羅婭紅王曉煜于韜李森邱巖

遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，遼寧 沈陽(yáng) 110042

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一。在全球范圍內(nèi)，其發(fā)病率居女性惡性腫瘤第2位，僅次于乳腺癌；在發(fā)展中國(guó)家，發(fā)病率居首位，嚴(yán)重威脅著婦女的健康。我國(guó)每年約有3萬(wàn)名婦女死于宮頸癌。近年來(lái)發(fā)病年齡呈年輕化，給婦女健康帶來(lái)嚴(yán)重影響[1]。

在各種影像學(xué)檢查中，MRI有很高的軟組織分辨力，是宮頸癌診斷的首選影像學(xué)檢查，能準(zhǔn)確反映病變范圍、周圍結(jié)構(gòu)受累程度等，為腫瘤分期提供了有力的證據(jù)[2]。近年來(lái)隨著功能MRI技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的新技術(shù)應(yīng)用于宮頸癌的診斷和分期，包括動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）、磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy，MRS）、擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI），能進(jìn)一步揭示腫瘤活體組織的血流灌注、代謝成分及水分子擴(kuò)散情況的功能性信息，為宮頸癌的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估提供更準(zhǔn)確、更完整的信息[3]。

1 DCE-MRI在宮頸癌中的應(yīng)用

新生血管是評(píng)價(jià)腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、良惡性程度的重要指標(biāo)。與正常組織相比，腫瘤組織可分泌大量促血管形成因子，誘導(dǎo)腫瘤新生血管形成。而這些存在于腫瘤組織中的微血管壁內(nèi)皮細(xì)胞不完整，相鄰的內(nèi)皮細(xì)胞間隙大，滲透性高，腫瘤細(xì)胞很容易進(jìn)出血管，造成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[4]。DCE-MRI是一種無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)腫瘤血流動(dòng)力學(xué)的功能成像方法，通過(guò)靜脈注射對(duì)比劑后對(duì)選定的感興趣區(qū)進(jìn)行動(dòng)態(tài)的多期掃描，獲得該區(qū)域的時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線（time-signal intensity curve），并根據(jù)該曲線的形態(tài)及數(shù)學(xué)模型進(jìn)行半定量分析，揭示病灶的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，間接反映腫瘤的分子生物學(xué)特性及微環(huán)境。

DCE-MRI可通過(guò)時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線及半定量參數(shù)，如血流量（blood flow）、血容量（blood volume）、平均通過(guò)時(shí)間（mean transit time）及微血管的表面通透性（permeability surface）等灌注指標(biāo)反映組織血管特征，血流量和血容量，反映腫瘤組織新生血管的數(shù)量，表面通透性可評(píng)價(jià)微血管表面通透性的高低。惡性腫瘤的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模式多數(shù)為早期快速?gòu)?qiáng)化后緩慢減低或早期強(qiáng)化后持續(xù)強(qiáng)化出現(xiàn)“平臺(tái)期”，即時(shí)間-信號(hào)強(qiáng)度曲線為“速升緩降型”或“速升平臺(tái)型”改變；而良性腫瘤或正常組織多表現(xiàn)為緩慢持續(xù)強(qiáng)化或無(wú)強(qiáng)化。對(duì)宮頸癌的動(dòng)態(tài)增強(qiáng)及血流灌注研究顯示，腫瘤動(dòng)態(tài)增強(qiáng)模式為“速升緩降型”，動(dòng)脈早期即呈明顯強(qiáng)化，強(qiáng)化程度高于子宮肌層及宮頸基質(zhì)，其達(dá)峰時(shí)間為注射造影劑后30～60 s。靜脈期及延遲期逐漸廓清，至延遲期信號(hào)強(qiáng)度低于周圍宮頸基質(zhì)。正常頸管黏膜和宮頸基質(zhì)表現(xiàn)為緩慢的漸進(jìn)性強(qiáng)化特征[5]。分析宮頸癌DCE-MRI參數(shù)顯示，具有小體積轉(zhuǎn)移常數(shù)（transfer constant）和低單位組織體積內(nèi)的血管外間隙容積比（extravascular volume，Ve）的宮頸癌具有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移潛能[6]。而腫瘤的前60 s增強(qiáng)曲線下初始面積（initial area under the enhancement curve，IAUC）、相對(duì)通透性分別與腫瘤間質(zhì)液壓（interstitial fluid pressure，IFP）呈中度負(fù)相關(guān)，而高IFP 宮頸癌往往具有較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及盆腔復(fù)發(fā)潛能，提示患者預(yù)后不良[7]。宮頸癌的DCE-MRI特點(diǎn)呈早期強(qiáng)化，并持續(xù)增高。相比常規(guī)MRI，DCE-MRI 更易發(fā)現(xiàn)病灶, 且較常規(guī)T2WI序列評(píng)估基質(zhì)浸潤(rùn)（基質(zhì)侵犯＞3 mm）具有更高的敏感度及特異度。

