胡 琦，倪韶青

(1.浙江省寧波市第一醫(yī)院藥學(xué)部，浙江 寧波 315010;2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310003)

抗栓治療包括溶栓、抗凝、抗血小板治療，是缺血性心腦血管病經(jīng)典的治療方法。抗栓藥物的主要不良反應(yīng)是出血，腦出血(ICH)是其中最嚴重的一種?？顾ㄖ委熕幬锊粌H可增加ICH的風(fēng)險，還使ICH急性期血腫機會增加，導(dǎo)致病死率更高。筆者收集并分析了服用抗栓藥發(fā)生ICH的患者病歷資料，對導(dǎo)致抗栓藥物相關(guān)性ICH患者的用藥史及用藥情況進行總結(jié)分析，為臨床更加安全地使用抗栓藥物提供參考。

1 資料與方法

調(diào)取2010年10月至2011年9月醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科服用抗栓藥物發(fā)生ICH的病例，共計48例。所有患者入院使用抗栓藥物治療前均經(jīng)頭顱CT或MRI證實未見顱內(nèi)出血。采用回顧性分析方法，翻閱住院病歷，記錄患者的資料，包括姓名、性別、年齡、發(fā)病時間、原發(fā)疾病、服藥史、住院用藥情況(包括藥物種類，藥物應(yīng)用的劑量、療程、用藥與腦出血發(fā)生的間隔時間)、臨床癥狀、實驗室檢查(肝腎功能、凝血功能)、影像學(xué)檢查、轉(zhuǎn)歸及預(yù)后。納入標準:客觀存在使用可能產(chǎn)生藥物性ICH的藥物應(yīng)用史;出現(xiàn)腦出血的典型臨床表現(xiàn)如嘔吐、頭痛、嗜睡、昏迷等，并經(jīng)頭顱CT或頭顱MRI證實為ICH。排除標準:動脈瘤、動靜脈畸形、瘤卒中、腦外傷、血小板減少或凝血障礙。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

48例患者中，男27例，女 21例，男女比例為1.3∶1;年齡30～89 歲，平均(70.06±13.41)歲，其中 60 歲以上占 70.83%(34/48)，表明藥物性腦出血多發(fā)于中老年人;基礎(chǔ)疾病包括高血壓32例，冠心病8例，腦血管疾病33例，糖尿病10例，心房纖顫21例;有煙酒史12例。

2.2 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

48例患者中，癥狀性ICH 9例，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、頭痛、頭暈、嗜睡、癲癇發(fā)作，8例采用內(nèi)科治療，1例行開顱血腫清除，去骨瓣減壓術(shù);無癥狀性腦出血患者39例，全部采用內(nèi)科治療，經(jīng)治療后血腫吸收、癥狀改善，無1例死亡。全部患者均行凝血功能常規(guī)檢測，主要觀察血漿凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、國際正?；蠲富?INR)。其中有10例PT超出正常范圍，9例APTT超出正常范圍，7例INR大于正常范圍，5例TT大于正常范圍。有5例糞便隱血試驗陽性，12例尿常規(guī)潛血陽性，5例肝功能不全，7例腎功能不全。

2.3 影像學(xué)檢查及腦出血類型

所有患者均經(jīng)頭顱CT或頭顱MRI確診為ICH，其中腦葉出血30例，基底節(jié)出血16例，小腦出血7例，橋腦出血2例，其中7例患者有兩個部位出血。

2.4 藥物相關(guān)性ICH的藥物使用情況

調(diào)查48例患者用藥史發(fā)現(xiàn)，引起藥物性ICH最多的藥物是阿司匹林36例，氯吡格雷8例，華法林3例，低分子肝素4例。阿司匹林聯(lián)合用藥的有10例，聯(lián)用的藥物主要是氯吡格雷、低分子肝素;阿司匹林使用0.3 g/d劑量的有13例，0.2 g/d劑量的有9例，0.1 g/d劑量的有4例。藥物相關(guān)性ICH的抗栓藥物使用時間最長 60 d，最短 2 d，平均(10.69 ±10.358)d。

2.5 藥物合用情況

調(diào)查醫(yī)囑發(fā)現(xiàn)，與抗栓藥物同時使用可能會影響藥物相關(guān)性ICH的聯(lián)合用藥，主要是活血化瘀類中藥注射劑，包括舒血寧20例，燈盞花素4例，苦碟子13例，川芎嗪5例，丹參酮ⅡA磺酸鈉2例，銀杏達莫10例。

3 討論

口服抗凝或抗血小板藥物引起的腦出血年發(fā)生率在9%～13%，與未應(yīng)用抗凝或抗血小板藥物的腦出血發(fā)生率相比增加6.7～11倍[1]?？顾ㄋ幬镌谟行ьA(yù)防缺血事件的同時也增加了出血的風(fēng)險，Towfighi等[2]指出，抗凝劑的使用已成為繼高血壓、淀粉樣血管病之后ICH的第三大病因。

目前臨床常用的抗凝劑有低分子肝素和華法林。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，預(yù)防用藥時間過長、合并使用增加腦出血風(fēng)險的藥物、未定期監(jiān)測凝血功能常規(guī)、合并使用影響凝血功能的藥物、發(fā)現(xiàn)INR值增高未及時采取有效措施等，都是導(dǎo)致ICH的原因。如患者男，53歲，因D二聚體高(5 925 μg/mL)，給予低分子肝素4 100單位皮下注射，1日2次，預(yù)防下肢深靜脈血栓形成，同時使用的還有阿司匹林片0.1 g，口服，1次/日，合用25 d發(fā)生ICH;患者女，70歲，有快速心律失常型心肌病、心房纖顫病史，長期服用華法林片 2.5 mg，1 次 /日，胺碘酮片 0.2 g，1 次 /日，未定期監(jiān)測凝血功能常規(guī)，入院時 INR值為3.8，華法林劑量減半，4 d后復(fù)查INR值為4.1，停用華法林片，2 d后檢查頭顱CT，確診為ICH。Oden等[3]發(fā)現(xiàn)，當INR值高于2.5時，INR值每增加1個單位，死于腦出血的風(fēng)險就增加約1倍。胺碘酮可增強華法林的抗凝作用，為防止出血，華法林的劑量需在原基礎(chǔ)上減少30%[4]，并應(yīng)定期監(jiān)測凝血功能。

