻醉系，四川瀘州646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院四川省人民醫(yī)院麻醉科，成都610072)

羅庫(kù)溴銨作為一種起效迅速、中時(shí)效的非去極化肌松藥已被廣泛應(yīng)用于臨床。然而，靜脈注射羅庫(kù)溴銨時(shí)常常伴有注射部位疼痛，其發(fā)生率為50%～80%，在小兒中高達(dá)83%～94%［1］。意識(shí)清醒的患者會(huì)在注射羅庫(kù)溴銨后即刻感覺到注射部位燒灼樣疼痛。即使在麻醉誘導(dǎo)，患者意識(shí)消失以后，患者也會(huì)因?yàn)樘弁炊霈F(xiàn)注射側(cè)肢體屈曲、退縮，甚至身體其他部位的活動(dòng)。體動(dòng)反應(yīng)可能導(dǎo)致靜脈穿刺針脫出，患者意外損傷，嚴(yán)重者發(fā)生反流，誤吸［2］。在過去的10年中，國(guó)內(nèi)外學(xué)者嘗試使用不同方法減輕這種不良反應(yīng)，現(xiàn)將預(yù)防羅庫(kù)溴銨注射疼痛的研究進(jìn)展綜述如下。

1 羅庫(kù)溴銨注射痛的發(fā)生機(jī)制

羅庫(kù)溴銨注射痛的發(fā)生機(jī)制依然不清，目前對(duì)其機(jī)制的闡述多屬于推理性分析［3］，很多研究通過觀察羅庫(kù)溴銨注射疼痛的防治措施是否有效來推測(cè)其疼痛發(fā)生機(jī)制的相關(guān)因素。Eyigor等［4］報(bào)道2例患者在注射羅庫(kù)溴銨后發(fā)生血栓性靜脈炎，認(rèn)為羅庫(kù)溴銨溶液的低pH值(pH=4)和非生理性滲透濃度對(duì)靜脈的直接損傷可能是羅庫(kù)溴銨注射痛的原因之一。將羅庫(kù)溴銨中和后，雖然溶液的滲透濃度顯著增高，而注射痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度卻顯著降低［5］，說明低pH值可能是羅庫(kù)溴銨注射痛的主要因素。然而，在已經(jīng)出現(xiàn)羅庫(kù)溴銨注射痛的患者于相同部位再次注射pH=4的鹽水未導(dǎo)致疼痛［6］。Tuncali等［7］將羅庫(kù)溴銨溶液使用生理鹽水從1%稀釋到0.05%，測(cè)定溶液的pH值和滲透濃度未發(fā)生改變，而注射痛的發(fā)生率由80%降到0%。他們認(rèn)為羅庫(kù)溴銨溶液的pH值和滲透濃度可能不是導(dǎo)致其注射痛的主要因素。

有學(xué)者認(rèn)為注射羅庫(kù)溴銨后注射局部發(fā)生激肽原級(jí)聯(lián)反應(yīng)，緩激肽、組胺、地諾前列酮、降鈣素相關(guān)基因肽等介質(zhì)刺激傷害感受器引發(fā)疼痛，使用一定的藥物阻斷或減少上述介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放可以緩解疼痛［6，8-9］。因而上述中間介質(zhì)的釋放被認(rèn)為是羅庫(kù)溴銨注射痛的發(fā)生機(jī)制之一。

