鄧慧穎

（赤峰市第二醫(yī)院門診西藥房，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病

鄧慧穎

（赤峰市第二醫(yī)院門診西藥房，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

藥物具有兩重性，人們提到藥物只注重藥物的治療作用而忽視藥物的不良反應(yīng)與藥源性疾病。了解藥物的不良反應(yīng)及其危害，掌握不良反應(yīng)的防治方法。了解常見的藥源性疾病及其危害。通過此文讓人們認(rèn)清藥物不僅能治病，同時也能致病。以便患者更好的使用藥物。

藥物的不良反應(yīng)；藥源性疾病

世界衛(wèi)生組織對藥物不良反應(yīng)[1]的廣義定義：“為預(yù)防、診斷或治療疾病，或為改善生理功能而服用適當(dāng)劑量藥物所引起的有害的、非預(yù)防期的或治療上不需要的反應(yīng)”。按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定，藥物不良反應(yīng)（簡稱ADR）系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)，由用藥不當(dāng)所引起的反應(yīng)，如用錯藥物及劑量、濫用藥物、自殺性過量服藥等不包括在內(nèi)。

1 依據(jù)不良反應(yīng)的性質(zhì)分類

1.1 副反應(yīng)

是指在使用治療劑量的藥物時，伴隨出現(xiàn)的與治療疾病目的無關(guān)而又必然發(fā)生的其他作用。一種藥物往往具有多種作用，當(dāng)人們利用其中一種作用時，其余的作用便稱為副作用。藥物的治療作用和副作用是藥物本身所具有的藥物特性，它們是相對而言的，隨著治療目的的改變而改變。例如麻黃堿具有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)和收縮血管、升高血壓的作用，如用于治療低血壓，那么興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的失眠就是副作用；反之，如果用于治療精神抑郁性疾病，那么引起血壓升高就是副作用了。

1.2 毒性反應(yīng)

指藥物劑量過大或用藥時間過長對機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。劑量過大引起的毒性反應(yīng)稱急性中毒，長期應(yīng)用引起的毒性反應(yīng)稱慢性中毒，主要對神經(jīng)、消化、心血管、泌尿、血液系統(tǒng)和皮膚等。劑量加大，則毒性反應(yīng)增強(qiáng)，如氨基糖苷類的耳和腎毒性等。

1.3 后遺效應(yīng)

停藥后仍殘留在體內(nèi)的低于最低有效治療濃度的藥物所引起的藥物效應(yīng)。后遺效應(yīng)可能比較短暫，如服用巴比妥類催眠藥后次晨的頭昏、嗜睡現(xiàn)象；也可能比較持久，如長期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，一旦停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下，數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。

1.4 特異質(zhì)反應(yīng)/特異反應(yīng)

特異質(zhì)反應(yīng)又稱特異性反應(yīng)，是指個體對某些藥物特有的異常敏感性。該反應(yīng)和遺傳有關(guān)，與藥理作用無關(guān)，大多是由于機(jī)體缺乏某種酶，使藥物在體內(nèi)代謝受阻而致。常與劑量無關(guān)，即使很小劑量也會發(fā)生。這種反應(yīng)只在極少數(shù)患者中出現(xiàn)，如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏者，服用伯氨哇、磺胺、呋喃妥因等藥物可發(fā)生正鐵血紅蛋白血癥，引起發(fā)紺、溶血性貧血等。

1.5 變態(tài)反應(yīng)/過敏反應(yīng)

過敏反應(yīng)是一種普遍的免疫系統(tǒng)疾病，這種病癥可能于任何時間發(fā)生在任何年齡的患者身上。正常人體內(nèi)都有一套生理的保護(hù)性免疫反應(yīng)系統(tǒng)，即當(dāng)外來物質(zhì)（又稱抗原）如某些致病菌侵入人體時，人體通過免疫淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生免疫球蛋白，將抗原中和或消化掉。通常表現(xiàn)為瘙癢、紅斑、風(fēng)團(tuán)、水腫等過敏反應(yīng)，這樣就會傷害到機(jī)體的一些正常細(xì)胞、組織和器官，從而引發(fā)局部甚至全身性的反應(yīng)。如青霉素、磺胺藥所致的機(jī)體過敏反應(yīng)。過敏性疾病的發(fā)病率較高，可嚴(yán)重地影響患者的生活質(zhì)量，影響患者的工作和學(xué)習(xí)，也會因此造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失。

