張 嫻 張本華

(泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271016)

據(jù)2011年統(tǒng)計資料顯示，在全球每年死于原發(fā)性肝癌的人數(shù)約695,900[1]，其中，我國每年大約12～14萬人死于肝癌。手術切除是治療原發(fā)性肝癌的主要手段之一，但適合手術者不到30%[2]。自20世紀70年代，介入栓塞治療成為非手術治療原發(fā)性肝癌的主要手段，但是介入治療后腫瘤完全壞死率僅在20%～50%[3]，5年生存率不到30%[4]。近十年來，隨著醫(yī)學技術和生物醫(yī)學的發(fā)展，原發(fā)性肝癌的治療模式發(fā)生了深刻變革。以影像引導的局部消融術凸顯出其優(yōu)勢和應用潛力，其中微波消融術研究最多、發(fā)展最快[5]。本文通過回顧分析近二十年來微波消融術治療原發(fā)性肝癌的研究進展，做一綜述如下。

1 微波消融術(microwave ablation, MWA)

1.1 概 述

MWA是借助醫(yī)學影像技術的引導對腫瘤靶區(qū)進行定位，將微波輸入局部使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死，達到原位滅活腫瘤的一種治療手段。在臨床中應用最多的是經(jīng)皮微波凝固治療(percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT)。這是20世紀90年代發(fā)展起來的一項新技術，具有創(chuàng)傷小、安全性高等特點[6]。20年來，國內(nèi)外學者在MWA的原理、設備更新、動物實驗、臨床應用方面做了大量研究，目前，已成為我國衛(wèi)生部指定的第三類醫(yī)療技術之一。

1.2 作用機理

微波消融系統(tǒng)是由微波發(fā)生器、同軸電纜及微波天線三個基本部件組成。微波發(fā)生器內(nèi)的磁控管產(chǎn)生微波并控制頻率，同軸電纜連接天線和微波發(fā)生器，將微波傳輸至靶區(qū)[7]。當局部溫度迅速升高達有效治療溫度54 ℃或60 ℃以上時細胞即刻發(fā)生凝固壞死[8-9]。目前，醫(yī)用微波頻率主要是915 MHz和2450 MHz[8]。因后者熱效率高，為國內(nèi)最常用[7]。

產(chǎn)生微波熱效應有兩種機制：一是水、蛋白質(zhì)等極性分子為適應微波電場的變化，不斷運動磨擦生熱，局部高溫環(huán)境直接導致細胞凝固壞死；另一機制是，帶電離子在微波電場中不斷振動碰撞，摩擦生熱[10]。此外，局部高溫除了引起腫瘤直接損傷外，還引起微血管破壞、缺血—再灌注損傷、誘導細胞凋亡、激活免疫細胞、改變細胞因子的表達、調(diào)節(jié)正向免疫應答，這些間接作用促進了腫瘤細胞的死亡[11]。

1.3 技術改進

1979年發(fā)明微波治療儀，最初是在肝切除術中用來止血[12]。首次報道MWA治療肝癌是在1994年，由日本學者Seki T開展，功率60 W，時間120 s，能形成(1.6±0.3)cm×(2.4±0.4)cm的“紡錘形”凝固體[6]。由于凝固范圍有限，開始只適用于治療直徑<2 cm的腫瘤，也因受不良反應如術中疼痛、皮膚灼傷、凝固灶拖尾、桿溫的限制而無法滿足臨床治療需要。

1996年董寶瑋等[13]研究人員探索找到了能產(chǎn)生類球形凝固灶的技術條件：改變電極芯線的材料、裸露長度和改進微波治療儀，使電極的組織匹配性、抗粘性、耐高溫性及機械強度指標大大改進，產(chǎn)生的凝固灶體積明顯增大。這一微波系統(tǒng)在60 W 300 s 條件下作用于狗的肝臟，形成穩(wěn)定的3.7 cm×2.0 cm×2.0 cm的凝固體；豬活體肝臟40 W 40 min條件下形成6.0 cm×4.0 cm×4.0 cm的凝固體[14]。1997年梁萍等[15]通過技術改進首次實現(xiàn)了US引導下對直徑>3 cm腫瘤的原位滅活，再次推動了這一技術的臨床應用。

