王子高祖衡兵

可逆性腦血管收縮綜合征(Reversible cerebral vasoconstriction syndrome，RCVS)是一組相對少見的臨床—影像綜合征，最早由Call等[1]報(bào)道，主要臨床特點(diǎn)為突發(fā)雷擊樣頭痛，伴或不伴局灶神經(jīng)功能缺損及癲癇發(fā)作，腦血管造影顯示顱內(nèi)外大動脈呈非動脈硬化性、非炎癥性、多發(fā)節(jié)段性狹窄，典型者呈“串珠樣”改變，且在1～3個月內(nèi)自行恢復(fù)正常。近年來該疾病臨床報(bào)道日益增多，對其發(fā)病機(jī)制、影像特點(diǎn)及治療等方面有了更深入的研究，故現(xiàn)對其研究進(jìn)展做一綜述，以提高對其認(rèn)識。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

RCVS病因不明，雖RCVS可為原發(fā)性，但超過半數(shù)為繼發(fā)性，主要繼發(fā)于血管活性藥物的使用及產(chǎn)后[2]。能引起RCVS的血管活性藥物以大麻等毒品、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑及擬交感藥物最為常見，溴隱亭、曲坦類止痛藥、免疫抑制劑及部分中草藥也有報(bào)道[3]。多數(shù)患者在使用這些藥物數(shù)天后出現(xiàn)RCVS，但也有患者使用數(shù)月甚至數(shù)年后才發(fā)生RCVS。繼發(fā)于產(chǎn)后的RCVS多發(fā)生在產(chǎn)后1周，其中50%～70%患者有血管收縮劑使用史，如用麥角堿類藥物治療高泌乳素血癥或產(chǎn)后出血[4]。此外，頸動脈或椎動脈夾層、嗜鉻細(xì)胞瘤、頭顱外傷及手術(shù)等均被證實(shí)可繼發(fā)RCVS[5-6]。

RCVS的發(fā)病機(jī)制目前也未得到闡明。擬交感藥物及嗜鉻細(xì)胞瘤均促發(fā)RCVS，提示腦血管交感神經(jīng)過度興奮在RCVS的發(fā)病過程中占有重要地位[3]。有研究發(fā)現(xiàn)RCVS患者可同時合并可逆性后部腦病綜合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)，提示腦血管內(nèi)皮功能障礙也參與了RCVS的發(fā)病過程[7]。新近的研究還表明腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子Val66-Met基因多態(tài)性與RCVS的發(fā)病有密切關(guān)聯(lián)，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子可上調(diào)神經(jīng)肽Y的表達(dá)，促進(jìn)腦血管的收縮反應(yīng)[8]。因此有學(xué)者提出RCVS是由血管活性物質(zhì)等促發(fā)因素作用于遺傳易感個體，使其腦血管交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)生障礙，在氧化應(yīng)激的共同作用下腦血管壁張力調(diào)節(jié)發(fā)生障礙，最終引起多發(fā)節(jié)段性腦動脈舒縮異常，腦血管強(qiáng)力收縮、狹窄引起頭痛與缺血性卒中，而血腦屏障破壞則引起出血性卒中[9]。

2 臨床表現(xiàn)

RCVS好發(fā)年齡在20～50歲之間，70歲以上的老人及10歲以下的兒童亦有報(bào)道[10]。女性患者多于男性，比例約4：1。其主要臨床表現(xiàn)為雷擊樣頭痛，伴或不伴局灶神經(jīng)功能缺損及癲癇發(fā)作[11]。

2.1 頭痛 頭痛是RCVS最主要甚至是唯一的臨床表現(xiàn)，常有一定的誘發(fā)因素，如性交、體力勞動、咳嗽、打噴嚏、排便及洗澡等。頭痛發(fā)作突然，呈雷擊樣，常在1min內(nèi)達(dá)到高峰，類似動脈瘤破裂引起的頭痛，疼痛程度十分劇烈，常伴有尖叫、惡心、嘔吐、恐光及畏聲等軀體癥狀。頭痛多為雙側(cè)性，以后枕部為主，可遍及整個頭部。頭痛持續(xù)時間長短不一，短至數(shù)分鐘，長達(dá)數(shù)天，多數(shù)在1～3h內(nèi)緩解。大部分患者在首次發(fā)作后1～4周內(nèi)會出現(xiàn)雷擊樣頭痛的反復(fù)發(fā)作，且在發(fā)作間期可有持續(xù)輕度背景性頭痛[2,4]。