1.6 停藥反應(yīng)

又稱撤藥反應(yīng)，系指長期應(yīng)用某種藥物，減量過快或突然停藥而引起的原有疾病加劇的不良反應(yīng)。長期連續(xù)使用某種藥物，可使人體對藥物的存在產(chǎn)生適應(yīng)性。驟然停藥，人體不適應(yīng)此種變化，就可能發(fā)生停藥反應(yīng)，主要表現(xiàn)是癥狀反跳。如長期應(yīng)用β-受阻體斷藥降血壓后驟然停用，可造成反跳性血壓升高。長期應(yīng)用可致停藥反應(yīng)的藥物后，應(yīng)采取逐漸減量的辦法來過渡而達(dá)到完全停藥的目的，以免發(fā)生意外。

1.7 特殊毒性

致畸作用、致癌作用和致突變作用是藥物引起的3種特殊毒性，均由藥物和遺傳物質(zhì)在細(xì)胞的表達(dá)所發(fā)生的相互作用的結(jié)果。妊娠期的前3個月，藥物對胎兒的影響最大，容易引起胎兒畸性。

2 藥物不良反應(yīng)的危害

藥物具有兩重性：一方面它可以用來防病治病，促進(jìn)患者生理、生化功能的恢復(fù)；另一方面也可以引起生理、生化功能紊亂或結(jié)構(gòu)變化等危害機(jī)體。

2.1 對機(jī)體的危害

可發(fā)生在機(jī)體的某個器官或某個系統(tǒng)，也可累及機(jī)體的各個系統(tǒng)并造成不同程度的損害。發(fā)生在患者身上的不良反應(yīng)可以誘發(fā)新的疾病或加重患者的病情，延長恢復(fù)期，甚至導(dǎo)致殘疾或死亡。如藥物的肝腎毒性等，許多抗生素均可引起腎臟的損害，如氨基糖苷類、多粘菌素類、萬古霉素等。

2.2 對社會的危害

藥物常見不良反應(yīng)具有復(fù)發(fā)性、流行性和社會性等特點。如在20世紀(jì)60年代發(fā)生的“反應(yīng)停”（沙利度胺）事件中降生的一萬多個畸形兒，他們的生、老、病、死對社會而言無疑是一個極為沉重的負(fù)擔(dān)；近來發(fā)現(xiàn)再生障礙性貧血有增長的趨勢，繼發(fā)性占53.1%，其中75.4%有明顯的誘因，以化學(xué)藥物所致為最；自身免疫性溶性性貧血合并血小板減小性紫癜，也與使用藥物有關(guān)。

3 藥物不良反應(yīng)的影響因素及防治

3.1 藥物不良反應(yīng)的影響因素：引起藥物不良反應(yīng)發(fā)生的因素很多，有單純的藥物因素、單純機(jī)體因素，也有藥物、機(jī)體的混合因素和人為因素。其主要因素有以下幾種：①藥物因素：藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因：藥物種類繁多，用藥途徑不同，體質(zhì)又因人而異。因此，藥物不良反應(yīng)發(fā)生的原因也是復(fù)雜的。②藥理作用：很多藥物在應(yīng)用一段時間后，由于其藥理作用，可導(dǎo)致一些不良反應(yīng)，例如，長期大量使用糖皮質(zhì)激素能使毛細(xì)血管變性出血，以致皮膚、黏膜出現(xiàn)瘀點、瘀斑，同時出現(xiàn)類腎腺上皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥。一般來講，藥理作用越廣泛的，不良反應(yīng)越多，如阿托品。③藥物的污染：由于生產(chǎn)或保管不當(dāng)，使藥物污染，?？梢饑?yán)重反應(yīng)。④藥物的劑量：用藥量過大，可發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至導(dǎo)致死亡。⑤劑型的影響：同一藥物劑型不同。由于制造工藝和用藥方法的不同，往往影響藥物的吸收與血中藥物的濃度，亦即生物利用度有所不同，如不注意掌握，即會引起不良反應(yīng)。

