趙洪偉 綜述 李錦成 審校

很多癌癥患者需要在手術(shù)前進(jìn)行化療，為手術(shù)切除腫瘤提供機(jī)會(huì)，這種方法稱為新輔助化療（primary chemotherapy）。蒽環(huán)類抗腫瘤藥物（anthracycline，ANT）是一類對(duì)造血系統(tǒng)和實(shí)體腫瘤具有高效作用的廣譜抗癌藥物，也是新輔助化療方案中常用的藥物之一。雖然蒽環(huán)類藥物具有抗癌譜廣、臨床療效高以及對(duì)乏氧細(xì)胞同樣有效等顯著特點(diǎn)，但該類藥物有一個(gè)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，即隨著劑量的增加和藥物在體內(nèi)蓄積會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的心臟毒性［1］。近30年來，研究者們合成了2 000種以上的蒽環(huán)類衍生物，但仍未發(fā)現(xiàn)無心臟毒性的先導(dǎo)化合物［2］。

目前，全身麻醉是腫瘤患者手術(shù)時(shí)主要的麻醉方法。對(duì)已接受蒽環(huán)類藥物新輔助化療的癌癥患者，化療藥物引起心肌受損后，手術(shù)時(shí)全麻藥物是否進(jìn)一步加重心肌損傷，結(jié)論尚不確定，而全麻藥物對(duì)蒽環(huán)類藥物的心肌損害必然會(huì)影響到患者術(shù)后心肺合并癥的發(fā)生。探索麻醉藥物對(duì)蒽環(huán)類藥物心臟毒性的影響是腫瘤化療和麻醉學(xué)相結(jié)合的新內(nèi)容，本文即就此展開綜述。

1 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物的心臟毒性作用

ANT自20世紀(jì)70年代問世以來，已成為臨床上最有效的抗腫瘤藥物之一。隨著劑量的增加和蓄積，其心臟毒性也愈加顯著，可造成嚴(yán)重的心律失常、心功能不全，危及患者生命。

ANT的心臟毒性通常為不可逆的心肌損傷。主要包括［3］1）急性心肌損傷：發(fā)生于用藥過程中或用藥后1周內(nèi)，表現(xiàn)為非特異性ST-T改變、QRS低電壓、QT間期延長(zhǎng)等；2）慢性心肌損傷：發(fā)生于用藥后1年內(nèi)，表現(xiàn)為左室功能的改變；3）遲發(fā)性心肌損傷：多發(fā)生于治療1年以后，表現(xiàn)為遲發(fā)性心室功能不全、心律失常等。

ANT引起心臟毒性的可能機(jī)制包括下述幾個(gè)方面：1）氧化應(yīng)激損傷學(xué)說，即ANT增加氧自由基（O-2、OH-等）的濃度，以及發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等，從而導(dǎo)致心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能完整性的破壞，引起心肌損害［4-5］。2）鈣超載和鐵離子代謝紊亂也是ANT引起心肌損害的可能機(jī)制［6-7］。3）ANT引起心肌細(xì)胞凋亡也是其心臟毒性發(fā)生的機(jī)制之一。

早期監(jiān)測(cè)ANT心臟毒性很重要，主要方法包括心電圖、生化指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖以及心室造影等［3］。心電圖監(jiān)測(cè)中最常見的改變是QRS低電壓及ST-T改變［1，8］。心肌肌鈣蛋白（cTn）是一種具有高度特異性和敏感性的心肌損傷的生化指標(biāo)［9］。接受ANT化療后的患者，在出現(xiàn)心肌損傷臨床癥狀的3個(gè)月前，血清cTn即可顯示高效的診斷效能［10］。另外，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）在早期ANT心肌損害的監(jiān)測(cè)中比cTn更敏感［11］。目前，對(duì)ANT化療患者開展cTn和NT-proBNP檢測(cè)已在臨床實(shí)現(xiàn)，可盡早發(fā)現(xiàn)患者心肌損傷情況。