2 羅庫(kù)溴銨注射痛的防治方法

2.1 非藥物干預(yù) 改變注射速度、藥物濃度、注射局部溫度。周加倩等［10］將60例患兒分為兩組，注射速度分別為≤3 s和60 s，緩慢注射組患兒體動(dòng)反應(yīng)的發(fā)生率較快速注射組明顯減少，嚴(yán)重程度顯著降低?？赡苁怯捎诰徛⑸錅p少了中間介質(zhì)釋放，對(duì)傷害性感受器刺激降低，減輕疼痛的發(fā)生。而Lee等［11］研究發(fā)現(xiàn)快速注射(1 s)和緩慢注射(10 s)相比，快速注射使羅庫(kù)溴銨被新鮮血流迅速清除，縮短了藥物與血管內(nèi)皮細(xì)胞的接觸時(shí)間，故使疼痛減輕。Tuncali等［7］使用稀釋法減輕預(yù)注劑量(0.2ED95)的羅庫(kù)溴銨注射疼痛。研究者分別給三組意識(shí)清醒的患者靜脈注射1%、0.1%、0.05%羅庫(kù)溴銨溶液0.06 mg/kg，結(jié)果顯示三組疼痛的發(fā)生率分別為80%、38%、0%。1%組發(fā)生重度疼痛的比例為36%，0.1%組沒有重度疼痛發(fā)生。Mahajan等［2］使用加熱裝置將注射局部加熱1 min(40℃)，明顯緩解了注射痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。由于羅庫(kù)溴銨要求在2～8℃的溫度下保存，藥液的溫度越低對(duì)傷害性感受器的刺激越大。局部加溫刺激熱敏感神經(jīng)元末梢，其傳入信號(hào)能夠抑制傷害性刺激由脊髓向識(shí)別疼痛的高級(jí)中樞傳遞。另外，局部組織溫度升高可以提高痛閾。

2.2 藥物干預(yù)

2.2.1 與其他藥物混合注射 Lee等［5］使用8.4%的碳酸氫鈉與羅庫(kù)溴銨混合注射，其效果優(yōu)于與利多卡因混合組。研究表明，羅庫(kù)溴銨與8.4%碳酸氫鈉混合后藥物的效力增強(qiáng)(ED95減小)，起效時(shí)間縮短，作用時(shí)間延長(zhǎng)［12］。雖然這兩種藥物混合后羅庫(kù)溴銨的效能增強(qiáng)，但在混合時(shí)會(huì)有二氧化碳?xì)馀莓a(chǎn)生，最好使用較大注射器(10 mL)緩慢配制，并且應(yīng)在配制后至少10 min待氣體完全消失以后再行注射。由于二氧化碳逐漸產(chǎn)生，混合后的溶液隨著時(shí)間的推移pH值會(huì)逐漸增高。在使用碳酸氫鈉將羅庫(kù)溴銨中和到一定的目標(biāo)pH值時(shí)，混合后溶液存放的時(shí)間越長(zhǎng)，所需要碳酸氫鈉的量越少［13］。與利多卡因混合注射緩解羅庫(kù)溴銨注射痛的方法存在爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為這一方法效果較好而有的研究發(fā)現(xiàn)效果不明顯;將羅庫(kù)溴銨與芬太尼混合注射減輕注射痛僅與同生理鹽水混合的效果相似，其原理可能只是將羅庫(kù)溴銨溶稀釋［14］。Kwak等［15］擬將硫噴妥鈉與羅庫(kù)溴銨混合注射，由于兩種藥物混合后出現(xiàn)白色沉淀而未能成功。

2.2.2 局部麻醉藥預(yù)處理 利多卡因是預(yù)防麻醉藥注射疼痛最常用的藥物之一。使用利多卡因預(yù)處理雖然能夠?qū)⒘_庫(kù)溴銨注射痛的發(fā)生率降到17.5%，但仍然不能完全消除［15］。曾洪友等［16］在沒有靜脈阻斷的情況下分別預(yù)注利多卡因10、25、50 mg，注射痛的發(fā)生率由90%分別降到53%、27%、3%。預(yù)注利多卡因預(yù)防羅庫(kù)溴銨注射痛在一定范圍內(nèi)存在量效依賴，使用或不使用靜脈阻斷都同樣有效。未見局麻藥過敏、中毒等不良反應(yīng)的報(bào)道。