3.2 機(jī)體因素

藥物不良反應(yīng)的發(fā)生有個體的差異。年齡、性別、生理病理狀況、種族及遺傳因素等都是影響藥物不良反應(yīng)發(fā)生的重要因素。①年齡：不同年齡特別是新生兒和老年人對藥物的處置和效應(yīng)與成年人有所不同，據(jù)統(tǒng)計60歲以下者藥物不良反應(yīng)率為6.3%，60歲以上者為15.4%。②性別：藥物的效應(yīng)有一定的性別差異，女性患者在月經(jīng)期、妊娠期、分娩期和哺乳期對某些藥物反應(yīng)具有特殊性。③種族和遺傳因素：機(jī)體內(nèi)代謝酶的多態(tài)性也常影響藥物對機(jī)體的作用。如葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-P)患者服用某些具有氧化作用的藥物（如阿司匹林、伯氨哇或磺胺類藥物）時，會產(chǎn)生溶血現(xiàn)象。

3.3 營養(yǎng)狀態(tài)

飲食的不平衡亦可影響藥物的作用，如異煙肼引起的神經(jīng)毒性，當(dāng)處于維生素B6缺乏狀態(tài)時則較正常情況更嚴(yán)重。對于缺乏煙酸飼養(yǎng)的動物，當(dāng)用硫噴妥鈉麻醉時，作用增強(qiáng)。

3.4 給藥方法

給藥方法包括給藥途徑、給藥時間、給藥課題、持續(xù)給藥時間、配置藥物時間和給藥速度等，不同的給藥方法其不良反應(yīng)的發(fā)生也有所不同。如肌注給藥可能導(dǎo)致注射的局部組織壞死等。不正確的給藥方法也常是造成不良反應(yīng)的重要原因。①給藥途徑：不同的給藥途徑使藥物在體內(nèi)的濃度不同可產(chǎn)生不同的藥效與不良反應(yīng)。如硫酸鎂靜脈滴注用于治療子癇，高血壓時可產(chǎn)生呼吸抑制、血壓下降、心臟抑制、心率減慢等不良反應(yīng)，而其口服用于導(dǎo)瀉和外用作為收斂劑時一般較少出現(xiàn)不良反應(yīng)或不出現(xiàn)不良反應(yīng)。一般情況下，口服給藥不良反應(yīng)較少、較輕，而靜脈給藥不良反應(yīng)較多且較嚴(yán)重。②給藥間隔和時辰：藥物的體內(nèi)代謝速度、后續(xù)作用、人體的生物節(jié)律等因素決定了給藥間隔和時辰。給藥間隔過短，易發(fā)生藥物在體內(nèi)蓄積而引起的中毒的現(xiàn)象，治療指數(shù)窄的藥物尤易發(fā)生藥物蓄積中毒；另外，某些藥物的給藥時辰對藥物的作用和副作用也有一定的影響，如皮質(zhì)激素類藥在體內(nèi)皮質(zhì)激素分泌高峰時（早晨7～8時左右）對垂體促皮質(zhì)激素的分泌抑制作用弱，而在夜晚低谷時則抑制作用強(qiáng)，長期在夜晚使用皮質(zhì)激素則會出現(xiàn)腎上腺功能不足，甚至危及生命。③給藥劑量和持續(xù)時間：給藥劑量和持續(xù)時間常是不良反應(yīng)發(fā)生的重要原因。一次大劑量可造成直接的毒性反應(yīng)，例如氨基苷類藥物；長時間持續(xù)小劑量給藥也可造成蓄積中毒，如慢性心衰患者的洋地黃類藥物中毒。④配伍和給藥速度：不正確的配伍可降低藥物的穩(wěn)定性，造成治療失敗或產(chǎn)生一些不良反應(yīng)，如青霉在pH低于5.5或高于8地迅速失活。⑤減藥或停藥：減藥或停藥也可引起不良反應(yīng)，例如治療嚴(yán)重皮疹、突然停用糖皮質(zhì)激素或減藥太快時，會產(chǎn)生反跳現(xiàn)象。

