朱永洙

（吉林省延吉市延邊大學附屬醫(yī)院藥劑科，吉林 延吉133000）

中藥毒副反應的應對策略

朱永洙

（吉林省延吉市延邊大學附屬醫(yī)院藥劑科，吉林 延吉133000）

目的 為了預防中藥毒副反應的發(fā)生。方法 通過對有關(guān)中藥毒副反應的文獻進行綜合分析，找出產(chǎn)生毒副反應的因素，確定有效的應對方法。結(jié)果 引起中藥毒副反應的因素有處方超量、炮制不合格、用法不當、久服蓄積中毒、配伍不合理等，這些因素引起肝毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性、生殖毒性等，應加強中藥飲片質(zhì)量與使用的科學化、規(guī)范化、法制化管理，防范中藥毒副反應的發(fā)生。結(jié)論 通過加強中藥的科學管理，提高中醫(yī)藥人員的素質(zhì)，大力開展中藥藥學服務，可以預防中藥毒副反應的發(fā)生。

中藥；毒副反應；配伍；救治；預防；

中藥毒副反應是指藥物進入人體后能損害人體組織器官，擾亂或破壞機體生理功能，使機體產(chǎn)生病理變化甚至危及生命的不良反應。據(jù)文獻記載中藥毒副反應有逐年上升趨勢[1]，因此，應高度重視并積極預防和治療中藥毒副反應。

1 引起中藥毒副反應的因素

1.1 處方超量、誤服、炮制不合格

如超量服用苦杏仁、桃仁致中毒死亡，因苦杏仁與桃仁中含有苦杏仁苷，水解后產(chǎn)生氫氰酸，大量內(nèi)服可麻痹延髓的呼吸中樞，引起中毒死亡[2]。幼兒誤食龍葵引起中毒，因龍葵中含有龍葵堿，引起腐蝕胃腸道黏膜，麻痹中樞神經(jīng)，對紅細胞產(chǎn)生溶血，損害心肌，透過血-生殖腺屏障干擾精子正常形成與成熟，抑制骨髓細胞的生長[3]。有些藥材未經(jīng)炮制或炮制不當會引起毒副反應，如經(jīng)過炮制后的蒼耳子沒有毒性，但生蒼耳子是有毒的。以朱砂為例，加工朱砂時需要水飛，即不斷加水研磨，才能得到紅色細粉的正品。而現(xiàn)在采用機械加工，使用球磨機研磨后，所得細粉發(fā)黑，說明已有游離汞產(chǎn)生，若采用這樣的朱砂，容易發(fā)生毒副反應[4]。

1.2 用法不當、藥不對癥、盲目使用偏方

不適當?shù)仉S意超量使用國家藥典中明確規(guī)定的常用量，容易發(fā)生毒副反應。三七是一味很好的活血止血藥，口服治療量1～5g/次時，無明顯副作用，若口服10g/次以上，可引起房室傳導阻滯[5]。治病忽視辨證論治的理論，隨意用藥或使用偏方，容易引起藥不對癥，導致病情加重，甚至可能造成嚴重的不良后果。

1.3 久服蓄積中毒、使用偽劣中藥、個體差異

很多中藥服用時間過久，容易出現(xiàn)蓄積中毒，如牛黃解毒丸可因雄黃在體內(nèi)被部分吸收并蓄積，引起砷中毒[6]。造成中藥毒副反應的主要原因是中藥飲片質(zhì)量的優(yōu)劣，中藥由野生改為人工種植，種植過程中受化肥、農(nóng)藥、水源等因素的影響，藥材會受一定程度的污染，不可保持其藥材的純天然、無污染性，藥材的品種選擇，采收季節(jié)，炮制方法及貯存等有一定的影響，可導致中藥材的藥效發(fā)生變化，以至發(fā)生毒副反應[7]。過敏體質(zhì)用藥要慎重，某些中藥盡管對一般人無不良反應，但過敏體質(zhì)者就表現(xiàn)得非常敏感，也可致過敏或中毒。中藥的劑量大小因人而異，使用存在著個體差異，老幼體弱者適當減少劑量[8]。