2.2.3 全身麻醉藥預(yù)處理 Park等［17］在靜脈阻斷后預(yù)注50 mg硫噴妥鈉能明顯減輕羅庫(kù)溴銨注射后的體動(dòng)反應(yīng)，該研究者認(rèn)為硫噴妥鈉通過抑制傷害性感受器對(duì)疼痛的感知、阻斷激肽原級(jí)聯(lián)反應(yīng)及在靜脈內(nèi)中和酸性的羅庫(kù)溴銨這幾方面的作用來減輕注射痛。Shabana等［14］在麻醉誘導(dǎo)前分別給兩組患兒注射1 mg/kg氯胺酮和0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖，使用羅庫(kù)溴銨誘導(dǎo)時(shí)體動(dòng)反應(yīng)的發(fā)生率分別為3.3%和81.7%。更小劑量的氯胺酮(0.2～0.5 mg/kg)預(yù)防羅庫(kù)溴銨注射痛也有一定的效果。Sharma等［18］將兩組成年患者分別吸入純氧和吸入50%氧化亞氮3 min后，注射亞麻醉劑(0.06 mg/kg)羅庫(kù)溴銨，注射痛的發(fā)生率分別為62.5%和10%;隨后使用硫噴妥鈉誘導(dǎo)，意識(shí)消失后再注射插管劑量(0.6 mg/kg)羅庫(kù)溴銨，出現(xiàn)體動(dòng)反應(yīng)的發(fā)生率分別為45%和15%。Kwak等［15］將吸入氧化亞氮與預(yù)注利多卡因復(fù)合應(yīng)用于小兒，獲得了更優(yōu)的效果。氧化亞氮可以作用于包括阿片類受體在內(nèi)的多種受體，通過其中樞抗傷害性刺激效應(yīng)預(yù)防羅庫(kù)溴銨注射痛。吸入高濃度的氧化亞氮(70%)可能出現(xiàn)缺氧、煩躁、惡心等不良反應(yīng);濃度過低(15%～45%)其鎮(zhèn)痛效應(yīng)不足，因而吸入50%氧化亞氮預(yù)防羅庫(kù)溴銨注射痛是比較合理的選擇。Park等［1］在75例患兒的研究中發(fā)現(xiàn)，50%(IT50)和95%(IT95)的患兒在七氟烷吸入誘導(dǎo)后注射羅庫(kù)溴銨不發(fā)生體動(dòng)反應(yīng)的時(shí)間分別為1.7 min(95%CI 1.5～1.9)和2.3 min(95%CI 2.0～2.9)。由于這種方法不需要預(yù)注藥物和使用靜脈止血帶，節(jié)省了麻醉誘導(dǎo)時(shí)間，更適合用于小兒注射痛的預(yù)防。

2.2.4 阿片類鎮(zhèn)痛藥預(yù)處理 曾婉華等［19］預(yù)注2 μg/kg芬太尼120 s后注射羅庫(kù)溴銨，使用或不使用靜脈阻斷均能同樣有效減輕體動(dòng)反應(yīng)的發(fā)生率。芬太尼有局部麻醉樣作用，靜脈阻斷組通過其局麻作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng)，而非靜脈阻斷組則通過其中樞效應(yīng)發(fā)揮作用。單次預(yù)注0.5～1 μg/kg瑞芬太尼或10～15 μg/kg阿芬太尼預(yù)防羅庫(kù)溴銨注射后體動(dòng)反應(yīng)均有較好效果，且以瑞芬太尼1 μg/kg效果較優(yōu)［20］。Yoon等［21］在靜脈阻斷后預(yù)注0.5 μg/kg瑞芬太尼并不能明顯降低體動(dòng)反應(yīng)的發(fā)生率，認(rèn)為瑞芬太尼主要通過中樞效應(yīng)發(fā)揮預(yù)防注射痛的作用，且至少需要1 min的起效時(shí)間。林仙菊等［22］采用舒芬太尼靶控輸注有效預(yù)防注射羅庫(kù)溴銨導(dǎo)致的體動(dòng)反應(yīng)，并發(fā)現(xiàn)舒芬太尼預(yù)防體動(dòng)反應(yīng)的半數(shù)有效濃度(EC50)存在性別差異。