2.2 局灶神經(jīng)功能缺損與癲癇發(fā)作 除雷擊樣頭痛之外，部分患者還可出現(xiàn)局灶神經(jīng)功能缺損與癲癇發(fā)作。缺損癥狀的表現(xiàn)形式取決于病變損害的部位，常見的有視物模糊、癱瘓、麻木、構(gòu)音障礙、失語及共濟(jì)失調(diào)等，意識障礙相對少見，昏迷僅在極少數(shù)患者中出現(xiàn)[9]。這些癥狀的出現(xiàn)往往提示患者存在顱內(nèi)并發(fā)癥，包括短暫性腦缺血發(fā)作、出血性腦卒中、腦梗死及PRES。研究表明約10%RCVS患者會出現(xiàn)短暫性腦缺血發(fā)作，常表現(xiàn)為視覺障礙、感覺障礙、運(yùn)動障礙，失語也不少見，癥狀持續(xù)1min到4h不等，可自行緩解[11]。出血性腦卒中多見于首次頭痛發(fā)作后第1周，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦出血及硬膜下出血，女性患者與偏頭痛是發(fā)生出血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。腦梗死以第2周多見，大腦中動脈流速超過120m/s及Lindegaard指數(shù)大于3的患者易發(fā)生腦梗死[13]。部分患者可同時存在腦梗死與出血性卒中。腦梗死及出血性卒中均是不良預(yù)后的預(yù)測因子。約21%的患者會出現(xiàn)癲癇發(fā)作，以強(qiáng)直-陣攣發(fā)作及部分性發(fā)作多見，但RCVS病情緩解后癲癇反復(fù)發(fā)作少見[11]。

3 輔助檢查

3.1 頭顱CT/MRI半數(shù)以上RCVS患者病初頭顱CT/MRI平掃正常，當(dāng)合并有大腦凸面的非動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)、腦實(shí)質(zhì)出血及腦梗死等并發(fā)癥時可出現(xiàn)相應(yīng)的異常改變。一項(xiàng)基于67例RCVS的前瞻性研究中，約22%的患者出現(xiàn)大腦凸面的SAH，6%的患者存在顱內(nèi)出血。腦梗死少見，約4%左右，主要表現(xiàn)為分水嶺區(qū)腦梗死。10%的患者出現(xiàn)PRES改變，表現(xiàn)為顳枕葉為主的對稱性液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(Fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR)高信號[14]。

3.2 血管成像 數(shù)字減影血管造影(Digital subtraction angiography，DSA)仍是診斷RCVS的金標(biāo)準(zhǔn),頭顱CTA/MRA診斷RCVS的敏感性約為80%[2]。典型病例表現(xiàn)為多發(fā)節(jié)段性顱內(nèi)動脈收縮，呈“串珠樣”改變。前、后循環(huán)均可受累，多出現(xiàn)在頭痛發(fā)作1～2周后，這種改變必須在3個月內(nèi)完全或幾乎完全恢復(fù)正常才支持RCVS的診斷[15]。新近的研究還發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)動脈的顱外段亦可受累[16]。

3.3 TCD 經(jīng)顱多普勒超聲(Transcranial Doppler ultrasonography，TCD)對監(jiān)測RCVS患者腦血管痙攣的動態(tài)變化有重要作用。Chen等[13]對RCVS患者進(jìn)行連續(xù)動態(tài)TCD監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，病初顱內(nèi)血管流速多正常，發(fā)病后3周左右達(dá)峰值。81.3%的患者大腦中動脈最高流速超過80cm/s，46.9%的患者超過120cm/s，但均不超過200cm/s。他們還發(fā)現(xiàn)13%的患者血管痙攣程度達(dá)到繼發(fā)SAH的輕度腦血管痙攣診斷標(biāo)準(zhǔn)，而該部分患者發(fā)生PRES及腦梗死的比例顯著增加。因此TCD不僅可用來監(jiān)測RCVS患者腦血管痙攣的動態(tài)變化，它對預(yù)測RCVS患者是否會出現(xiàn)腦梗死等并發(fā)癥也有重要意義。值得注意的是部分患者頭痛消失后MCA的平均流速仍可高于正常。