4 藥物不良反應(yīng)的防治

4.1 毒副反應(yīng)防治原則

①劑量與療程：降低劑量、減慢給藥速度、停藥以及加速藥物消除可治愈大多數(shù)A型不良反應(yīng)。減少長療程用藥、大劑量用藥是防止蓄積中毒和毒副反應(yīng)的關(guān)鍵。②用法。注意給藥途徑和給藥速度。臨床用藥中以靜脈滴注引起的不良反應(yīng)發(fā)生最多，這與靜脈輸液方式在臨床的廣泛應(yīng)用以及該途徑較直接、作用迅速有關(guān)。目前靜脈輸液的給藥方式因其療效迅速被廣泛應(yīng)用，但在實際應(yīng)用中存在過度應(yīng)用或濫用的問題。③注意藥物的配伍和相互作用。應(yīng)避免多種藥物在輸液器中接觸發(fā)生相互作用，引起不良反應(yīng)。④注意用藥者的個體差異。根據(jù)患者機(jī)體、疾病和藥物的特征情況定期檢測各項生化指標(biāo)，防止心、肝腎等重要器官和血液系統(tǒng)等受損。⑤對于安全范圍窄的藥物，如地高辛、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥等，進(jìn)行治療藥物臨測可指導(dǎo)臨床用藥和減少不良反應(yīng)。⑥少數(shù)嚴(yán)重的不良反應(yīng)及其后遺癥則要根據(jù)情況分別采用解毒藥、拮抗藥進(jìn)行對癥治療。

4.2 變態(tài)反應(yīng)

為量效不相關(guān)型反應(yīng)，因為不能預(yù)測，輕癥反應(yīng)可自行消退，重癥則來勢兇險。變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率高，病死率也高，因此這一類型的反應(yīng)是藥物不良反應(yīng)監(jiān)測的重點。①停藥，脫離刺激源，避免再次使用同類藥物和具有類似結(jié)構(gòu)的藥物，避免一切可誘發(fā)的因素。②重癥反應(yīng)最基本的治療是使用組胺藥和糖皮質(zhì)激素。青霉素引起的過敏性休克須立即肌內(nèi)或皮下注射0.1%腎上脈素注射液0.5～1ml（小兒酌減），必要時可數(shù)分鐘重復(fù)注射。③對癥治療：如升壓、抗休克、抗感染、補(bǔ)液、脫水、給氧等非特異性防治手段。④對于須做皮試的藥物，要規(guī)范皮試液的濃度。應(yīng)注意皮試也可能引起過敏性休克，皮試前應(yīng)做好必要的準(zhǔn)備工作。另外，皮試陰性者，在用藥過程中也還有可能出現(xiàn)過敏反應(yīng)，因此在注射藥物后應(yīng)嚴(yán)密觀察患者20min，確定無不良反應(yīng)方可離開。

5 藥源性疾病[2]

5.1 概述

藥源性疾病是指藥物在使用過程中引起人體功能的異常或組織結(jié)構(gòu)的損害而出現(xiàn)各種臨床癥狀的疾病，即藥物不良反應(yīng)在一定條件下產(chǎn)生的后果。