2.2.5 阻斷中間介質(zhì)的藥物預(yù)處理 Kim等［9］預(yù)注1.5 mg甲磺酸萘莫司他使羅庫(kù)溴銨注射痛從68.9%降至24.4%，并且疼痛嚴(yán)重程度明顯減輕。很多學(xué)者認(rèn)為羅庫(kù)溴銨注射痛的發(fā)生機(jī)制之一是引發(fā)局部激肽原級(jí)聯(lián)反應(yīng)。甲磺酸萘莫司他是一種激肽釋放酶抑制劑，阻斷了這種級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使緩激肽濃度降低而減輕疼痛。甲磺酸萘莫司他有抗凝和升高血鉀的作用。上述研究使用劑量為1.5 mg，沒有發(fā)現(xiàn)活化凝血時(shí)間和血鉀濃度的異常改變。組胺釋放可能是羅庫(kù)溴銨注射痛的機(jī)制之一，并且抗組胺藥具有鎮(zhèn)痛效應(yīng)。Lee等［6］在麻醉前30 min預(yù)注2 mL (45.5 mg)馬來酸非尼拉敏。雖然沒有降低體動(dòng)反應(yīng)的發(fā)生率，但減輕了體動(dòng)反應(yīng)的嚴(yán)重程度。Jeon等［8］預(yù)注對(duì)乙酰氨基酚50 mg緩解羅庫(kù)溴銨注射痛獲得與預(yù)注利多卡因40 mg相同的效果。羅庫(kù)溴銨導(dǎo)致的注射疼痛可能與地諾前列酮和降鈣素基因相關(guān)肽的釋放有關(guān)。對(duì)乙酰氨基酚有中樞和外周雙重效應(yīng)，該研究在靜脈阻斷的情況下預(yù)注對(duì)乙酰氨基酚，其機(jī)制可以解釋為對(duì)乙酰氨基酚抑制外周地諾前列酮的產(chǎn)生和釋放。

2.2.6 預(yù)注其他藥物 硫酸鎂具有局部鎮(zhèn)痛效應(yīng)，Shin等［3］研究表明預(yù)注10 mg/kg或20 mg/kg能有效降低羅庫(kù)溴銨注射疼痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，并且穩(wěn)定插管后的血流動(dòng)力學(xué)變化。Yavascaoglu等［23］研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)注0.5 mg/kg艾司洛爾和0.5 mg/kg利多卡因預(yù)防羅庫(kù)溴銨體動(dòng)反應(yīng)的效果相似。昂丹司瓊、曲馬朵、右旋美托咪啶、甲氧氯普胺在羅庫(kù)溴銨注射痛的預(yù)防中也取得一定的效果。

3 小結(jié)

羅庫(kù)溴銨注射疼痛是一種常見的不良反應(yīng)，其發(fā)機(jī)制依然不清，各種假說均屬于推理性分析，有待進(jìn)一步探討。改變藥物的理化性質(zhì)，在注射羅庫(kù)溴銨前使用一定的藥物預(yù)處理均可以較明顯地降低其發(fā)生率，緩解疼痛的嚴(yán)重程度。更多的研究應(yīng)致力于尋求更加簡(jiǎn)便、有效、可行的預(yù)防方法，并且對(duì)其疼痛發(fā)生機(jī)制給予更合理、更全面的解釋。

［1］ Park SH，Oh AY，Goo EK，et al.A short period of inhalation induction with sevoflurane prevents rocuronium-induced withdrawal in children［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2011，55(1):87-91.

［2］ Mahajan C，Rath GP，Bithal PK，et al.Local warming at injection site helps alleviate pain after rocuronium administration［J］.J Anesth，2010，24(6):845-848.

［3］ Shin YH，Choi SJ，Jeong HY，et al.Evaluation of dose effects of magnesium sulfate on rocuronium injection pain and hemodynamic changes by laryngoscopy and endotracheal intubation［J］.Korean J Anesthesiol，2011，60(5):329-333.

［4］ Eyigor C，Ceylan A，Demir F，et al.Superficial venous thrombophlebitis caused by rocuronium［J］.J Anesth，2010，24(4):646-648.

［5］ Lee SS，Yoon H.A comparison of the effect of lidocaine or sodium bicarbonate mixed with rocuronium on withdrawal movement，mean arterial pressure and heart rate during rocuronium injection［J］.J Korean Acad Nurs，2009，39(2):270-278.