對(duì)不能手術(shù)切除的宮頸癌患者需進(jìn)行放、化療，而放、化療會(huì)導(dǎo)致腫瘤的新生血管通透性發(fā)生改變。通過(guò)DCE-MRI檢測(cè)腫瘤的強(qiáng)化程度及強(qiáng)化方式，可在體反映腫瘤內(nèi)微血管的密度及通透性的改變，進(jìn)一步反映放、化療的療效。研究發(fā)現(xiàn)，治療前腫瘤強(qiáng)化明顯或時(shí)間-信號(hào)曲線斜率較大的宮頸癌患者治療后具有較低的局部復(fù)發(fā)率。放、化療后2周，腫瘤的平均強(qiáng)化值和強(qiáng)化峰值與腫瘤消退呈正相關(guān)。此外，腫瘤的消退百分率與治療前DCE-MRI參數(shù)（達(dá)峰時(shí)間、斜率、最大強(qiáng)化斜率、強(qiáng)化率）也存在顯著相關(guān)性；而動(dòng)態(tài)增強(qiáng)參數(shù)（平均信號(hào)強(qiáng)度和信號(hào)強(qiáng)度百分率）在治療2 周后不僅可評(píng)估療效，還能在一定程度上預(yù)測(cè)患者的無(wú)瘤生存期。治療結(jié)束后行DCE-MRI檢查不僅有助于發(fā)現(xiàn)腫瘤殘留，還能早期預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)。治療結(jié)束后，病變DCE-MRI 強(qiáng)化參數(shù)較高往往提示腫瘤殘留、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較大和預(yù)后不良。

MR灌注成像與宮頸癌的微血管密度相關(guān)。灌注較差的區(qū)域主要成分為纖維組織，對(duì)放療相對(duì)不敏感；灌注明顯的區(qū)域主要由細(xì)胞成分組成，對(duì)放療較敏感。此外，腫瘤的放射治療敏感性與腫瘤細(xì)胞的含氧量密切相關(guān)，在缺氧狀態(tài)下腫瘤細(xì)胞易出現(xiàn)放療抗拒[8]。腫瘤內(nèi)有效血管密集、微循環(huán)灌注好者，腫瘤組織含氧量高，放療效果更好；而腫瘤內(nèi)出現(xiàn)缺血、壞死時(shí)，局部血供降低，血氧含量減少，影響放療效果。研究發(fā)現(xiàn)，放療前腫瘤含氧量與放療的敏感性關(guān)系最密切，可能比微血管密度、細(xì)胞密度等更加重要。DCE-MRI顯示強(qiáng)化明顯的區(qū)域，提示局部血供豐富，微循環(huán)灌注較高，病理上主要由豐富的癌細(xì)胞構(gòu)成；而灌注低的區(qū)域病理上由纖維組織內(nèi)散在的癌細(xì)胞構(gòu)成。動(dòng)脈期強(qiáng)化明顯的區(qū)域?qū)Ψ暖煾鼮槊舾小Ｒ虼?，就宮頸腫瘤強(qiáng)化表現(xiàn)而言，均勻強(qiáng)化的腫瘤比強(qiáng)化程度低或因中心壞死呈周邊強(qiáng)化的腫瘤預(yù)后好。體積小、強(qiáng)化程度高的腫瘤經(jīng)放、化療后的生存率高于強(qiáng)化程度低、體積大的腫瘤。

2 DWI在宮頸癌中的應(yīng)用

在活體組織中，水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)包括細(xì)胞外、細(xì)胞內(nèi)和跨細(xì)胞膜運(yùn)動(dòng)及組織血流灌注，其中細(xì)胞外水分子運(yùn)動(dòng)和血流灌注不同是引起宏觀擴(kuò)散狀態(tài)改變的主要原因。通常情況下，組織含水量豐富、微循環(huán)灌注水平較高及細(xì)胞外間隙較大者，擴(kuò)散受限程度較輕。反之，組織內(nèi)細(xì)胞及間質(zhì)成分多、細(xì)胞外間隙小者，水分子擴(kuò)散受限程度較重。DWI通過(guò)施加擴(kuò)散敏感梯度磁場(chǎng)，檢測(cè)組織內(nèi)水分子擴(kuò)散情況，從分子和細(xì)胞水平反映組織構(gòu)成，并以表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）反映水分子擴(kuò)散的受限程度。DWI技術(shù)在全身多個(gè)器官有大量應(yīng)用，被廣泛接受，也是宮頸病變應(yīng)用最成熟的功能MRI技術(shù)[9]。