5.2 常見的藥源性疾病

①藥源性皮膚?。河址Q為藥物皮膚反應(yīng)（skin reactions to drugs），也就是藥物不良反應(yīng)的皮膚表現(xiàn)，藥源性皮膚病在藥物反應(yīng)中占有重要地位。一則是因為它發(fā)生于皮膚黏膜表面易引起注意；二則它也可能是全身性嚴(yán)重反應(yīng)的外在表現(xiàn)，由外用藥或接觸內(nèi)用藥（口服、注射）引發(fā)的變應(yīng)性接觸性皮炎很常見。②藥源性肝?。撼Ｒ姷募毙灾卸拘愿窝?，大多屬于藥源性肝病，其表現(xiàn)為食欲不好、乏力、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)不適或隱痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高等，少數(shù)病情嚴(yán)重者可以發(fā)生肝昏迷死亡。引起這種情況的常用藥物，有抗生素類藥物四環(huán)毒、紅霉素、磺胺藥、呋喃唑酮等；抗結(jié)核藥雷米封、利福平；解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林、撲熱息痛；抗癲癇藥苯妥英鈉；抗癌藥硫基嘌呤；鎮(zhèn)靜安眠藥物氯丙嗪、利眠寧、地西泮、安寧等可引起膽汁郁滯性肝炎，除乏力、食欲下降、惡心和上腹部不適等癥狀，有深度黃疸、皮膚奇癢及血清膽固醇和堿性磷酸酶、嗜酸性細(xì)胞明顯升高等。③藥源性肺?。核幬镆鸬暮粑到y(tǒng)疾病是指藥物在治療劑量下所引起的人體氣管、支氣管及肺臟的功能性或器質(zhì)性損害。由于全身的靜脈血液都要流經(jīng)肺部，所以肺容易受到許多藥物的損害，包括藥物的副作用、繼發(fā)作用、過敏反應(yīng)或毒性作用，從而引起呼吸系統(tǒng)疾病。臨床根據(jù)其發(fā)病類型及癥狀分為如下幾類。a.間質(zhì)性肺炎，臨床表現(xiàn)可呈急性或慢性經(jīng)過，最典型的癥狀是進(jìn)行性氣急，有明顯發(fā)紺、發(fā)熱、發(fā)熱高低不一，咳嗽時先干咳后呈黏液膿性痰、并可有痰中帶血。b.過敏性肺炎：又稱為嗜酸性細(xì)胞增多性肺炎。藥物引起此病的臨床癥狀以咳嗽最為常見。于接觸抗原數(shù)小時后出現(xiàn)癥狀：有發(fā)熱、干咳、呼吸困難、胸痛及紫紺。體格檢查肺部有濕羅音，多無喘鳴音，無實化或氣道梗阻表現(xiàn)。X線胸片顯示彌漫性、間質(zhì)性浸潤和粟?；蛐〗Y(jié)節(jié)狀陰影，在雙肺中部及底部較明顯，以后擴(kuò)展為斑片狀致密陰影。c.類脂質(zhì)性肺炎：亦稱吸入性肺炎。多見于嬰幼兒、老年人，是由于吸入油劑藥物所致。④藥源性心臟?。核幬锸褂貌划?dāng)會誘發(fā)或加重心臟病變，如有些藥物可引起心功能制、心肌病、心肌缺血、心瓣膜損害、心包炎等，甚至發(fā)生猝死，如氨茶堿可致心動過速、室顫等，消炎痛可引起心肌缺血。⑤藥源性腎腎?。簝和嘁姡幵葱阅I病主要表現(xiàn)為單純性血尿（最多見）、單純性蛋白尿、血尿和蛋白尿同時存在以及急性腎功能不全等癥狀。在引起兒童藥源性腎病的藥物中，氨基糖苷類抗生素是罪魁禍?zhǔn)?，此外，頭孢菌素類抗生素、解熱鎮(zhèn)痛類藥物也是引起藥源性腎病的常用藥物。⑥藥源性胃腸病。一般反應(yīng)：很多藥物都有惡心、嘔吐、食欲不振等消化道的刺激反應(yīng)，也是最常見的藥物不良反應(yīng)之一；胃腸道黏膜炎癥；各類細(xì)胞生長抑制因能抑制細(xì)胞增殖影響上皮的修復(fù)而引起口腔炎、舌炎、食道炎及腸炎等。偽膜性腸炎多見于廣譜抗生素誘發(fā)的二重感染；吸收不良綜合癥；因為藥物作用可使小腸的消化與吸收功能受損，使食物中多種營養(yǎng)成份不能進(jìn)入組織而從糞便中過量地排泄，如新霉素和環(huán)磷酰胺等可操作腸道的吸收功能；胃腸道潰瘍與出血：如解熱鎮(zhèn)痛藥可引起胃腸道潰瘍與出血；胃腸功能紊亂綜合癥：胃腸運動能力降低或胃腸運動能力增強(qiáng)，胃腸平滑肌收縮功能降低或升高；還有食道反應(yīng)、潰瘍、狹窄、胰腺炎、腸梗阻、胃穿孔等。⑦藥源性血液?。涸谒幬锏牟涣挤磻?yīng)中，血液方面的不良反應(yīng)約10%，有的十分嚴(yán)重，稱為“藥源性血液病”，較常見的有：中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥，過敏性紫斑，溶血性貧血、再生障礙性貧血等。如氯霉素可致再生障礙性貧血。⑧藥源性精神?。涸谑褂每咕癫∷幬镞^程中，用藥本身產(chǎn)生的精神癥狀，主要表現(xiàn)在情感和行為方面的異常。