3.4 腦脊液檢查 RCVS患者的腦脊液多正?；騼H存在輕度異常。表現(xiàn)為白細(xì)胞輕度增加，蛋白含量增高，部分病例可見紅細(xì)胞。如腦脊液中淋巴細(xì)胞超過10/mm3，應(yīng)在數(shù)天后復(fù)查以排除腦膜炎等病變。在Singhal等[17]的回顧性研究中有78%的患者進(jìn)行了腦脊液檢查，其中84%患者蛋白含量正常，85%患者白細(xì)胞數(shù)＜5/μL，僅3%患者腦脊液白細(xì)胞超過10/μL。

3.5 病理活檢 目前并不推薦腦動脈或顳動脈的活檢作為診斷RCVS的必要條件，只有在懷疑腦動脈炎時才考慮。RCVS患者的動脈活檢多為正常，無炎性細(xì)胞的浸潤。

4 診斷

國際頭痛協(xié)會提出的RCVS診斷標(biāo)準(zhǔn)為[15]：①急性嚴(yán)重性頭痛(多為雷擊樣頭痛)伴或不伴局灶神經(jīng)功能缺損或癲癇發(fā)作；②單相病程，1個月后不出現(xiàn)新的癥狀；③血管成像(MRA、CTA或DSA)證實(shí)存在多發(fā)節(jié)段性腦動脈收縮；④排除由動脈瘤破裂引起的SAH；⑤腦脊液正?；蜉p度異常(白細(xì)胞＜15/mm3，蛋白＜1g/L，糖正常)；⑥12周后血管成像提示腦動脈完全或幾近完全正常。按此標(biāo)準(zhǔn)，頭痛成為診斷RCVS的必備條件，但也有無頭痛發(fā)作的RCVS的個案報(bào)道[18]。發(fā)病3個月后復(fù)查腦血管造影至關(guān)重要，只有病變血管恢復(fù)正常方可明確診斷為RCVS。

5 鑒別診斷

5.1 表現(xiàn)為雷擊樣頭痛的疾病

5.1.1 蛛網(wǎng)膜下腔出血 約85%的SAH是由動脈瘤破裂引起，RCVS可并發(fā)SAH，但與動脈瘤引起的SAH有著不同的特點(diǎn)。RCVS所致SAH多位于大腦表面，出血量較少，但血管痙攣卻非常廣泛與多發(fā)，且遠(yuǎn)離出血部位，串珠樣改變的腦血管狹窄也有一定的特征性。與此相反，動脈瘤所致SAH的出血量往往較大，聚集在破裂的動脈瘤附近，痙攣的血管非多灶性，主要累及出血附近的1～2條中口徑血管[19]。

5.1.2 其他能引起雷擊樣頭痛的疾病 小腦及腦室內(nèi)出血、小腦梗死、頸內(nèi)動脈夾層、腦靜脈竇血栓形成、巨細(xì)胞動脈炎及垂體瘤卒中均可出現(xiàn)雷擊樣頭痛，相對特異的頭顱CT、MRI及MRV改變有助于鑒別。腦膜炎、腦膜腦炎、顱高壓及低顱壓綜合征也可表現(xiàn)為雷擊樣頭痛，腰穿行腰椎穿刺顱內(nèi)壓測定及腦脊液檢查有助鑒別。

5.2 表現(xiàn)為多發(fā)節(jié)段腦動脈狹窄的疾病

5.2.1 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦血管炎(Primary angiitis of the central nervous system，PACNS)由于PACNS的治療與RCVS有著很大的不同，故兩者的鑒別尤為重要。以下幾點(diǎn)有助于鑒別[20]：①RCVS起病急，女性多見，以雷擊樣頭痛為首發(fā)表現(xiàn)，可不伴局灶神經(jīng)功能缺損。而PACNS多起病隱襲，男性多見，頭痛多為非雷擊樣，可進(jìn)行性加重，常合并局灶神經(jīng)功能缺損；②半數(shù)以上RCVS患者病初MRI正常，而絕大多數(shù)PACNS患者頭顱MRI均存在異常，表現(xiàn)為多灶性腦梗死及白質(zhì)疏松；③40%～80%RCVS患者腦脊液正?；騼H有輕度異常，而80%～90%PACNS患者腦脊液呈炎性改變；④血管成像顯示對稱性串珠樣改變多提示RCVS，而PACNS患者的動脈狹窄多不對稱、欠規(guī)則；⑤RCVS的血管異常具有完全可逆性，而PACNS的血管異常不可逆；⑥利用高分辨率MRI增強(qiáng)掃描可發(fā)現(xiàn)PACNS患者的血管壁存在強(qiáng)化現(xiàn)象，而RCVS患者均無強(qiáng)化[21]。盡管如此，在部分不典型病例中兩者仍難以鑒別，此時活檢是明確診斷的唯一途徑。PACNS患者表現(xiàn)為中、小血管淋巴細(xì)胞浸潤，伴肉芽腫形成，而RCVS患者多正常或有輕度非特異性改變[20]。