2 蒽環(huán)類抗腫瘤藥物所致心肌損傷的心肌保護(hù)研究

為減輕ANT心肌損傷的不良反應(yīng)，研究具有心肌保護(hù)作用的藥物或方法具有重要的臨床意義。

左卡尼汀是脂肪酸代謝的必需輔助因子，是心肌細(xì)胞的主要能量來源。預(yù)先使用左卡尼汀后再給予柔紅霉素，大鼠心肌細(xì)胞存活率增加，乳酸脫氫酶釋放減少，丙二醛含量降低，超氧化物歧化酶活性升高，提示左卡尼汀具有抗氧化損傷的作用，可提高自由基清除酶活性，能保護(hù)大鼠心肌細(xì)胞的完整性［12］。另外，1，6-二磷酸果糖（fructose-1，6-diphosphate，F(xiàn)DP）也是細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的中間產(chǎn)物，外源性FDP可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)參與糖酵解產(chǎn)生ATP。研究表明［13］，F(xiàn)DP能夠抑制阿霉素所致的心肌細(xì)胞抗凋亡基因Bcl-2 mRNA表達(dá)降低和促凋亡基因Bax mRNA表達(dá)增加，從而抑制阿霉素導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生心肌保護(hù)作用。另外，F(xiàn)DP抑制阿霉素所致心肌細(xì)胞產(chǎn)生過量NO、ROS等也是其心肌保護(hù)可能的機(jī)制之一。

右丙亞胺（dexrazoxane）是乙二胺四乙酸（EDTA）的衍生物，屬于螯合劑類心臟保護(hù)劑。Junjing等［14］將右丙亞胺和ANT同時(shí)輸注，結(jié)果表明右丙亞胺具有清除氧自由基和抗氧化的作用，對(duì)ANT具有心臟保護(hù)作用。其可能的機(jī)制是右丙亞胺進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，通過酶催化和非酶催化水解反應(yīng)，其終產(chǎn)物及一些中間體具有鐵螯合作用，不僅可以與游離態(tài)鐵離子螯合，而且可以從鐵-蒽環(huán)類復(fù)合物中奪取Fe3+，從而抑制該復(fù)合物誘導(dǎo)產(chǎn)生的自由基，進(jìn)而抑制了ANT的心臟毒性。該研究進(jìn)一步指出，即使在無鐵和酶的情況下，右丙亞胺本身就具有清除自由基和抗氧化的作用，能發(fā)揮對(duì)ANT的心臟保護(hù)功能。

Xiao等［15］的研究也表明，山奈酚（kaempferol）具有阿霉素心臟毒性的保護(hù)作用，其主要機(jī)制可能是抑制線粒體凋亡途徑中的p53基因；另外也與山奈酚抑制細(xì)胞外ERK-蛋白激酶信號(hào)通路有關(guān)。

上述研究均表明，探索心肌保護(hù)的藥物和方法是臨床上安全使用ANT的重要策略之一。

3 麻醉藥物對(duì)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心臟毒性的影響

3.1 麻醉藥物的心肌保護(hù)作用

在麻醉學(xué)研究中，某些麻醉藥物具有心肌保護(hù)作用已得到證實(shí)［16-17］。

丙泊酚（propofol）是一種新型的速效、短效靜脈麻醉藥，麻醉誘導(dǎo)快、蘇醒迅速且完全，持續(xù)輸注后無蓄積，是目前臨床麻醉中靜脈麻醉誘導(dǎo)和維持最常用的藥物。研究證實(shí)［16，18］，丙泊酚能抑制心肌細(xì)胞凋亡，具有確切的心肌缺血/再灌注損傷的保護(hù)作用。