此后，水冷天線的發(fā)明有效降低了桿溫；天線內(nèi)置溫度傳感器，可方便測量腫瘤邊緣溫度，提高治療的安全性和準確度；同時雙極、多極和環(huán)行電極的開發(fā)應用，明顯增大了消融范圍，凝固形態(tài)更接近圓球體；目前還加入了實時能量調(diào)控和溫度監(jiān)測系統(tǒng)[14]，提高了天線的防粘性能，減少了組織氣化和碳化；從總體上增大了凝固范圍，使凝固灶更近似橢球體甚至球體。

2 實驗研究

2.1 大體觀察

肝臟行MWA后，即刻沿著針道切開被消融組織，從針道由內(nèi)向外依次有明顯的三個帶[16]：焦化帶(電極穿過形成的腔道)，消融帶(完全凝固壞死區(qū))，移行帶(正常存活組織過渡到完全壞死的交界區(qū)，表現(xiàn)為水腫出血)。

2.2 光鏡組織細胞學觀察

H-E染色后，光鏡下可見沿針道細胞間有明顯的空化現(xiàn)象，固化的細胞輕度萎縮，胞漿中顆粒更細微，細胞核變深染。但是，由于MWA和甲醛具有同樣的快速固定蛋白質(zhì)的作用，僅經(jīng)H-E染色，光鏡下在細胞水平正常組織和消融組織沒有明顯的區(qū)別，而且大體觀察到的四個帶很難再區(qū)分，即大體標本上所看到的清晰的分界線不再明顯[17]。NADH(nicotinamide adenine dinucleotide)黃遞酶是一種線粒體酶，染色后可判斷細胞活性，經(jīng)NADH黃遞酶染色呈黑染的表示細胞有活性，未被染色的表示細胞無活性[17-18]。該組織化學染色冰凍切片分析顯示，由無活性區(qū)域的邊緣過渡到有活性區(qū)域(即移行帶)跨越的距離大約為1mm[17]。

2.3 透射電鏡觀察

MWA在亞細胞水平有明顯的變化，如細胞器中斷，細胞核扭曲，核膜表面不規(guī)則，核內(nèi)容物、胞漿內(nèi)容物聚集，Yamaguchi等人[17]還發(fā)現(xiàn)白色區(qū)域中紅細胞被破壞，可作為指示靶區(qū)細胞破壞的標志。

2.4 消融范圍數(shù)學模型的建立和分析

何年安等[19]對功率、時間與消融范圍的關系進行過深入研究，認為兩個變量均與消融灶橫徑有高度近似的線性相關。二元線性回歸分析，其消融灶橫徑公式為SD=10.71+1.44T+ 0.19P(T為時間，P為功率，單位cm)。從公式看，時間的系數(shù)比功率的系數(shù)大，因此延長時間比增大功率對消融范圍的貢獻大。但時間飽和后，單純延長時間，凝固灶橫徑不再增大，即消融灶橫徑的增加呈“時間飽和”的特點，即達到一定時間后，消融灶橫徑不再隨時間延長而增大。隨著功率的增加，飽和時間后移，30～40 W時飽和時間為14 min，50～55 W時為19 min。這個特點使消融范圍出現(xiàn)了“瓶頸”現(xiàn)象，限制了單次消融范圍的擴大[20]。

2.5 消融范圍與功率和時間的關系

Ming Kuang等[21]應用2.45GHz微波治療儀，14號微波天線消融離體、活體豬肝(大體觀察見表1)數(shù)據(jù)顯示，①隨著時間或功率的增加，凝固區(qū)的長徑和短徑呈大體增加的趨勢；②相同時間下，隨著功率增加，長徑增加的幅度大于短徑；③相同條件時，活體組織消融范圍明顯小于離體組織；④相同時間功率下，雙極消融范圍大于單極。