5.2.2 感染性或免疫相關(guān)性血管炎 梅毒、HIV及結(jié)核等病原體感染可引起腦血管炎致多發(fā)腦血管狹窄，相應(yīng)病原學(xué)及腦脊液的檢測有助明確。免疫相關(guān)的結(jié)締組織病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、神經(jīng)白塞氏病、類風(fēng)濕及干燥綜合征等也可累及顱內(nèi)血管致多發(fā)腦血管狹窄，有無合并皮膚、關(guān)節(jié)、肺及腎等其余系統(tǒng)損害，及自身抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體的檢測等有助鑒別。

6 治療

雖RCVS的血管舒縮異常為可逆性，但考慮到RCVS可合并卒中等并發(fā)癥而致永久的神經(jīng)功能損害，故目前認(rèn)為對雷擊樣頭痛反復(fù)發(fā)作、嚴(yán)重的血管痙攣以及出現(xiàn)局灶神經(jīng)功能缺損者均需積極處理[20]。遺憾的是目前還缺乏治療RCVS的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，多為經(jīng)驗(yàn)性治療。

鈣通道拮抗劑如尼莫地平?？勺鳛槭走x，用法同繼發(fā)于SAH的腦血管痙攣，可用TCD來監(jiān)測療效[13]，但需注意其致分水嶺性腦梗死的可能。其他鈣通道拮抗劑如尼卡地平、維拉帕米等治療RCVS也有不少報(bào)道[22]。對鈣離子拮抗劑無效的難治性病例可試用米力農(nóng)[23]。最近有報(bào)道顯示尼莫地平聯(lián)合血管內(nèi)治療也有不錯的效果[25]。另有報(bào)道表明硫酸鎂可用于產(chǎn)后RCVS的治療[24]。糖皮質(zhì)激素是否可用于治療RCVS目前還沒有定論[18]，值得注意的是早期糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可使RCVS與PACNS的鑒別更為困難。

除上述治療外，同時需采取一般的對癥支持治療，如止痛、抗癲癇、降顱壓、監(jiān)測血壓及休息等。此外還需避免相關(guān)的觸發(fā)因素，如停用相關(guān)的血管活性藥物。

7 預(yù)后

大多數(shù)RCVS患者的頭痛及血管造影異常均可在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)獲得緩解，遠(yuǎn)期預(yù)后取決于是否存在腦卒中等并發(fā)癥，無并發(fā)癥者多可完全恢復(fù)正常，而并發(fā)腦卒中患者的預(yù)后則與卒中的類型、部位及數(shù)量有關(guān)，因嚴(yán)重的卒中而致死的病例不超過 1%[2，8]。

8 結(jié)語

在過去的20年里，對RCVS的認(rèn)識已取得相當(dāng)大的進(jìn)展，但仍存在諸多難題尚待進(jìn)一步破解。我們對RCVS發(fā)病機(jī)制的了解還欠深入，RCVS與PACNS的早期鑒別仍是一大挑戰(zhàn)，如何識別出預(yù)后可能不良的患者也是一大難題，個體化的最佳治療方案還有待大樣本的隨機(jī)對照研究證實(shí)。

[1]Call GK,Fleming MC,Sealfon S,et al.Reversible cerebral segmental vasoconstriction[J].Stroke,1988,19(9)：1159-1170.

[2]Ducros A.Reversible cerebral vasoconstriction syndrome[J].Lancet Neurol,2012,11(10)：906-917.

[3]Abruzzo T,Patino M,Leach J,et al.Cerebral vasoconstriction triggered by sympathomimetic drugs during intra-arterial chemotherapy[J].Pediatr Neurol,2013,48(2)：139-142.

[4]Ahsan S,Georgios M,Matthew BJ.Systematic review of revers-ible cerebral vasoconstriction syndrome[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2010,8(10)：1417-1421.