有研究表明，丙泊酚具有與抗氧化劑維生素E相類似的酚羥基結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可與自由基反應(yīng)并使之滅活，從而發(fā)揮其抗氧化損傷作用。因此，以丙泊酚進(jìn)行靜脈麻醉誘導(dǎo)和維持，可明顯抑制缺血/再灌注后過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生［19］。Asahina等［20］的研究發(fā)現(xiàn)，丙泊酚通過阻斷電壓敏感性鈣通道，可顯著抑制心室肌細(xì)胞膜Na+/Ca2+交換電流而抑制缺血時(shí)心肌細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，從而維持了鈣穩(wěn)態(tài)平衡，降低了因鈣穩(wěn)態(tài)失衡導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡。另外在缺血前及再灌注期給予30、60 μmol/L丙泊酚，線粒體膜過氧化損傷減輕，維持了線粒體膜的完整和正常功能，從而減輕了心肌缺血/再灌注損傷［21］。再者丙泊酚對(duì)細(xì)胞凋亡基因也有影響。丙泊酚不僅能上調(diào)凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達(dá)，也能下調(diào)促凋亡蛋白Bax表達(dá)，使Bcl-2/Bax比例提高，從而抑制線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放，減少細(xì)胞色素C等物質(zhì)釋放而激活的半胱天冬酶（caspase）級(jí)聯(lián)反應(yīng)引發(fā)的凋亡；而且丙泊酚也能明顯降低促凋亡基因p53蛋白的表達(dá)［18］?？傊捶油ㄟ^抗氧化損傷、保護(hù)線粒體、穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度等機(jī)制抑制心肌細(xì)胞凋亡，并作用于細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因，干預(yù)心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生，從而保護(hù)圍手術(shù)期心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。

七氟烷（sevoflurane）是目前臨床麻醉中使用最多的吸入性全麻藥，其血/氣分配系數(shù)低，具有麻醉誘導(dǎo)快、蘇醒迅速，麻醉深度易調(diào)節(jié)等優(yōu)勢(shì)。研究顯示［17］，七氟烷具有確切的心肌保護(hù)作用，是有圍手術(shù)期心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的患者行非心臟手術(shù)時(shí)全身麻醉用藥的推薦藥物。

關(guān)于七氟烷心肌保護(hù)作用的機(jī)制研究較多。Lu等［22］指出，在七氟烷預(yù)處理心肌保護(hù)過程中，線粒體膜上ATP敏感的鉀通道激活、活性氧產(chǎn)生、細(xì)胞凋亡通路調(diào)控、NO活性增強(qiáng)、細(xì)胞內(nèi)鈣超載減輕等機(jī)制都可能參與預(yù)處理的過程。另外七氟烷還可以抑制轉(zhuǎn)錄水平血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而抑制缺血后中性粒細(xì)胞和血小板在血管壁的黏附，該機(jī)制也參與了預(yù)處理過程［23］。Takeda等［24］的研究還顯示，七氟烷激活了重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中的蛋白激酶C（PKC）及其異構(gòu)體，通過這一通路啟動(dòng)了隨后的各種細(xì)胞內(nèi)變化，最終保護(hù)了心肌，減少術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物的表達(dá)。

總之，麻醉藥物的心肌保護(hù)作用拓展了圍手術(shù)期心臟功能保護(hù)的研究領(lǐng)域。

3.2 麻醉藥物對(duì)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物心肌損傷的影響

如前所述，許多惡性腫瘤患者在治療過程中需要接受化療和手術(shù)治療。術(shù)前已行新輔助化療的患者心肌肌鈣蛋白升高，提示術(shù)前化療的癌癥患者在接受麻醉和手術(shù)治療時(shí)，發(fā)生心臟意外的危險(xiǎn)性增加。對(duì)接受ANT化療的患者，手術(shù)時(shí)可能恰好處于化療藥物的急性或慢性心肌損傷期。因此，不同的麻醉方法和麻醉藥物對(duì)損傷心肌具有何種影響，將直接影響到患者術(shù)后心肺合并癥的發(fā)生，目前這一問題開始引起臨床醫(yī)生的重視。

