侯 鵬 陳 萍

放射性核素顯像在特發(fā)性肺纖維化中的應(yīng)用進(jìn)展

侯 鵬 陳 萍

肺纖維化；放射性核素顯像；綜述

特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是慢性進(jìn)展性纖維化型間質(zhì)性肺炎的一種特殊類型，病因尚未明確。IPF好發(fā)于老年人，病變局限于肺部，組織病理學(xué)和（或）影像學(xué)表現(xiàn)具有普通型間質(zhì)性肺炎的特征。IPF是最常見的一種特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia, IIP），目前治療尚無有效藥物，預(yù)后差，患者的中位生存期為2～3年[1]。除IPF外，其他類型的IIP多對(duì)糖皮質(zhì)激素或細(xì)胞毒性藥物敏感，預(yù)后較好。因此，IPF的病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)、療效評(píng)估及鑒別診斷成為臨床醫(yī)生非常關(guān)注的問題。

目前評(píng)估IPF的病情程度及療效的主要方法是肺功能檢查，某些合并癥（肺氣腫、肺血管疾病及肥胖等）以及測(cè)量技術(shù)的差異可能影響肺功能檢查結(jié)果。IPF的鑒別診斷主要依靠高分辨率CT（HRCT）檢查[2]和外科肺活檢。然而，HRCT僅能提供結(jié)構(gòu)異常等解剖學(xué)信息，在鑒別診斷中提供的信息有限；外科肺活檢是一種有創(chuàng)性檢查，可能導(dǎo)致氣胸、血胸等并發(fā)癥。

放射性核素顯像是將放射性核素及其標(biāo)記化合物引入體內(nèi)，實(shí)現(xiàn)臟器、組織及病變顯像的方法。放射性核素顯像在評(píng)估疾病活動(dòng)性方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也可作為疾病鑒別診斷的補(bǔ)充方法。隨著高新技術(shù)顯像設(shè)備的應(yīng)用及新顯像劑的研發(fā)，放射性核素顯像有可能在IPF的研究中扮演越來越重要的角色。

1 閃爍顯像

1.167Ga顯像67Ga的生物特性與Fe3+相似，靜脈注射后與血漿中的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，并隨血液到達(dá)炎癥病灶。67Ga顯像是最早應(yīng)用于IPF的核醫(yī)學(xué)檢查，能夠監(jiān)測(cè)疾病的活動(dòng)性。Jin等[3]認(rèn)為67Ga顯像可以監(jiān)測(cè)IPF患者肺泡炎的活性及程度。Mura等[4]研究發(fā)現(xiàn)雖然IPF晚期患者仍然存在炎性活動(dòng)，但是67Ga顯像并不能預(yù)測(cè)預(yù)后。原因可能是：①67Ga是一種炎性顯像劑，而IPF患者的炎癥并不是疾病的特征性標(biāo)志；②炎癥可能不是決定預(yù)后的主要因素。由于67Ga顯像獲得診斷結(jié)果較慢，且67Ga的物理半衰期長，近年來其在IPF研究中的使用逐漸減少[5]。

1.2111In-奧曲肽顯像 奧曲肽是一種人工合成的生長抑素類似物（somatostatin analogue, SSTA），SSTA可與生長抑素受體（somatostatin receptor, SSTR）特異性結(jié)合。SSTR有5種亞型，奧曲肽與SSTR亞型2、5的親和力最強(qiáng)[6]。IPF患者肺組織中成纖維細(xì)胞能夠表達(dá)SSTR，可選擇性攝取111In-奧曲肽[7]。體外研究已證明奧曲肽能夠調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的活性[8]。Lebtahi等[7]報(bào)道指出111In-奧曲肽的攝取與肺功能指標(biāo)及肺泡炎的嚴(yán)重程度相關(guān)。111In標(biāo)記率高、穩(wěn)定性好，但具有價(jià)格昂貴、標(biāo)記時(shí)間長、方法復(fù)雜等缺點(diǎn)，難以在國內(nèi)推廣。而99Tcm標(biāo)記具有物理特性好、標(biāo)記方便、方法簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，且99Tcm-奧曲肽具有較好的顯像特性[9]。99Tcm-奧曲肽多用于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤等的診斷，對(duì)于IPF的研究未見報(bào)道，隨著人們對(duì)該方面研究的日益重視，以及高新技術(shù)設(shè)備單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT），尤其是SPECT/ CT的投入使用，99Tcm-奧曲肽顯像有望成為IPF研究中的熱點(diǎn)。

1.399Tcm-二乙三胺五乙酸（99Tcm-DTPA）氣溶膠顯像 IPF后期會(huì)出現(xiàn)肺泡-毛細(xì)血管基底膜損傷，導(dǎo)致肺泡上皮通透性增加。通過99Tcm-DTPA氣溶膠顯像測(cè)定肺清除率可以評(píng)估肺泡上皮的通透性。然而99Tcm-DTPA氣溶膠顯像在IPF中的應(yīng)用尚有爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為其在預(yù)測(cè)臨床過程及生存率時(shí)是有意義的[10]，但也有學(xué)者認(rèn)為其可能無法預(yù)測(cè)IPF的臨床過程，不能作為該病的常規(guī)檢查[11]。通過核素顯像測(cè)定肺清除率評(píng)估肺上皮通透性的技術(shù)雖已趨成熟，但在評(píng)估IPF患者臨床過程及預(yù)后等方面還有待進(jìn)一步研究。