［6］ Lee HJ，Han SJ，Kim H，et al.Antihistamine Pretreatment to Reduce Incidence of Withdrawal Movement After Rocuronium Injection［J］.J Korean Med Sci，2009，24(5):879-882.

［7］ Tuncali B，Ayse Karci A，Tuncali BE，et al.Dilution of rocuronium to 0.5 mg/mL with 0.9%NaCl eliminates the pain during intravenous injection in awake patients［J］.Anesth Analg，2004，99(4): 740-743.

［8］ Jeon Y，Baek SU，Park SS，et al.Effect of pretreatment with acetaminophen on withdrawalmovements associated with injection of rocuronium:a prospective，randomized，double-blind，placebo controlled study［J］.Korean J Anesthesiol，2010，59(1):13-16.

［9］ Kim YH，Go YK，Lee JU，et al.Pretreatment with nafamostat mesilate，a kallikrein inhibitor，to decrease withdrawal response associated with rocuronium［J］.J Anesth，2010，24(4):549-552.

［10］ 周加倩，陳依君，陳錫明，等.不同靜脈注射速度對(duì)小兒羅庫(kù)溴銨注射痛反應(yīng)的影響［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2009，25(11): 928-930.

［11］ Lee YC，Jang YH，Kim JM，et al.Rapid injection of rocuronium reduces withdrawal movement on injection［J］.J Clin Anesth，2009，21(6):427-430.

［12］ Lee HJ，Kim KS，Yeon JT，et al.Potency and recovery characteristics of rocuronium mixed with sodium bicarbonate［J］.Anaesthesia，2010，65(9):899-903.

［13］ Kim SK，Kwon MA，Park JS.The amount of 8.4%sodium bicarbonate needed to neutralize the acidity of rocuronium so as to prevent injection pain［J］.J Clin Anesth，2008，20(8):629-630.

［14］ Shabana AM，Nasr ES.Prevention of rocuronium injection pain in paediatrics:Ketamine versus midazolam?A prospective randomized double blind study［J］.Egyptian J Anaesth，2011，27(3): 141-144.

［15］ Kwak HJ，Chae YJ，Lee SY，et al.Combination of nitrous oxide and lidocaine to prevent withdrawal after rocuronium in children［J］.Korean J Anesthesiol，2010，58(5):446-449.

［16］ 曾洪友，曾思.利多卡因預(yù)處理對(duì)羅庫(kù)溴銨注射痛的影響［J］.華西醫(yī)藥，2010，25(8):1527-1529.

［17］ Park JT，Choi JC，Yoo YS，et al.The effect of pretreatment with thiopental on reducing pain induced by rocuronium injection［J］.Yonsei Med J，2005，46(6):765-768.

［18］ Sharma S，Sharma D，Jain A，et al.Effect of nitrous oxide on pain due to rocuronium injection:A randomised，double-blind，controlled clinical trial［J］.Indian J Anaesth，2010，54(2):142-146.

［19］ 曾婉華，歐陽葆怡.芬太尼預(yù)防羅庫(kù)溴銨注藥痛的研究［J］.臨床麻醉學(xué)雜志，2007，23(4):110-111.

［20］ Kim JY，Kwak HJ，Park KS，et al.Prevention of rocuronium-induced withdrawal movement in children:a comparison of remifentanil with alfentanil［J］.Paediatr Anaesth，2008，18(3):245-250.

［21］ Yoon JR，Jeon Y，Yoo Y，et al.The analgesic effect of remifentanil on prevention of withdrawal response associated with the injection of rocuronium in children:no evidence for a peripheral action［J］.J Int Med Res，2010，38(5):1795-1800.

［22］ 林仙菊，陳玲陽，項(xiàng)海飛.舒芬太尼預(yù)防羅庫(kù)溴銨誘發(fā)肢體退縮反應(yīng)EC50測(cè)定［J］.中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2011，16 (9):1052-1055.

［23］ Yavascaogiu B，Kaya FN，Ozcan B，et al.Esmolol pretreatment reduces the frequency and severity of pain on injection of rocuronium［J］.J Clin Anesth，2007，19(6):413-417.