表1 2450 MHz微波治療儀-14號冷循環(huán)微波天線消融肝臟組織直徑

Brace CL等[22]在利用活體豬肝探索三軸天線同時消融和單極天線消融的實驗中，用2.45 GHz的微波治療儀，17號單極天線，功率55 W，間隔2.5 cm的三軸天線、間隔3.0 cm的三軸天線各消融10 min，消融灶平均大小(cm)為：3.21×2.64，6.42×5.06，7.62×5.34。顯然三軸天線是單極天線消融灶的三倍多，從側(cè)面也反映出獲得相同大小的消融灶，三軸天線比單極天線可節(jié)約67%的時間。

Ping Liang等[23]對活體豬肝行MWA(數(shù)據(jù)見表2)發(fā)現(xiàn)隨著功率增加凝固范圍呈增大趨勢，但輸出功率為50 W和60 W的消融灶長徑無顯著差異(P>0.05)，輸出功率為60 W,70 W和80 W的消融灶短徑無顯著差異(P>0.05)。原因可能與功率超過80 W時中心碳化明顯增加，凝固范圍擴大受限有關。Andrew等[24]研究發(fā)現(xiàn)，當功率定為75 W時，90%的凝固灶最大短徑在8 min甚至更短時間內(nèi)形成。

表2 915MHz微波治療儀-1.9 mm冷循環(huán)微波天線消融活體豬肝直徑

3 臨床應用進展

3.1 適應證和禁忌證：

適應證[25]：單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm；或數(shù)量≤3最大徑≤3 cm；無血管、膽管癌栓或肝外轉(zhuǎn)移；腫瘤距肝門部肝管的距離≥5 mm；肝功能Child A或B級；無腹水或少量腹水。對于直徑>5 cm的單發(fā)腫瘤，或最大直徑>3 cm的多發(fā)腫瘤，只要嚴格掌握，局部消融可以作為姑息性治療。

禁忌證[25]：巨大或彌漫型肝癌；合并門脈主干至二級分支或肝靜脈癌栓、鄰近器官侵犯或遠處轉(zhuǎn)移；肝功能Child C級；有食管胃底靜脈曲張破裂出血傾向；有嚴重凝血功能障礙；頑固性腹水；惡液質(zhì)；合并活動性感染；重要臟器功能衰竭；意識障礙或不能配合等情況。

3.2 基本操作過程：

術前制訂初步的消融計劃，借助US、CT或MRI設備的引導對腫瘤進行定位，選擇最佳穿刺路徑、穿刺點、穿刺角度和穿刺深度。嚴格遵守無菌操作規(guī)范。最常經(jīng)皮穿刺，確定穿刺針尖到位，設置功率和時間(一般40～60 w，5～20 min不等)，保證消融范圍至少超過病變邊緣0.5 cm[25]。

3.3 治療效果：

2005年，董寶瑋等[26]在US引導下對216例HCC(直徑≤5.0cm)患者共275個病灶行PMCT，完全滅活率達95.64%，患者l、3、5年累積生存率分別為94.87%、80.44%、68.63%。2007年，Kuang等[21]對90例肝癌患者行PMCT，直徑≤3.0 cm、3.1～5.0 cm、5.1～8.0 cm的腫瘤完全消融率分別占94.0% 、91.0% 、92.0%。

Liang Ping等[11]對215例原發(fā)性肝癌(直徑<6 cm)患者行單純PMCT，術后1、3、5 年生存率分別為94%，66%，44.4%。殷平等[27]選擇41例中晚期原發(fā)性肝癌(最大直徑<7 cm)患者，其中21例位于特殊部位(腫瘤鄰近膽囊、膈肌、心臟、肝門部、大血管等)為治療組，20例位于普通部位作對照，經(jīng)PMCT后1個月，治療組和對照組腫瘤壞死率分別為90.5%、90.0%；治療組與對照組6個月、1年、3年生存率分別為100.0%、95.0%、71.4%和100.0%、95.0%、80.0%。

