劉永武 焦月華 房 成

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)藥物安全性評價中心，黑龍江 哈爾濱 150040）

1 引言

GLP 作為一種重要的國際通用的質(zhì)量管理規(guī)范已經(jīng)得到包括美國、日本、歐盟等眾多國家的認可和實施，它對于決定產(chǎn)品是否可以進入臨床實驗、預(yù)測產(chǎn)品在臨床中的風(fēng)險性、最終評價藥品是否具有繼續(xù)開發(fā)價值及能否成功上市等方面都有著非常重要的作用。是否擁有符合GLP 要求的非臨床研究資料已成為藥品能否在GLP 實施的相關(guān)國家上市的先決條件在實際工作中，供試品的有效管理是保證非臨床安全性評價結(jié)果可靠性的關(guān)鍵因素。

2 供試品管理規(guī)范

供試品的管理原則主要是遵循GLP 規(guī)范的要求，對藥品實施總量控制、條件控制及過程控制。總量控制即要求在安全性實驗結(jié)束后：實驗部門對藥品的使用量、留樣量及返還量或廢棄量應(yīng)等于委托方提供的供試品總量；條件控制指根據(jù)委托方提供的藥品保存要求：在供試品離開委托方直到安全評價實驗結(jié)束，在此期間藥品的保存條件均應(yīng)符合委托方所提供的藥品保存要求；過程控制即為藥品的保存、分發(fā)及各個使用階段有關(guān)供試品數(shù)量、狀態(tài)、供試品使用目的、時間、地點、人員、剩余藥品的處理及在此過程中供試品的走向和各保存場所條件等所有的相關(guān)內(nèi)容有完整的原始記錄；對于本機構(gòu)的所有藥品保管只能由藥品管理部負責(zé)保管，不得在藥品保存室意外的任何地方貯存，確保藥品的質(zhì)量符合相應(yīng)SOP 規(guī)定，藥品保存室設(shè)有門禁系統(tǒng)，保證只有藥品管理員才能進出，在未經(jīng)允許的情況下他人不能進入。

3 供試品接收前的準備工作

供試品接收是整個管理過程中最容易出問題的環(huán)節(jié)，這和委托方存在一定的關(guān)系，因此需要重視和委托方的溝通交流及接收前供試品相關(guān)信息的收集。供試品到達安評機構(gòu)之前，可先向委托方發(fā)出送樣須知和供試品計劃接收單，提出需要獲知的信息，如供試品名稱、性狀、理化性質(zhì)、種類、批號、保存條件、接收總量、包裝單位、包裝的皮重、使用和未使用剩余供試品處理方式、毒性背景資料、穩(wěn)定性資料、接收注意事項、配制時適用的介質(zhì)、計劃到達時間等。另外，需要提醒委托方一些注意事項，如選擇的供試品包裝容器應(yīng)結(jié)實、適用，不與供試品發(fā)生反應(yīng)；送樣時應(yīng)考慮到運輸方式、路程以及一些意外情況發(fā)生，如玻璃容器包裝或需冷凍保存供試品長距離的運輸、運輸延誤或惡劣天氣等。實際工作中，委托方有時不能準確理解供試品的信息含義，會混淆一些概念，如含量和純度。

4 供試品的接收

供試品由委托方提供，本機構(gòu)指派供試品負責(zé)人記錄藥品的接收、標識、保存、返還和最后的處置。負責(zé)人必須在藥品到達前，明確藥品的正確貯存條件和必要的操作要求。委托方提供給實驗機構(gòu)樣品的安全性和適當(dāng)處置的相關(guān)基礎(chǔ)信息。委托方還要提供那些他們掌握的藥品化學(xué)性質(zhì)和穩(wěn)定性的必要信息。送樣同時需要求委托方提供供試品的質(zhì)檢報告。查收時如發(fā)現(xiàn)疑問應(yīng)及時與委托方溝通。任何人員進入藥品保存室都應(yīng)填寫藥品保存室填寫記錄。藥品容器應(yīng)該足夠支持試驗品在機構(gòu)間的運轉(zhuǎn)，并且應(yīng)該能適應(yīng)使用。藥品的包裝也很重要。委托方應(yīng)該考慮到轉(zhuǎn)運的方式和運輸中的時間。特別是當(dāng)藥品裝在易碎的容器，或需要經(jīng)過長距離的特殊條件下的公共運輸，還要考慮到一些突發(fā)事件，比如航班延誤、故障或天氣的影響。確保送到的藥品質(zhì)量合格穩(wěn)定。