5.3 藥源性危害

藥源性危害（簡稱藥害）是指藥品不良反應(yīng)以及因不合理用藥所致的藥物副反應(yīng)。輕則引起不適，重則可以致命。早在20世紀(jì)70年代，世界衛(wèi)生組織就指出，全球有1/3的患者不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用藥。藥害的嚴(yán)重性與普遍性逐漸公開于全世界人們的面前。本世紀(jì)國外報道的生大藥害事件有17起，累計至少死亡2萬余人，傷殘萬余人，特別是“反應(yīng)?！笔录橇钍廊苏痼@。在此，將幾起常用藥引發(fā)的重大藥害事件予以介紹。①“反應(yīng)?！敝禄巍昂１保?956年德國上市了一種新藥沙利度胺（反應(yīng)停），可消除孕常有的嘔吐、惡心、乏力和食欲不振等妊娠反應(yīng)，十分暢銷。但是到了1962年，僅在德國就出生了8816例畸形兒--“海豹肩”胎兒，許多新生嬰兒的上、下肢特別短，甚至沒有上臂沒有大腿，手和腳直接連在身體上；有的兒童還有心臟和消化道畸形、多發(fā)性神經(jīng)炎等，在日本也出現(xiàn)了1002例。到1963年止，全世界已出生11000多例畸形兒，近半數(shù)陸續(xù)死亡。很快該事件引起了全世界的關(guān)注，此藥被立即停用，9個月之后，再無“海豹肩”胎兒出生。經(jīng)過長期流行病學(xué)調(diào)查研究和動物實驗，證明“海豹肢”畸形兒是由于患兒的母親在妊娠期服用治療妊娠反應(yīng)藥--“反應(yīng)?！彼?。美國等國的藥品管理制度比較嚴(yán)格，沒有批準(zhǔn)“反應(yīng)?！痹诒緡N售，因此沒有發(fā)生大規(guī)模藥害事件。②全球回收“拜斯亭”事件：2001年8月，由于降脂藥物“拜斯亭”引起嚴(yán)懲的橫紋肌溶解綜合癥，使得拜耳公司在全球隸屬醫(yī)藥公司回收拜斯亭。

總之，藥物不僅能治病，同時也能致病。讓用藥人（即患者）了解藥物的不良反應(yīng)及藥源性疾病以便安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理的使用藥物。

[1] 錢之玉.藥理學(xué)——基本知識[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社, 2009.

[2] 胡晉紅.實用醫(yī)院藥學(xué)[M].上海:上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2000.

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1671-8194（2013）11-0364-03