正常子宮內(nèi)膜呈均勻高信號(hào)。由于細(xì)胞密度不同，內(nèi)層基質(zhì)呈明顯低信號(hào)，而最外層基質(zhì)呈略高信號(hào)。正常宮頸DWI顯示3層結(jié)構(gòu)之間無(wú)明顯差異。宮頸癌病灶中由于腫瘤組織細(xì)胞增殖旺盛，細(xì)胞密度增高，細(xì)胞外間隙減小，而生物膜及大分子物質(zhì)對(duì)水分子的擴(kuò)散限制增加，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)水分子擴(kuò)散程度受限，DWI信號(hào)明顯高于正常宮頸組織，ADC值顯著小于正常宮頸組織。DWI 借助ADC 值可為宮頸癌的診斷和鑒別診斷提供客觀和量化的信息，敏感度和準(zhǔn)確度較高，甚至在一定程度上可預(yù)測(cè)腫瘤的組織學(xué)類型和病理分級(jí)，是宮頸癌的一種無(wú)創(chuàng)性檢查和診斷方法。

DWI可很好地區(qū)分腫瘤的邊界與周圍正常組織。ADC值在不同病理分級(jí)的宮頸癌之間無(wú)顯著差異，但有研究發(fā)現(xiàn)分期＞T2a的腫瘤易出現(xiàn)壞死、囊變等繼發(fā)改變，使腫瘤的平均ADC值顯著升高，因此Tlb/T2a期的平均ADC值低于T2b期[10]。

放、化療是進(jìn)展期宮頸癌的主要治療手段。常規(guī)MRI監(jiān)測(cè)評(píng)估放、化療效果，依賴于解剖學(xué)及形態(tài)學(xué)變化，主要通過(guò)對(duì)治療前后病灶大小及范圍變化進(jìn)行判斷，而這種變化往往晚于分子水平腫瘤細(xì)胞密度及水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的改變。DWI 可早期無(wú)創(chuàng)性地對(duì)宮頸癌放、化療療效進(jìn)行監(jiān)測(cè)、評(píng)估，病灶的ADC值在治療后2 周即可發(fā)生改變，較治療前顯著增加。原因在于治療后腫瘤細(xì)胞腫脹，進(jìn)而發(fā)生壞死、凋亡，細(xì)胞密度減低，細(xì)胞外間隙增大，水分子擴(kuò)散力增加，導(dǎo)致腫瘤組織ADC 值升高。提示宮頸癌治療過(guò)程中行DWI檢查有助于早期監(jiān)測(cè)和動(dòng)態(tài)觀察放、化療的療效。

盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響宮頸癌患者預(yù)后的重要因素之一，治療前準(zhǔn)確判斷盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否，對(duì)手術(shù)及臨床治療方案的制訂具有重要意義。常規(guī)MRI單從直徑來(lái)判斷淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移存在較大的局限性。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的ADC 值顯著低于非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，利用ADC 值能較好地區(qū)分宮頸癌轉(zhuǎn)移與非轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。有研究發(fā)現(xiàn)，以最小ADC值≤0.881×10-3mm2/s 為診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷盆腔轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的敏感度及特異度分別為95.7%和96.5%；若結(jié)合淋巴結(jié)大?。ǘ虖?長(zhǎng)徑之比）綜合分析，ADC 值診斷盆腔轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的特異度可提高至99%[11]。

缺血、壞死的腫瘤組織內(nèi)水分子含量增加，細(xì)胞間隙增大，造成ADC值升高，同時(shí)也造成腫瘤組織缺氧和放療抗拒，因此ADC值與腫瘤的缺氧程度相關(guān)。治療前腫瘤平均ADC值較高者效果較差。宮頸癌進(jìn)行同步放、化療研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤完全消失組治療前腫瘤ADC值顯著低于部分消失組，且治療后腫瘤消退率與治療前ADC值呈負(fù)相關(guān)[12]。放療后腫瘤內(nèi)部可出現(xiàn)細(xì)胞死亡丟失、缺血、壞死等改變，使細(xì)胞外間隙增加，ADC值升高。但在放療早期，由于部分腫瘤殘留及急、慢性炎癥的影響，其ADC值依然低于正常宮頸組織。此外，DWI作為無(wú)創(chuàng)性的檢查手段，能在一定程度上反映組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)等功能信息，而腫瘤放、化療后水分子擴(kuò)散狀態(tài)能先于腫瘤體積等形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，并能通過(guò)DWI及ADC值被更早監(jiān)測(cè)。因此，DWI及ADC值通過(guò)定量反映腫瘤組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)狀態(tài)及治療早期的改變，間接反映腫瘤組織的缺氧程度和對(duì)治療的敏感度，為宮頸癌放、化療療效預(yù)測(cè)提供了有價(jià)值的量化指標(biāo)。