5 供試品的留樣

供試品保存設(shè)施應(yīng)設(shè)有門禁系統(tǒng)，保證只有供試品管理員才能進出，在未經(jīng)允許的情況下他人不能進入。設(shè)施內(nèi)應(yīng)設(shè)有室溫、4℃、-20℃、-80℃等溫度條件的保存場所，應(yīng)盡可能做到24 小時不間斷記錄及溫度異常報警通知。供試品在保存條件下應(yīng)合理有序擺放，盡量將供試品分別獨立地存放在容器中避免包裝破裂和交叉污染。留樣的供試品應(yīng)在相同的條件下保存在專用的設(shè)施中，并標明供試品名稱、編號、批號、保存條件、凈重、有效期等。留樣時間可根據(jù)樣品的有效期或相關(guān)原始資料的保存時間確定。

6 藥品的領(lǐng)取

為了細化藥品的管理，供試品負責(zé)人把接收到的藥品進行分裝，描述和體現(xiàn)藥品規(guī)范化管理，易于掌握藥品的數(shù)量。領(lǐng)用前，專題負責(zé)人應(yīng)向藥品管理員提供使用計劃。供試品部負責(zé)取出并稱量實驗藥品，交給藥品接收人員。此過程要填寫供試品領(lǐng)用記錄表，在領(lǐng)取藥品容器上貼標簽，以免藥品間錯亂。對于犬口服給藥需要給藥前進行灌腸衣配置。配置完的藥品要進行包裝，每只動物的一個小袋包裝，一天的所有動物用一個中袋包裝。同樣專題負責(zé)人應(yīng)向供試品管理員提供使用計劃之后進行分發(fā)。分發(fā)藥品從藥品保存室到配置室要注意客觀條件對藥品的影響，保障藥品的質(zhì)量。

7 剩余供試品處理

剩余供試品包括使用和未使用的剩余供試品，試驗結(jié)束后，剩余供試品應(yīng)根據(jù)委托方的要求進行廢棄或返還。廢棄處理時，應(yīng)考慮到在非臨床研究階段由于人們對這些擬開發(fā)為藥品的供試品安全性未知，其可能對環(huán)境及人員存在安全隱患，按照環(huán)保要求進行處理，并詳細記錄剩余供試品的處理方法。

8 供試品的配置

GLP 規(guī)范要求安全性評價機構(gòu)應(yīng)具備藥品的配制設(shè)施和配制物貯存設(shè)施。對于揮發(fā)性物品、陽性劑或強生物污染性的供試品則要在通風(fēng)櫥配制，一般的藥品可以再生物安全柜內(nèi)配置或一般的操作臺。配制前應(yīng)對配制區(qū)進行清潔消毒，準備充足要用的潔凈用具。為避免交叉污染，配制區(qū)一次只能擺放一種藥品。配制者在配制前應(yīng)先根據(jù)配藥表仔細核對領(lǐng)用的藥品。

9 供試品的分析

介質(zhì)混合濃度檢測規(guī)定：濃度 (或含量)檢測結(jié)果應(yīng)符合實驗方案要求范圍，根據(jù)其檢測結(jié)果，調(diào)整溶液濃度，使其濃度與實驗方案要求一致。均一性檢測規(guī)定：如果配制供試品或?qū)φ掌烦苫鞈覄?，要求對混懸劑上中下層的均一性進行檢測，對標準曲線各濃度值以及供試品上中下各層至少檢測兩個平行值，取其平均值進行計算，相對標準偏差控制在10%以內(nèi)。

10 討論

藥物非臨床安全性評價研究對我國新藥研究質(zhì)量提高了要求，提升了新藥研發(fā)的水平，降低了新藥臨床使用潛在的毒副作用風(fēng)險。在供試品接收、分發(fā)、歸還、留樣和分析的各個環(huán)節(jié)應(yīng)嚴格遵守相應(yīng)的標準操作規(guī)范。藥物毒理學(xué)試驗系統(tǒng)如果給予錯誤的或可疑的供試品以及檢測血藥濃度誤差很大，毫無疑問則會喪失整個試驗結(jié)果的可靠性和真實性，因此供試品檢測在GLP 中十分重要，它為整個試驗提供了前提和保障，供試品檢測項目的加入，使得藥物非臨床安全性評價研究更加規(guī)范化。

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