關(guān)于麻醉藥物對(duì)阿霉素心肌損害的影響很早就受到麻醉醫(yī)生的關(guān)注。楊鵬舉等［9］以大鼠為研究對(duì)象，觀察吸入性全麻藥異氟烷和靜脈麻醉藥戊巴比妥鈉對(duì)阿霉素心肌損害的影響。心肌病理結(jié)果表明，化療組不同麻醉方法對(duì)心肌損傷有影響，并且戊巴比妥鈉對(duì)心肌的損傷比異氟烷更為嚴(yán)重；而未化療組，異氟烷與戊巴比妥鈉麻醉對(duì)心肌細(xì)胞的影響無差異。異氟烷心肌保護(hù)的機(jī)制與七氟烷相似，與減輕鈣超載、減輕氧自由基損害、改變Bcl-2蛋白家族的表達(dá)及重新分布、激活PKC信號(hào)通路等有關(guān)［9］。Lai等［18］的研究也表明，靜脈麻醉藥丙泊酚可以減弱阿霉素的心肌損害作用。另外，與全麻相比，術(shù)前化療的患者，接受硬膜外麻醉時(shí)，發(fā)生心肌損傷的危險(xiǎn)性依然明顯增加［25］。

總之，對(duì)已行術(shù)前化療的患者，麻醉方法和麻醉藥物對(duì)心肌損傷均可能產(chǎn)生不同程度的影響。因此，化療后患者的麻醉處理，特別是己有明顯心肌病變的患者，應(yīng)注意手術(shù)時(shí)機(jī)、麻醉方式和藥物的選擇，做好充分術(shù)前準(zhǔn)備，加強(qiáng)圍手術(shù)期心肌保護(hù)措施。麻醉前要充分準(zhǔn)備和準(zhǔn)確評(píng)估心功能，對(duì)各項(xiàng)檢查已顯示有心臟毒性發(fā)生的患者，術(shù)前應(yīng)充分改善心功能，待其穩(wěn)定后再施行麻醉與手術(shù)。麻醉過程中，要維持血流動(dòng)力狀態(tài)穩(wěn)定，及時(shí)糾正缺氧、補(bǔ)充減少的循環(huán)血量和處理電解質(zhì)失衡等，應(yīng)特別注意預(yù)防和處理術(shù)中可能出現(xiàn)的與蒽環(huán)類藥物心臟毒性有關(guān)的低血壓、心律失常等情況的發(fā)生。

4 展望

目前，全麻藥物發(fā)展迅速，如丙泊酚、瑞芬太尼、七氟烷、地氟烷等在臨床麻醉中廣泛應(yīng)用，這些新的藥物對(duì)化療后患者心功能及患者預(yù)后有重要影響。前述關(guān)于丙泊酚、七氟烷等的心肌保護(hù)作用雖然是在心肌缺血/再灌注損傷的基礎(chǔ)上得出的結(jié)論，但是基于抗氧化損傷、保護(hù)線粒體、穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度、作用于細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因等心肌保護(hù)的機(jī)制，對(duì)蒽環(huán)類化療藥物的心臟毒性，是否也具有相似的心肌保護(hù)作用尚欠缺。因此，探索全麻藥物對(duì)蒽環(huán)類化療藥物心肌毒性的影響，其研究結(jié)果對(duì)癌癥患者麻醉的安全實(shí)施、降低術(shù)后心肺合并癥的發(fā)生，以及對(duì)心肌保護(hù)、安全實(shí)施化療都具有非常重要的意義，是腫瘤化療和麻醉學(xué)研究的新內(nèi)容。

1 馬紅梅,涂傳清.蒽環(huán)類藥物心臟毒性機(jī)制及其監(jiān)測(cè)進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(8):1195-1197.

2 韓 崇,朱 雄,徐云根.蒽環(huán)類抗腫瘤化合物的研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2013,22(3):307-312.

3 云俊杰,吳士堯.蒽環(huán)類藥物對(duì)心肌毒性的早期監(jiān)測(cè)[J].國際心血管病雜志,2009,36(3):171-173.

4 Stěrba M,Popelová O,Vávrová A,et al.Oxidative stress,redox signaling,and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection[J].Antioxid Redox Signal,2013,18(8):899-929.

