李敏彭福華朱燦勝黎潔潔劉佳鐘玉華

僵人綜合征(stiff person syndrome，SPS)是一種少見的神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，于1956年由Moersch和Woltman[1]首先報道并命名，以肌肉僵硬及痛性痙攣，尤其累及到腰部、軀干及四肢近端肌肉為特征。現(xiàn)將我們收治的2例SPS患者結合文獻復習報告如下。

1 臨床資料

例1患者女性，44歲，2010年11月22日入院?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)左下肢主動運動困難，表現(xiàn)為左下肢僵硬、抬舉困難，多于精神緊張時出現(xiàn)，癥狀持續(xù)數(shù)小時后可自行緩解。服用“安眠藥”癥狀可明顯好轉，停藥后癥狀復現(xiàn)。上述癥狀反復出現(xiàn)并逐漸加重，1年前右下肢出現(xiàn)類似癥狀，程度輕于左下肢，同時出現(xiàn)左下肢肌肉痙攣伴膝關節(jié)、髖關節(jié)處疼痛感。患者發(fā)現(xiàn)“甲亢”13年余，“偏頭痛”病史20余年。查體：雙下肢肌張力增高，左下肢呈鉛管樣增高，小腿背伸時顯著；雙下肢腱反射亢進；深淺感覺無異常；病理反射未引出；自主神經(jīng)功能正常。頭顱MRI未見異常；肌電圖示左股四頭肌于靜息狀態(tài)可見持續(xù)性運動單位電位，觸碰或聲音、疼痛刺激時可見爆發(fā)性運動單位電位，靜注10mg安定后，于靜息、觸碰或痛刺激時仍可見爆發(fā)性及持續(xù)性運動單位電位；腦脊液生化示蛋白輕度降低，糖輕度偏高，余未見異常；腦脊液IgG指數(shù)正常，寡克隆IgG帶陰性；甲狀腺功能檢查示甲狀腺過氧化物酶抗體升高；血清谷氨酸脫羧酶(glutamic acid decarboxylase,GAD)抗體陽性。予以氯硝安定1mg，3次/d；丙種球蛋白20g，1次/d；甲基強的松龍1g，1次/d。治療5天后患者僵硬感較前明顯好轉，肌張力明顯降低，能自然下地行走。出院后失訪。

例2患者男性，39歲，2011年8月9日入院。患者1年余前出現(xiàn)左上肢腕關節(jié)痛，后發(fā)展為四肢遠端關節(jié)疼痛，四肢遠端僵硬，手指伸展困難，疼痛持續(xù)不能緩解。服用“氯硝安定”癥狀可明顯好轉，1月后停藥3天，休息時突然再次出現(xiàn)四肢疼痛，性質(zhì)劇烈。查體：腹肌及四肢遠端肌肉僵硬，手指呈握筆狀，伸展時明顯疼痛，不能完全伸直，四肢遠端肌張力稍高，四肢肌力5級；雙上肢腱反射消失，雙下肢腱反射減弱；深淺感覺無異常；病理反射未引出；自主神經(jīng)功能正常?；颊呷胨蠹∪饨┯部删徑狻ｎ^顱MRI未見異常；頸椎MRI示頸椎輕度退行性變；肌電圖示左拇短展肌神經(jīng)源性損害，可見不典型強直電位，其余肌肉大致正常，1月后復查肌電圖示雙下肢爆發(fā)性電位；腦脊液檢查未見異常；空腹及餐后血糖正常；甲狀腺功能檢查正常；血清人類白細胞抗原(human leukocyte antigen-B27,HLA-27)、抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antoantibody,ANCA)、抗核抗體(antinuclear antibody,ANA)系列檢查正常；血清癌胚抗原(careinoembryonic antigen,CEA)、甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)、鐵蛋白(ferritin,FER)、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)正常；血清GAD抗體陰性，胰島細胞抗體陽性。予以氯硝安定1mg，2次/d；苯妥英那片0.1g，3次/d；甲基強的松龍1g使用3d，0.5g使用2d，0.25g使用1d。治療1周后患者腹部及四肢遠端肌肉僵硬感較前明顯好轉，手指伸展靈活，疼痛較前明顯緩解。門診隨訪1年，癥狀無明顯加重。

2 討論

2.1 病因及發(fā)病機制 SPS的病因及其發(fā)病機制迄今尚未完全清楚。

從遺傳方面，Klein等[2]曾發(fā)現(xiàn)本病發(fā)生有一定的家族聚集現(xiàn)象；而某些SPS與人白細胞DR抗原等位基因密切相關[3]，但目前尚不能肯定是一種遺傳性疾病。