1.4 用藥配伍、使用方法不合理

中藥配伍禁忌的“十八反、十九畏”中所列的藥物不能混合使用[9]，因為，無論文獻資料、臨床觀察及實驗研究目前均無統(tǒng)一的結(jié)論[10]，必須采取慎重的態(tài)度，以免產(chǎn)生毒副作用，造成醫(yī)療事故。某些毒性不大的藥物可因配伍不當而加劇其原有的毒性，甚至一些單用無害的藥物，也可因配伍不妥而產(chǎn)生毒性[11]。山豆根與神曲同煎口服，可致不良反應，出現(xiàn)心慌、出汗、惡心、嘔吐，屬“相反”配伍。其毒性加大可能由兩藥同煎促進生物堿溶出或促進生物堿的吸收、利用或毒性更大的新生物堿生成或藥酶競爭等所致。山豆根中苦參堿有煙堿樣作用，能使膽堿能自主呼吸系統(tǒng)興奮，中樞神經(jīng)系統(tǒng)麻痹，從而出現(xiàn)頭昏、嘔吐、出汗、驚厥等癥狀；金雀花堿能反射性興奮呼吸中樞和血管運動中樞，使呼吸急促，心跳加快，血壓升高[12]。中西藥不合理聯(lián)用，會產(chǎn)生或增加不良反應。含有機酸類中藥及中成藥，不能與磺胺類西藥同服，因同服后易在腎小管中析出結(jié)晶，引起結(jié)晶尿、血尿，乃至尿閉、腎功能衰竭[13]。銀杏葉片和地高辛片合用，銀杏葉片可使地高辛的血藥濃度升高而增加中毒的危險。一般認為長時間煎煮可以減毒，如附子先煎1h，則毒性可以減少許多，但也有相反的情況，如山豆根煎煮時間越長，則不良反應相應愈強[14]。研磨朱砂時，避免使用含鉛成分的容器，否則會引起心悸、惡心、腹痛、汗出、肢冷、面色蒼白等毒副反應。

2 中藥毒副反應的臨床表現(xiàn)及機理

2.1 中藥毒副反應的臨床表現(xiàn)

烏頭屬植物、馬錢子、秋水仙、漢防己、斑螯、莪術(shù)、洋金花、莨菪、廣豆根、長春花、三尖杉、喜樹果、杏仁、桃仁等，這些藥物的毒性成分多為生物堿，對中樞神經(jīng)往往是先興奮，后抑制，嚴重者導致中樞麻痹。如馬錢子，因含士的寧，若過量使用則先興奮延髓的反射機能，其次興奮延髓的呼吸中樞，最后可因呼吸肌痙攣窒息而死，士的寧的致死量為0.1～0.12g。這類藥物在臨床中毒后常表現(xiàn)驚厥、譫妄、麻痹、閃擊樣昏倒等癥狀[15]；烏頭、藜蘆、商陸等中毒可出現(xiàn)胸悶、氣短、心力衰竭、心搏驟停；消化系統(tǒng)的表現(xiàn)：雷公藤、烏頭、附子等中毒可出現(xiàn)惡心嘔吐、腹痛、腹瀉、嘔血、便血；泌尿系統(tǒng)的表現(xiàn)：關(guān)木通、斑蝥、馬兜鈴等中毒可出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛、血尿、少尿或無尿、急性腎功能衰竭；其他表現(xiàn)：洋金花、山豆根、甜瓜蒂等中毒可出現(xiàn)神志不清、血壓下降、呼吸急促、脈搏細弱；雄黃、黃藥子、金果欖等中毒可出現(xiàn)色素沉著、皮膚水腫、珠蛋白生成障礙性貧血、藥物中毒性肝炎。