5 Octavia Y,Tocchetti CG,Gabrielson KL,et al.Doxorubicin-induced cardiomyopathy:from molecular mechanisms to therapeutic strategies[J].J Mol Cellular Cardiol,2012,52(6):1213-1225.

6 Sag CM,K?hler AC,Anderson ME,et al.CaMKII-dependent SR Ca leak contributes to doxorubicin-induced impaired Ca handling in isolated cardiac myocytes[J].J Mol Cell Cardiol,2011,51(5):749-759.

7 Cusack BJ,Gambliel H,Musser B,et al.Prevention of chronic anthracycline cardiotoxicity in the adult Fischer 344 rat by dexrazoxane and effects on iron metabolism[J].Cancer Chemother Pharmacol,2006,58(4):517-526.

8 Broeyer FJ,Osanto S,Ritsema van Eck HJ,et al.Evaluation of biomarkers for cardiotoxicity of anthracyclin-based chemotherapy[J].J Cancer Res Clin Oncol,2008,134(9):961-968.

9 楊鵬舉,何并文.不同麻醉方法對(duì)阿霉素化療后心肌影響的研究[J].醫(yī)藥論壇雜志,2009,30(8):4-6.

10 Dolci A,Dominci R,Cardinale D,et al.Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity:systematic review of the literature and recommendations for use[J].Am J Clin Pathol,2008,130(5):688-695.

11 Horacek JM,Pudil R,Jebavy L,et al.Assessment of anthracycline-induced cardiotoxicity with biochemical markers[J].Exp Oncol,2007,29(4):309-313.

12 李雅靜,王 晨.左卡尼汀對(duì)柔紅霉素所致心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J].中國腫瘤臨床,2013,40(4):195-197.

13 陽冠明,李樹全,葉司原,等.1,6-二磷酸果糖抑制阿霉素致大鼠心肌細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國病理生理雜志,2003,19(3):386-390.

14 Junjing Z,Yan Z,Baolu Z.Scavenging effects of dexrazoxane on free radicals[J].J Clin Biochem Nutr,2010,47(3):238-245.

15 Xiao J,Sun GB,Sun B,et al.Kaempferol protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity in vivo and in vitro[J].Toxicology,2012,292(1):53-62.

16 龍海林,徐 昆.丙泊酚對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述,2008,14(22):3480-3482.

17 唐李雋,張 瑩.七氟烷心肌保護(hù)作用研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)學(xué),2010,33(8):697-699.

18 Lai HC,Yeh YC,Wang LC,et al.Propofol ameliorates doxorubicin-induced oxidative stress and cellular apoptosis in rat cardiomyocytes[J].Toxicol Appl Pharmacol,2011,257(3):437-448.

19 Tsai YF,Lin CC,Lee WC,et al.Propofol attenuates ischemic reperfusion-induced formation of lipid peroxides in liver transplant recipients[J].Transplant Proc,2012,44(2):376-379.

20 Asahina T,Kawano S,UminoM,et al.Effects of propofol on a C a2+-activited CI-current in rabbit ventricular myocytes[J].J Med Dent Sci,1998,45(3):177-184.

21 解麗君,張建新,李蘭芳.異丙酚對(duì)大鼠離體心臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中華麻醉學(xué)雜志,2005,25(9):667-670.

22 Lu X,Liu H,Wang L,et al.Activation of NF-kappaB is a critical element in the antiapoptotic effect of anesthetic preconditioning[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2009,296(5):H1296-1304.

23 Chappell D,Heindl B,Jacob M,et al.Sevoflurane reduces leukocyte and platelet adhesion after ischemia-reperfusion by protecting the endothelial glycocalyx[J].Anesthesiology,2011,115(3):483-491.

24 Takeda A,Okita A,Kaneko K,et al.Hypnotic effect of volatile anesthetics is mediated by PKC-γ dynamics[J].Acta Neurochir Suppl,2013,118:307-310.

25 何并文,朱蔚琳,黃 冰,等.硬膜外麻醉對(duì)術(shù)前輔助化療癌癥病人心肌肌鈣蛋白I的影響[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2009,26(5):664-666.