3.4 并發(fā)癥和不良反應

梁萍等[28]對1136例(1928個病灶)行PMCT的肝癌患者做的一項統(tǒng)計顯示，共30例出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，總發(fā)生率為2.6%，需要對癥治療。并發(fā)癥及不良反應見表3。最常見的不良反應是發(fā)熱，一般在消融后1～2天出現(xiàn)，體溫在37.2 ℃～39.7 ℃之間，持續(xù)1～5天；其次是局部疼痛，大多是輕中度疼痛，持續(xù)1～3天；均可自行緩解。

表3 1136例肝癌患者行PMCT后主要并發(fā)癥、不良反應發(fā)生情況

3.5 聯(lián)合治療：

3.5.1PMCT聯(lián)合TACE

導致PMCT凝固范圍出現(xiàn)瓶頸的主要原因是熱沉降效應(Heat-sink effect)[29]，即在消融過程中，周圍大血管的血液不斷地將熱量帶走，影響熱量聚集，這也是大血管周圍有較多殘瘤細胞的原因。二者聯(lián)合治療的理論依據(jù)有[30-31]：一方面，TACE阻斷腫瘤血供，使腫瘤缺血缺氧，熱敏性增加，從而增強后期微波的殺傷效應；另一方面，阻斷血供可以降低Heat-sink effect；此外，栓塞組織由于缺血、炎癥反應引起局部水腫，有利于熱量的產(chǎn)生和傳導。

Wei-Zhu Yang等[32]〗對35個原發(fā)性肝癌患者共41個結(jié)節(jié)(直徑≤3 cm)行TACE術，術后1～3周予以PMCT。腫瘤完全性壞死率為82.9%，治療后10天內(nèi)25例患者血清AFP恢復正常。隨訪6～31個月，共2例復發(fā)，所有患者都存活。單人鋒等[33]將59例原發(fā)性肝癌患者隨機分為聯(lián)合組39例，單純PMCT組20例。治療后兩組的AFP轉(zhuǎn)為正常率分別為87.2%，80%；1、2、3年生存率分別為97.4%、89.7%、82.0%和90.0%、80.0%、70.0%；1、2、3年復發(fā)率分別為7.7%、20.5%、30.8%和10.0%、30.0%、40.0%，均有統(tǒng)計學差異。陳剛等[30]的一項臨床研究中，聯(lián)合治療中晚期肝癌患者1、2年生存率分別為94.6%、78.4%，明顯高于對照組74.2%、54.8%。

梁萍等[34]首次對34例直徑>5cm的原發(fā)性大肝癌患者做單純TACE和TACE聯(lián)合PMCT的對比研究，聯(lián)合組的生存時間、生存率以及AFP降低水平均明顯優(yōu)于單純組?？梢哉f明二者聯(lián)合對大肝癌的治療有廣闊的應用前景。

3.5.2PMCT聯(lián)合經(jīng)皮無水乙醇注射(PEI)

張亮，范衛(wèi)君等[35]對125例HCC(最大徑<6 cm)患者做臨床對照研究，探討PMCT+PEI聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌的意義，結(jié)果聯(lián)合組(PMCT后對未覆蓋區(qū)PEI治療)腫瘤完全壞死率89.9%，高于單純PMCT組75.0%，初步顯示出PMCT聯(lián)合PEI治療有一定的優(yōu)勢。Zhou Ping[36]等在探索擴大消融范圍時發(fā)現(xiàn)，對直徑<5cm的HCC，聯(lián)合組的完全壞死率是58.6%，明顯高于單純PMCT組22.5%。