2.2 中藥毒副反應的機理

2.2.1 肝毒性

中藥致肝毒性機理有：脂質(zhì)代謝異常、肝細胞損傷、肝臟膽汁生成和排泄異常、肝臟纖維化、肝細胞穩(wěn)定性和鈣內(nèi)流變化[16]。服用大劑量薄荷油可導致肝損傷，其機制是大量的自由基在肝組織中產(chǎn)生，使脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸的雙鍵發(fā)生改變，致使細胞膜受損，通透性改變，存在于細胞質(zhì)或線粒體內(nèi)的AST（天門冬酸氨基轉(zhuǎn)換酶）、ALT（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶）釋放到血液中；梔子苷是梔子的有效成分，也是其毒性成分，梔子苷使肝組織中微粒體細胞色素CYP3A2的含量和活性均降低，其機制是梔子苷能抑制CYP3A2使毒性成分代謝減慢、蓄積[17]。

2.2.2 腎毒性

邱麗穎[18]等用合歡皮總苷對小鼠進行腎毒性及其機制的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)致毒劑量的合歡皮總苷使腎細胞凋亡數(shù)目增多，以腎小球為明顯，且腎組織的SOD和GSH-Px活性下降，可能是導致腎組織細胞凋亡的原因之一。氧化損傷是引起細胞凋亡的重要誘發(fā)因素之一，當機體抗氧化能力下降，造成活性氧物質(zhì)增多，引起線粒體突變。突變的線粒體可通過降低電子傳遞鏈中關(guān)鍵蛋白的表達而進一步放大氧化應激的效應，使線粒體膜電位丟失、ATP合成下降、細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，并激活凋亡相關(guān)信號如細胞色素C、凋亡誘導因子等而觸發(fā)細胞凋亡[19]。

2.2.3 神經(jīng)毒性

含砷中藥會損害腦部神經(jīng)元，發(fā)生腦腫脹、腦出血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺氧和功能紊亂。烏頭類中藥含烏頭堿，破壞Ca2+離子通道轉(zhuǎn)運的ATP酶，引起Ca2+運輸障礙，使神經(jīng)沖動傳遞過程中神經(jīng)遞質(zhì)積累過多，造成神經(jīng)元壞死，并降低轉(zhuǎn)運H+、Na+、K+等離子的ATP酶的表達，導致能量代謝抑制、神經(jīng)沖動傳遞抑制及神經(jīng)元細胞受損[20]。

2.2.4 生殖毒性

雷公藤生殖毒性對女性的臨床表現(xiàn)是月經(jīng)減少、閉經(jīng)、卵巢早衰。其損傷機制是抑制下丘腦-垂體-卵巢軸的功能，從而抑制卵泡和黃體的形成與排卵，降低雌激素和孕激素水平；對男性的臨床表現(xiàn)是精子數(shù)量減少、畸形增多。其損傷機制是雷公藤多苷通過一系列途徑誘導Bax和Fasl基因的表達，促進睪丸組織生精細胞和精子細胞的凋亡[21]。

3 中藥毒副反應的應對策略

3.1 毒物的排出

首先，消除尚未吸收的毒物，可用催吐法和洗胃法。催吐法采用手指、匙柄等物刺激咽喉黏膜，引起嘔吐。無效時，可飲濃鹽水（3%）300mL。注意：腐蝕性藥物中毒、虛脫、昏迷、驚厥、抽搐、食道靜脈曲張、主動脈瘤、潰瘍病出血、心臟病、高血壓、肝硬變、動脈硬化及孕婦禁用。催吐法效果不好時，立即采用洗胃法。一切化學性毒物中毒，除了氯化物中毒以外，可采用0.2%～0.5%活性炭混懸液。氯化物中毒可采用5%硫代硫酸鈉溶液。注意：中毒引起的驚厥、抽搐尚未被控制之前不可洗胃，患上消化道出血或胃穿孔、食管靜脈曲張、嚴重心臟病或主動脈瘤的病人禁用此法。其次，加速排出已吸收毒物。給予中毒病人足夠的維生素C和葡萄糖，以增強肝臟的解毒功能；大量補液如多飲開水、靜脈滴注生理鹽水或葡萄糖注射液。阻遏毒物的吸收：強烈刺激性或腐蝕劑中毒時，可用牛奶、生雞蛋清、豆?jié){、豆油等。采用活性炭20g～30g沖服。