自身免疫方面的研究顯示，SPS患者常伴發(fā)Graves病、橋本氏甲狀腺炎、1型糖尿病、惡性貧血、白癜風等自身免疫性疾病，部分患者發(fā)病前有感染病史，腦脊液中發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白升高及其寡克隆IgG帶，提示本病與自身免疫有關。1988年Solimena等[4]首次在SPS患者血清中發(fā)現(xiàn)GAD抗體。GAD是GABA合成的限速酶，其抗體分子可為IgG4和IgM[5]，可引起GABA的合成減少或功能障礙，導致GABA能中間神經(jīng)元抑制通路受損。此外，還發(fā)現(xiàn)了與GABA能突觸傳遞相關的三種抗體：GABARAP(GABA A-receptor-associated protein)、Amphiphysin 和 Gephyrin 抗體[6]。約60%～80%的SPS患者血清或腦脊液GAD抗體陽性，GAB-ARAP抗體次之，約65%。約5%Amphiphysin抗體呈陽性，而Gephyrin抗體僅在1例患者中檢測到[7]。

從副腫瘤性角度來看，少部分SPS患者合并有腫瘤(乳腺、結腸、肺部、胸腺腫瘤及霍奇金淋巴瘤)，血清中抗體多為Amphiphysin及Gephyrin陽性[8]。

2.2 臨床表現(xiàn)和診斷2例患者1男1女，皆中年起病，女性患者起病前曾有“甲亢”。文獻報道SPS多為散發(fā)，女性多發(fā)，約為男性的2倍，多在青壯年(29～59歲)起病[9]，可伴發(fā)自身免疫性疾病或者發(fā)病前有感染病史，亦可伴發(fā)腫瘤。2例患者均先累及四肢，后逐漸到軀干，查體可見四肢、腹部及背部肌肉僵硬，未累及呼吸肌、顱神經(jīng)、感覺系統(tǒng)及錐體束，認知功能不受影響。有報道SPS可累及眼外肌和小腦[10-11]。病例2患者癥狀于情緒緊張時加重，睡眠、肌松劑可使肌肉僵硬緩解。2例患者均合并不同程度焦慮、抑郁。2例患者肌電圖提示爆發(fā)性鋒電位，病例1血清谷氨酸脫羧酶抗體陽性，病例2胰島細胞抗體陽性，安定及激素治療有效，排除破傷風、先天性肌強直、多發(fā)性硬化癥、頸椎病、癔癥、帕金森病等疾病后，可診斷為SPS。Barker等[12]將SPS分為三種亞型：SPS軀干型(stiff-trunk syndrome，STS),SPS肢體型(stiff limb syndrome，SLM)和進展性腦脊髓炎伴僵直(progressive encephalomyelitis with rigidity，PEMR)。SPS軀干型突出臨床特征為軀干、四肢、腰部等中軸肌肉持續(xù)性或波動性僵硬、肌痙攣。SLM局灶性起病，多見于一側肢體下肢僵硬，后發(fā)展到其他部位，但仍以最初起病肢體癥狀最顯著[11]。PEMR表現(xiàn)為急性起病，四肢、軀干僵硬、肌痙攣，伴有腦干損傷癥狀，腦脊液可見輕度淋巴細胞增多、蛋白升高及IgG寡克隆帶。甲基強的松龍對PEMR療效明顯[13]。病例1患者符合SLM特點，病例2患者符合SPS軀干型臨床表現(xiàn)。

2.3 治療 SPS的治療分為緩解癥狀治療和免疫調(diào)節(jié)治療。緩解癥狀治療可使用肌松劑和其他替代藥物，如苯二氮類藥物[14]、巴氯芬、丹曲林及替扎尼定；塞加賓、加巴噴叮、丙戊酸鈉及卡馬西平亦可能對緩解SPS癥狀有效。左乙拉西坦對改善SPS臨床癥狀及電生理結果均有療效[15]。免疫調(diào)節(jié)劑治療：靜脈注射免疫球蛋白是嚴重或難治SPS最佳二線治療藥物，治療后GAD抗體滴度可下降[16]，推薦劑量每天2g/kg，使用2～5天[17]；激素沖擊和大劑量應用免疫球蛋白可中和致病性自身抗體、抑制炎性細胞因子及補體結合等；血漿置換一般只適用于危重患者；利妥昔單抗(CD20單克隆抗體)；其他免疫調(diào)節(jié)劑如麥考酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素等。本文中2例患者均使用了氯硝安定及激素和免疫球蛋白治療，癥狀可緩解。

3 小結

典型SPS主要依據(jù)患者突出的臨床特征，如軀干、四肢、腰部等中軸肌肉持續(xù)性或波動性僵硬、肌痙攣，爆發(fā)性鋒電位肌電圖，GAD等相關抗體陽性及緩解癥狀和免疫調(diào)節(jié)治療有效，排除其他疾病來診斷。本文中2例患者均符合SPS診斷，予以氯硝安定、大劑量靜注丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素沖擊等治療，效果較明顯。SPS比較罕見，在臨床工作中容易誤診，它可引起較高的致殘率及致死率，有因呼吸肌受累而死亡的報告，應加強對本病的認識，爭取早診斷、早治療。而且SPS可出現(xiàn)在某些腫瘤發(fā)生之前[8]，早診斷及加強隨訪，有重要意義。

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