擴(kuò)散敏感系數(shù)（b值）是DWI掃描序列的重要參數(shù)，可影響ADC值的大小、準(zhǔn)確性及DWI的圖像質(zhì)量。b值較小時(shí)，DWI圖像質(zhì)量更好，圖像變形及偽影較少，但ADC值的準(zhǔn)確性較差，且受組織微循環(huán)灌注的影響更大；b值較大時(shí)，ADC值測(cè)量更準(zhǔn)確，但DWI圖像質(zhì)量較差。因此，在圖像質(zhì)量能滿足診斷要求的情況下，應(yīng)選取較大的b值進(jìn)行DWI數(shù)據(jù)采集[13]。目前研究中多以b值為300、600、800 s/mm2進(jìn)行掃描。

3 MRS在宮頸癌中的應(yīng)用

MRS是目前唯一可檢測(cè)體內(nèi)代謝物代謝狀況的方法，在腦部有廣泛的應(yīng)用。MRS能從分子代謝水平反映組織細(xì)胞的病理生理改變，有助于對(duì)疾病的早期診斷、鑒別診斷、預(yù)后及療效監(jiān)測(cè)。隨著MRS技術(shù)不斷成熟，目前已有研究將其應(yīng)用于包括宮頸在內(nèi)的其他器官。通過(guò)對(duì)體內(nèi)代謝物濃度的檢測(cè)，對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)更加深入，這是對(duì)MR解剖成像的重要補(bǔ)充。目前主要應(yīng)用于人體的MRS技術(shù)包括1H-MRS和31P-MRS，其中1H-MRS應(yīng)用更多。

由于MRS在宮頸病變中的應(yīng)用尚處于起步階段，所以各代謝物濃度的變化在病變中的確切意義尚不明確，各代謝物對(duì)療效和預(yù)后的評(píng)估將成為研究重點(diǎn)。以往對(duì)子宮頸波譜研究中主要檢測(cè)的代謝物包括脂肪（lipid，Lip）、2 ppm區(qū)代謝物、膽堿（choline，Cho）以及肌酸（creatine，Cr）。目前已有研究表明，包括宮頸癌等在內(nèi)的婦科惡性腫瘤中，1H-MRS檢測(cè)到的膽堿水平較非惡性腫瘤高，提示惡性腫瘤細(xì)胞膜代謝活躍。31P-MRS 則顯示宮頸癌具有較低濃度的磷酸肌酸（phosphocreatine，PCr）和較高濃度的磷酸單酯（phosphomonoester，PME）[14]。此外，1H-MRS 顯示宮頸惡性病變的脂肪水平明顯高于良性病變。通過(guò)分析代謝物的表達(dá)差異，MRS 不僅有助于宮頸癌的診斷，還能鑒別區(qū)分早期非浸潤(rùn)性宮頸癌（高級(jí)別宮頸上皮內(nèi)瘤變）與浸潤(rùn)性宮頸癌。對(duì)宮頸癌術(shù)前新輔助化療患者的MRS研究顯示，化療前后MRS譜線中均可觀察到膽堿、脂峰及位于2 ppm處的代謝物峰。其中化療后膽堿峰值較化療時(shí)顯著降低，提示該指標(biāo)能反映腫瘤組織化療后的分子代謝變化狀態(tài)，可能有助于療效監(jiān)測(cè)。有研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌放療前后，腫瘤組織中的凋亡細(xì)胞密度與脂峰有很好的相關(guān)性。此外，同一病變治療后的細(xì)胞凋亡較治療前明顯增多，由此推斷波譜有可能通過(guò)評(píng)估細(xì)胞的凋亡活動(dòng)而揭示腫瘤代謝改變及對(duì)治療的反應(yīng)[15]。此外，利用MRS 分析放療前后脂峰的改變，還可預(yù)測(cè)評(píng)估腫瘤細(xì)胞的凋亡活性。