Qiao Ji等[37]以離體豬肝為研究對象，作單純PMCT和聯(lián)合消融的對比，先將5ml >99.7%的乙醇注入豬肝內(nèi)，后在相同部位行MWA，聯(lián)合組的大體范圍(34.3 ±2.0 cm3)小于單純組(58.0±6.6 cm3)，這與臨床發(fā)現(xiàn)相反。研究者分析原因可能有幾方面：乙醇脫水造成電極周圍水分子減少，影響了熱量產(chǎn)生；離體豬肝沒有血供，乙醇降低Heat-sink effect的作用沒有體現(xiàn)；腫瘤和正常肝臟存在生物學差異；消融范圍和程度未經(jīng)病理學證實。

3.5.3PMCT聯(lián)合免疫治療

MWA小鼠肝癌后可引起Th2/Th1偏移及NK細胞顯著增加；臨床研究證明，消融后凝固灶邊緣活化的T淋巴細胞、NK細胞、Kupffer細胞增加，它們將保持較高的水平持續(xù)一個月[38]；外周血中NK細胞、LAK細胞活性及CD3+淋巴細胞比例亦顯著增加；MWA還降低可溶性IL-2受體、TGF-β1等免疫抑制因子的水平；此外，高溫使HSP70、caspase-3表達上調(diào)，加強免疫原性，誘導腫瘤凋亡[16]。這些免疫學變化可能是控制腫瘤復發(fā)的重要因素[39]。

另有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，肝癌行MWA后瘤內(nèi)注射iDC，可誘導產(chǎn)生特異性CTL殺傷腫瘤細胞[40]。IL-2、GM-CSF可調(diào)節(jié)、增強抗腫瘤免疫，肝癌局部MWA后，瘤內(nèi)原位注射這兩種細胞因子，比單獨MWA和單獨注射細胞因子明顯增強抗腫瘤免疫反應，也能使未治療的同源腫瘤消退，動物存活率增加，存活時間延長[41]。

超抗原SEC(Staphylococcal Enterotoxin C)是目前能力最強的T細胞激活劑之一，瘤內(nèi)注射SEC后腫瘤及周邊組織中CD3+、CD56+、CD68+的免疫細胞明顯增加，可望殺滅局部的殘瘤細胞。Liang Ping等[11]在一項II期臨床試驗中，將HCC患者分為聯(lián)合組與單純PMCT組，聯(lián)合組PMCT后向凝固灶邊緣注入SEC。觀察到聯(lián)合組的1、3、5年生存率為93.3%，2.9%，60.8%，明顯高于單純組94%，66%，44.4%；直徑>3cm的腫瘤中，聯(lián)合組的1、3年DFS率明顯高于單純組。近來，Liang Ping等[42]的一項I期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合PMCT和過繼免疫治療HCC能改善外周血淋巴細胞的比例，此研究的療效還需要大樣本的隨機對照試驗和長期的觀察進一步證實。

4 結(jié)束語

經(jīng)過近20年的發(fā)展，目前MWA已然成為原發(fā)性肝癌的主要治療手段之一。2009年，我國將腫瘤消融治療納入第三類醫(yī)療技術中，并出臺了《腫瘤消融治療技術管理規(guī)范》。同年，我國將MWA加入了《原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療專家共識》。然而影響消融療效的決定因素仍取決于腫瘤直徑大小，直徑<6 cm時，PMCT的完全消融率在90%～95%[21,26,27]，患者5年生存率在44%～51%[26,42]〗，局部復發(fā)率為8%左右[26]，直徑>6cm時，療效降低。在探索原發(fā)性肝癌治療途中，PMCT與PEI、TACE、免疫聯(lián)合治療在不同的作用原理上發(fā)揮優(yōu)勢互補，協(xié)同抗腫瘤，逐漸成為治療的亮點，并且具有廣闊的應用前景。但是如何根據(jù)腫瘤形態(tài)在三維空間通過聯(lián)合治療既達到適形消融的目的，又減少并發(fā)癥或減少正常組織的損傷，提高患者生存率，需要下一步進行探索。

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