3.2 救治

常用藥有阿托品、亞甲藍、巴比妥類、尼可剎米、間羥胺、腎上腺素、氯丙嗪等。通用解毒劑有：綠豆150g，甘草15g，煎湯300mL飲服。如馬錢子中毒時，將病人置于暗室，避免聲、光刺激；飲用牛奶、蛋清，保護胃黏膜并以硫酸鎂導瀉[22]；輸氧、靜注安定10～20mg；甘草煎水服，每4小時1次；驚厥時，應熄風止痙，用蜈蚣3條，全蝎6g，研末沖服，輕度痙攣時用肉桂9g煎服。

3.3 預防

3.3.1 加強中藥的科學管理

建立健全中藥飲片質(zhì)量標準，加強中藥飲片市場的監(jiān)督力度，把好中藥飲片加工質(zhì)量關(guān)，把好中藥飲片的入庫關(guān)，嚴格按照儲存條件進行儲存，并定期檢查，發(fā)現(xiàn)問題及時解決。有的中藥飲片具有一定毒性，如馬錢子、雄黃等在入庫時就要專門進行登記，記錄需至少兩人復核簽字，設(shè)專門賬冊，專冊登記、專人管理、專柜進行加鎖。嚴格執(zhí)行雙人核對制，防范調(diào)劑差錯。調(diào)配含有毒性中藥飲片處方時，處方量每次需＜2d用量。對未標注“生用”的飲片處方，應予炮制品。毒性中藥飲片處方應至少保存2年以備檢查[23]。建立完善的不良反應監(jiān)測體系和逐級申報、管理、分析系統(tǒng)[24]，及時發(fā)現(xiàn)有害的不良反應事件并分析和管理，減少毒副反應的發(fā)生。加快對中藥飲片質(zhì)量的科學化、規(guī)范化、法制化管理，保障人民群眾用藥安全有效。

3.3.2 提高中醫(yī)藥人員的素質(zhì)

要高度重視中醫(yī)藥人員的業(yè)務學習和職業(yè)道德教育，定期進行學術(shù)講座，努力提高專業(yè)素質(zhì)。藥師要有較強的心理素質(zhì)和身體素質(zhì)并樹立嚴謹?shù)摹⒖茖W的工作作風，掌握扎實的現(xiàn)代藥學專業(yè)知識和相關(guān)學科知識，為病人提供全方位的藥學服務，大好基礎(chǔ)。藥師要努力提高開展藥學保健工作的能力，積極參與臨床藥物治療，指導病人正確用藥，防止發(fā)生藥物毒副反應。

3.3.3 大力開展中藥藥學服務

藥師要從合理的選用藥物、藥物的合理配伍、合理的給藥劑量、適應癥用藥、是否藥物濫用等方面進行藥學服務。中醫(yī)治病精髓是辨證論治，藥證相符，配伍合理，則不易對機體產(chǎn)生損害[25]。配伍是中藥應用特色之一，尤其對于有毒中藥，可以通過配伍調(diào)整藥物的偏性、降低毒性作用。例如附子配伍甘草，甘草酸與附子中的酯型生物堿產(chǎn)生沉淀從而降低附子毒性；干姜與附子合煎減少附子中烏頭類生物堿的煎出；龍膽瀉肝湯方中的佐使藥當歸、生地、甘草可以減少煎出過程中馬兜鈴酸的溶出[26]。特殊人群（孕婦、哺乳期婦女、老年人、兒童、臟器功能不全等）用藥要結(jié)合其生理、病理特點及疾病狀況對藥物的吸收、分布、代謝、排泄所造成的影響，盡可能做到個體化給藥[27]。大力開展藥物咨詢活動，建立藥師與患者雙向交流平臺[28]，有執(zhí)業(yè)藥師指導合理用藥[29]。確保用藥安全、有效、經(jīng)濟。

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