與抗凝相關(guān)的ICH危險因素有高齡(尤其＞75歲)、高血壓(尤其收縮壓＞160 mmHg)、既往腦血管病史以及抗凝強度，可能的危險因素有同時使用抗血小板藥物、腦淀粉樣血管病、種族差異、吸煙和酗酒。在使用低分子肝素治療的患者中，有2例腎功能不全同時尿常規(guī)潛血陽性，1例肝功能不全伴大便隱血試驗陽性，體內(nèi)其他部位的出血似乎是ICH的信號提醒應(yīng)降低抗凝治療的強度。腎功能不全也是ICH的危險因素[5]，故對腎功能不全及肝功能不全患者抗凝治療亦應(yīng)十分小心，防止ICH。

阿司匹林治療使ICH風(fēng)險增加40%，美國每年60 000例ICH患者中有4 000例是使用阿司匹林所致。本次調(diào)查的48例ICH患者中，有36例是由阿司匹林所致，且中等劑量到大劑量(≥0.3 g/d)的阿司匹林可能會增加ICH的危險性，與文獻報道一致[6]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年齡75歲以上的，有心肌梗死、腦梗死史，以及血壓控制不穩(wěn)定、大面積腦梗死的患者更易發(fā)生ICH，臨床治療中，對這一部分患者宜選用小劑量阿司匹林，減少ICH的幾率。另有10例ICH患者選用阿司匹林加氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療，提示不同作用機制下聯(lián)合使用抗血小板藥物可使ICH風(fēng)險增加。小劑量阿司匹林加用氯吡格雷，是否會比單用氯吡格雷更能有效地降低卒中的發(fā)生率，還有待探討。但氯吡格雷與阿司匹林合用比單用氯吡格雷時ICH發(fā)生率增加61%[7]。

臨床應(yīng)謹慎地聯(lián)合應(yīng)用抗凝藥物和雙聯(lián)抗血小板藥物，因為聯(lián)用可導(dǎo)致出血風(fēng)險明顯增加。如患者男，67歲，無高血壓史，無其他致ICH的危險因素，診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，行冠脈造影術(shù)后予低分子肝素針劑4 100單位皮下注射，2次/日抗凝，阿司匹林片0.1 g，口服，1日1次，氯吡格雷片75 mg口服，1次/日強化抗血小板治療。合并用藥第5天患者頭脹滿不適，惡心嘔吐，頭顱CT報左側(cè)額葉出血灶破入腦室，蛛血，行開顱血腫清除，去骨瓣減壓術(shù)。

近年來，活血化瘀類中藥注射劑與抗栓藥一起廣泛用于缺血性心腦血管病的治療。48例ICH患者無一例外地使用活血化瘀類中藥注射劑，個別的還同時使用2種甚至更多。其中使用頻率最高的是舒血寧注射劑，為銀杏葉提取物制劑，主要成分為黃酮苷、銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯，可拮抗血小板活化因子，降低血小板聚集，改善血液流變學(xué)[8]，在抑制血栓方面與抗栓藥物有協(xié)同作用?？顾ㄋ幬锱c這一類中藥注射劑的聯(lián)合應(yīng)用是否會增加ICH的發(fā)生，尚待進一步的研究證實。但筆者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在使用相同劑量的同一種抗栓藥物的情況下，同時使用2種或2種以上中藥注射劑的患者ICH發(fā)生的時間比只使用1種提前了，應(yīng)引起臨床警惕。

抗栓治療關(guān)鍵在于掌握出血與缺血之間的平衡，因此醫(yī)生應(yīng)嚴格掌握用藥的適應(yīng)證與禁忌證，全面考慮患者的個體化因素。依據(jù)循證證據(jù)，權(quán)衡受益與風(fēng)險，有的放矢，慎重用藥。在抗栓治療過程中應(yīng)嚴格監(jiān)測相關(guān)參數(shù)，力求最大限度地降低ICH的風(fēng)險。

[1]Petty GW.Frenqency of major complications of aspirin，warfarin，and introvennous heparin for secondary stroke prevention[J].Ann Intem Med，1999，256(1):14.

[2]Towfighi A，Greenberg SM，Rosand J.Treatment and prevention of primary intracere － bral hemorrhage[J].Semin Neurol，2005，25(4):445 － 452.

[3]Oden A，F(xiàn)ahlen M.Oral anticoagulation and risk of death:a medical record linkage Study[J].BMJ，2002，325(7 372):1 073 － 1 075.

[4]張安年，張慧穎.臨床常見非合理用藥[M].第4版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:433.

[5]郭靜萱，劉 健.抗栓治療出血與缺血的平衡[J].中國循環(huán)雜志，2011，26(1):1 －3.

[6]陳健華，王建明，崔麗英，等.阿司匹林與腦出血危險性的關(guān)系[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2007，24(2):196－198.

[7]Diener HC，Bogousslavsky J，Brass LM，et al.Management of atherothrombosis with Clopidogrel in high－risk patients with recent transient ischaemic attack or Ischaemic stroke(MATCH):study design and baseline data[J].Cerebrovasc Dis，2004，17(2 － 3):253 － 261.

[8]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第17版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2011:320.