2 正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（PET）顯像

2.118F-脫氧葡萄糖（18F-FDG）顯像18F-FDG是葡萄糖類似物，靜脈注射后在葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的幫助下通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)的18F-FDG在己糖激酶作用下磷酸化生成6-PO4-18F-FDG，由于6-PO4-18F-FDG與葡萄糖的結(jié)構(gòu)不同，不能進(jìn)一步代謝，而且也不能通過細(xì)胞膜滯留在細(xì)胞內(nèi)，因此能夠反映體內(nèi)葡萄糖的利用情況。目前18F-FDG的PET檢查已廣泛應(yīng)用于腫瘤、心血管及神經(jīng)等方面疾病，在炎性疾病中的應(yīng)用逐年增加。細(xì)胞的活性增強(qiáng)可能是肺纖維化的顯著特征之一，細(xì)胞活性增強(qiáng)會(huì)進(jìn)一步增加糖代謝。因此18F-FDG顯像可以應(yīng)用于IPF。

2.1.1 疾病的病情及療效評(píng)估 目前缺乏有效的生物標(biāo)記評(píng)估IPF活動(dòng)性。18F-FDG的攝取可能與疾病的活動(dòng)性有關(guān)。IPF臨床試驗(yàn)中可靠的研究終點(diǎn)是死亡，然而死亡是一個(gè)觀察時(shí)間較長的指標(biāo)，這可能限制IPF治療的研究。Win等[12]通過運(yùn)用三種不同的分析方法發(fā)現(xiàn)18F-FDG顯像在IPF研究中具有較好的重復(fù)性，可能成為未來臨床試驗(yàn)的研究終點(diǎn)。Meissner等[13]首次報(bào)道了18F-FDG的PET顯像在IPF中的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)7例IPF患者中6例呈陽性顯像，陽性顯像的定義為肺組織對(duì)顯像劑的攝取高于肝臟。該研究對(duì)1例患者隨訪發(fā)現(xiàn)顯像劑代謝的改變與臨床過程相關(guān)，表明18F-FDG的PET顯像監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展是有價(jià)值的。雖然PET應(yīng)用越來越廣泛，但PET仍存在圖像解剖定位不夠清晰等不足。PET/CT將PET圖像與CT圖像完美融合，能夠同時(shí)提供代謝與解剖信息，解決了單純PET顯像定位不清的問題。2009年Groves等[14]首次使用18F-FDG的PET/CT顯像評(píng)估36例間質(zhì)性肺疾病患者（其中18例為IPF），發(fā)現(xiàn)18F-FDG的最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值與肺功能指標(biāo)相關(guān)，而且約3/4的患者最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值區(qū)域與HRCT呈“蜂窩狀”改變的區(qū)域相對(duì)應(yīng)。HRCT呈“蜂窩狀”時(shí)證明病灶已發(fā)生不可逆性的纖維化改變，PET在該區(qū)域發(fā)現(xiàn)糖代謝增高，且比磨玻璃影區(qū)域明顯。“蜂窩狀”改變的區(qū)域代謝增高可能與成纖維細(xì)胞活性增加有關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)一旦進(jìn)一步證實(shí)有可能改變IPF患者現(xiàn)有的治療模式，即使是HRCT呈“蜂窩狀”改變的患者仍有希望進(jìn)行藥物調(diào)控。

2.1.2 鑒別診斷 Nusair等[15]認(rèn)為18F-FDG攝取增加與間質(zhì)性肺疾病中的炎癥活性有關(guān)，IPF患者肺組織中較少的炎癥活性可能使18F-FDG攝取減少，這一表現(xiàn)可以與其他有顯著炎性表現(xiàn)的間質(zhì)性肺疾病相鑒別，然而，他們研究發(fā)現(xiàn)兩者之間的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值無明顯差別（P=0.26），甚至IPF患者比其他有顯著炎性表現(xiàn)的間質(zhì)性肺疾病患者具有更高SUV的傾向。原因可能是成纖維細(xì)胞灶參與了與糖代謝增加有關(guān)的活性過程，這與Fireman等[16]的研究一致。18F-FDG的PET雙時(shí)相顯像不但可以鑒別惡性腫瘤，而且可以評(píng)估炎癥性疾病活動(dòng)[17]。Umeda等[18]使用18F-FDG的PET雙時(shí)相顯像對(duì)50例IIP患者，包括21例IPF、18例非特異性間質(zhì)性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia, NSIP）、11例隱源性機(jī)化性肺炎（cryptogenic organizing pneumonia, COP）進(jìn)行評(píng)估，觀察早期及延遲顯像的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值，并計(jì)算2次顯像的滯留指數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)COP患者在早期顯像中的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值顯著高于IPF和NSIP患者。早期顯像的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值界值取1.5或以上用于鑒別COP時(shí)，其靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為90.9%、94.3%及93.5%；滯留指數(shù)界值取0或以上用于鑒別活動(dòng)性的特異性間質(zhì)性肺炎時(shí)，其靈敏度、特異度及準(zhǔn)確度分別為95.5%、100%及97.8%，表明18F-FDG的PET雙時(shí)相顯像中的早期標(biāo)準(zhǔn)化攝取值和滯留指數(shù)在IIP鑒別診斷中是有價(jià)值的。