[5]Hoeren M,Hader C,Strumpell S,et al.Peripartum angiopathy with simultaneous sinus venous thrombosis,cervical artery dissection and cerebral arterial vasoconstriction[J].J Neurol,2011,258(11)：2080-2082.

[6]Wu TY,Frith RW,Barber PA.Reversible cerebral vasoconstriction following carotid endarterectomy[J].J Clin Neurosci,2011,18(12)：1725-1728.

[7]Noda K,Fukae J,Fujishima K,et al.Reversible cerebral vasoconstriction syndrome presenting as subarachnoid hemorrhage,reversible posterior leukoencephalopathy,and cerebral infarction[J].Intern Med,2011,50(11)：1227-1233.

[8]Chen SP,Fuh JL,Wang SJ,et al.Brain-derived neurotrophic factor gene Val66Met polymorphism modulates reversible cerebral vasoconstriction syndromes[J].PLoS One,2011,6(3),e18024.

[9]Chen SP,Fuh JL,Wang SJ.Reversible cerebral vasoconstriction syndrome：current and future perspectives[J].Expert Rev Neurother,2011,11(9)：1265-1276.

[10]Ghosh PS,Rothner AD,Zahka KG,et al.Reversible cerebral vasoconstriction syndrome：a rare entity in children presenting with thunderclap headache[J].J Child Neurol,2011,26(12)：1580-1584.

[11]Néel A,Guillon B,Auffray-Calvier E,et al.Reversible cerebral vasoconstriction syndrome[J].Rev Med Interne,2012,33(10)：586-592.

[12]Ducros A,Fiedler U,Porcher R,et al.Hemorrhagic manifestations of reversible cerebral vasoconstriction syndrome：frequency,features,and fisk factors[J].Stroke,2010,41(11)：2505-2511.

[13]Chen SP,Fuh JL,Chang FC,et al.Transcranial color Doppler study for reversible cerebral vasoconstriction syndromes[J].Ann Neurol,2008,63(6)：751-757.

[14]Ducros A,Boukobza M,Porcher R,et al.The clinical and radiological spectrum of reversible cerebral vasoconstriction syndrome：a prospective series of 67 patients[J].Brain,2007,130(Pt 12)：3091-3101.

[15]Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society.The international classification of headache disorders：2nd edition[J].Cephalalgia,2004,24(suppl 1)：9-160.

[16]Melki E,Denier C,Théaudin-Saliou M,et al.External carotid artery branches involvement in reversible cerebral vasoconstriction syndrome[J].J Neurol Sci,2012,313(1-2)：46-47.

[17]Singhal AB,Hajj-Ali RA,Topcuoglu MA,et al.Reversible cerebral vasoconstriction syndromes：analysis of 139 cases[J].Arch Nerol,2011,68(8)：1005-1012.

[18]Ducros A,Bousser MG.Reversible cerebral vasoconstriction syndrome[J].Pract Neurol 2009,9(5)：256-267.

[19]Hantson P,Forget P.Reversible cerebral vasospasm,multilobular intracerebral hemorrhages,and non-aneurysmal subarachnoid hemorrhage：review of possible interrelationships[J].Curr Pain Headache Rep,2010,14(3)：228-232.

[20]Hajj-Ali RA.Primary angiitis of the central nervous system：differential diagnosis and treatment[J].Best Pract Res Clin Rheumatol,2010,24(3)：413-426.

[21]Mandell DM,Matouk CC,Farb RI,et al.Vessel wall MRI to differentiate between reversible cerebral vasoconstriction syndrome and central nervous system vasculitis：preliminary results[J].Stroke,2012,43(3)：860-862.

[22]French KF,Hoesch RE,Allred J,et al.Repetitive use of intraarterial verapamil in the treatment of reversible cerebral vasoconstriction syndrome[J].J Clin Neurosci,2012,19(1)：174-176.

[23]Bouchard M,Verreault S,Gariepy JL,et al.Intra-arterial milrinone for reversible cerebral vasoconstriction syndrome[J].Headache,2009,49(1)：142-145.

[24]Calado S,Viana-Baptista M.Benign cerebral angiopathy：postpartum cerebral angiopathy：characteristics and treatment[J].Curr Treat Options Cardiovasc Med,2006,8(3)：201-212.

[25]Ioannidis I,Nasis N,Agianniotaki A,et al.Reversible cerebral vasoconstriction syndrome：treatment with multiple sessions of intra-arterial nimodipine and angioplasty[J].Interv Neuroradiol,2012,18(3)：297-302.