MRI技術(shù)日新月異，在宮頸癌的診斷中不但提供了良好的解剖信息，而且不同的功能MRI技術(shù)能為臨床提供更多包括腫瘤內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)改變、微環(huán)境、水分子擴(kuò)散情況及代謝物濃度變化等一系列功能信息，為更早、更準(zhǔn)確的診斷提供了幫助；同時(shí)在腫瘤分期、治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)估等方面也提供了更多的信息。但功能MRI在宮頸癌中的應(yīng)用尚處于起步階段，面臨著很多問(wèn)題。如盆腔DWI掃描由于磁場(chǎng)不均勻性的影響，圖像質(zhì)量低，ADC值的測(cè)量受到一定的限制。MRS掃描同樣受磁場(chǎng)不均勻性的影響，加之周圍結(jié)構(gòu)復(fù)雜，其測(cè)量的準(zhǔn)確性一直受到質(zhì)疑；而且由于不能得到絕對(duì)濃度，內(nèi)參考的選擇也是需注意的問(wèn)題。DCE-MRI中各個(gè)參數(shù)的測(cè)量和判讀也是今后研究的主要方向。相信隨著技術(shù)的更加完善和人們對(duì)宮頸癌認(rèn)識(shí)的逐漸加深，這些問(wèn)題將逐步解決，功能MRI也將在未來(lái)扮演越來(lái)越重要的角色。

[1]李霓, 鄭榮壽, 張思維, 等.2003～2007年中國(guó)宮頸癌發(fā)病與死亡分析 [J].中國(guó)腫瘤, 2012, 21(11): 801-804.

[2]OLSON M C, POSNIAK H V, TEMPANY C M, et al.MR imaging of the female pelvic region [J].Radiographics, 1992, 12(3): 445-465.

[3]KUNDU S, CHOPRA S, VERMA A, et al.Functional magnetic resonance imaging in cervical cancer: current evidence and future directions [J].J Cancer Res Ther,2012, 8(1): 11-18.

[4]潘平, 劉愛連, 宋清偉, 等.動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振在評(píng)價(jià)肝細(xì)胞癌微血管密度中的意義 [J].中國(guó)醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志, 2001, 7(5): 326-330.

[5]林梅,包強(qiáng), 王爾禎, 等.MR動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描對(duì)宮頸癌的診斷價(jià)值初探 [J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2007, 23(2):277-280.

[6]?VREB? K M, ELLINGSEN C, HOMPLAND T, et al.Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging of the metastatic potential of tumors: a preclinical study of cervical carcinoma and melanoma xenografts [J].Acta Oncol, 2013, 52(3): 604-611.

[7]MILOSEVIC M, FYLES A, HEDLEY D, et al.Interstitial fluid pressure predicts survival in patients with cervix cancer independent of clinical prognostic factors and tumor oxygen measurements [J].Cancer Res, 2001, 61(17):6400-6405.

[8]LYNG H, SUNDF?R K, TROPé C, et al.Disease control of uterine cervical cancer: relationships to tumor oxygen tension, vascular density, cell density, and frequency of mitosis and apoptosis measured before treatment and during radiotherapy [J].Clin Cancer Res, 2000,6(3): 1104-1112.

[9]PUNWANI S.Diffusion weighted imaging of female pelvic cancers: concepts and clinical applications [J].Eur J Radiol, 2011, 78(1): 21-29.

[10]MCVEIGH P Z, SYED A M, MILOSEVIC M, et al.Diffusion-weighted MRI in cervical cancer [J].Eur Radiol, 2008, 18(5): 1058-1064.

[11]LIN G, HO K C, WANG J J, et al.Detection of lymph node metastasis in cervical and uterine cancers by diffusion-weighted magnetic resonance imaging at 3T [J].J Magn Reson Imaging, 2008, 28(1): 128-135.

[12]劉穎,白人駒, 孫浩然.擴(kuò)散加權(quán)成像預(yù)測(cè)、監(jiān)測(cè)宮頸癌放化療效果 [J].中國(guó)醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2009, 25(7):1269-1272.

[13]NAGANAWA S, SATO C, KUMADA H, et al.Apparent diffusion coefficient in cervical cancer of the uterus:comparison with the normal uterine cervix [J].Eur Radiol, 2005, 15(1): 71-78.

[14]MORIMOTO T, OBATA T, OHNO T, et al.Phosphorous -31 magnetic resonance spectroscopy of cervical cancer using transvaginal surface coil［J］.Magn Reson Med Sci, 2005, 4(4): 197-201.

[15]DESOUZA N M, SOUTTER W P, RUSTIN G, et al.Use of neoadjuvant chemotherapy prior to radical hysterectomy in cervical cancer: monitoring tumour shrinkage and molecular profile on magnetic resonance and assessment of 3-year outcome [J].Br J Cancer, 2004, 90(12):2326-2331.