2.268Ga-SSTR類似物顯像 1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-N,N′N″,N′″-四乙酸（1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N′N″,N′″- tetraacetic acid, DOTA）是一種聯(lián)接肽的大環(huán)螯合劑，DOTA連接的SSTA不改變?cè)谢衔锏奶卣鳎瘜W(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，易于多種放射性核素的標(biāo)記，是核素標(biāo)記SSTA的理想螯合劑[19]。DOTATATE與DOTANOC是DOTA螯合SSTA的兩種形式。研究發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞灶在體外或博來霉素引起肺纖維化的鼠模型中能夠表達(dá)SSTR[20]。Win等[21]對(duì)26例彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾?。╠iffuse parenchymal lung disease, DPLD）患者（其中10例為IPF）行68Ga-DOTATATE與18F-FDG的PET顯像，發(fā)現(xiàn)DPLD患者肺組織中表達(dá)SSTR，且68Ga-DOTATATE在DPLD患者肺組織內(nèi)的放射性分布與18F-FDG相似。Ambrosini等[22]使用68Ga-DOTANOC的PET/CT顯像評(píng)估14例間質(zhì)性肺疾病患者（7例IPF、7例NSIP），發(fā)現(xiàn)IPF患者肺組織中68Ga-DOTANOC的攝取主要分布在胸膜下區(qū)或肺的周邊區(qū)域，這與HRCT顯示的病灶分布區(qū)域相對(duì)應(yīng)，提示SSTR在IPF患者肺組織中過度表達(dá)。該研究者還發(fā)現(xiàn)只有IPF患者肺組織中有明顯的顯像劑攝取，NSIP患者肺組織中僅有極少量的顯像劑攝取，正常人肺組織中無顯像劑攝取[22]。這與既往體外研究發(fā)現(xiàn)肺纖維化中表達(dá)SSTR的結(jié)論一致[20]，即只有IPF患者肺組織中有顯著的纖維化形成，而NSIP患者有較少的纖維化改變。68Ga-DOTANOC的PET/CT顯像評(píng)估IPF患者有巨大潛力，不但可以用于篩選生長抑素治療有效的IPF患者，而且可以對(duì)使用此類藥物治療的IPF患者進(jìn)行評(píng)估。國內(nèi)68Ga尚未推廣應(yīng)用，99Tcm-DOTANOC顯像是否可以評(píng)估IPF患者將是今后國內(nèi)的研究重點(diǎn)。

2.318F-脯氨酸顯像 動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)18F-脯氨酸是纖維化形成的較可靠的標(biāo)記物[23]，可以在纖維化的肺組織中濃聚[24]。Lavalaye等[25]研究發(fā)現(xiàn)IPF患者肺組織對(duì)18F-脯氨酸呈低攝取，認(rèn)為18F-脯氨酸可能不適合評(píng)估IPF患者纖維化的形成。導(dǎo)致18F-脯氨酸低攝取的原因可能是：①纖維化形成是一種緩慢的過程；②使用顯像劑的劑量（原量）相對(duì)偏少；③18F-脯氨酸在肺組織中的濃聚可能是炎癥造成的，而不是纖維化的形成引起的；④動(dòng)物研究是急性的纖維化形成，與人體肺組織中慢性、穩(wěn)定的纖維化形成不同。18F-脯氨酸作為PET顯像劑在IPF體內(nèi)研究中未獲得滿意的結(jié)果，但增加顯像劑的量是否能夠使IPF患者肺組織的攝取增加還需要進(jìn)一步研究。

總之，放射性核素顯像在評(píng)估IPF中具有重要的臨床意義。與其他檢查相比放射性核素顯像（特別是PET/CT）不僅可以評(píng)估IPF的活動(dòng)性，而且可以對(duì)其鑒別診斷提供依據(jù)。今后研究可從以下幾個(gè)方面進(jìn)行：①研制能夠標(biāo)記特征性病理改變的新型顯像劑；②進(jìn)一步發(fā)揮PET/CT或者SPECT/ CT功能顯像與解剖顯像相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。隨著核素標(biāo)記顯像劑的研發(fā)，解剖與分子影像一體化設(shè)備有望成為評(píng)估IPF的新途徑和新方法。

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R563.9；R445.5

2012-03-12

2013-06-26

（責(zé)任編輯 唐 潔）

10.3969/j.issn.1005-5185.2013.08.022

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 廣東廣州510120

陳 萍 E-mail: chenping_gz@163.com