段彥輝 杜昌升 (上海市信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院受體生物醫(yī)藥實(shí)驗(yàn)室同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，上海200092)

1 多發(fā)性硬化癥與樹突狀細(xì)胞

多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis，MS)是一種由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，其病理特征是免疫細(xì)胞攻擊中樞神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致脫髓鞘，從而引發(fā)功能障礙。最新研究顯示，分泌干擾素-γ(IFN-γ)的TH-1細(xì)胞和分泌白介素17(IL-17)的TH-17這兩個(gè)CD4+細(xì)胞亞群失調(diào)是多發(fā)性硬化癥及其實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型EAE(Experimental autoimmune encephalomyelitis，實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎)的主要病因。在TH細(xì)胞移植誘導(dǎo)EAE的實(shí)驗(yàn)研究中人們發(fā)現(xiàn)，TH-17受體小鼠主要表現(xiàn)為腦部巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)產(chǎn)生炎癥，最終形成非典型性的EAE，而TH-1受體小鼠只表現(xiàn)出脊髓部的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)而形成典型的 EAE［1］。

樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DC)最先由Steinman等人發(fā)現(xiàn)，是機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，在免疫反應(yīng)的啟動(dòng)過(guò)程中起著重要的作用。在免疫應(yīng)答過(guò)程中，未致敏的T細(xì)胞(na?ve T cell)的發(fā)育由抗原激活的成熟DC細(xì)胞提供的信號(hào)決定:DC細(xì)胞表面的MHC-抗原復(fù)合體、共刺激信號(hào)，結(jié)合一系列的細(xì)胞因子，使未致敏的T細(xì)胞成為活化的效應(yīng)T細(xì)胞;DC細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)自身細(xì)胞因子的分泌，打破細(xì)胞因子穩(wěn)態(tài)，決定T細(xì)胞的分化方向與免疫應(yīng)答的類型。研究結(jié)果顯示，白細(xì)胞介素1(IL-1)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)［2］、白細(xì)胞介素 6(IL-6)［3］等細(xì)胞因子水平上調(diào)會(huì)導(dǎo)致T細(xì)胞向TH-17分化，IL-23對(duì)于維持TH-17細(xì)胞活性以及其增殖有重要作用［4］，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)能夠增強(qiáng) IL-6 和IL-23的作用，從而促進(jìn)TH-17的分化［5］。而IL-12、IL-18、IL-27、IFN-γ 等能夠促進(jìn) TH-1 分化，特別是IL-12與IL-18更是起著決定性作用［6］。IL-10可以誘導(dǎo)T細(xì)胞向Treg方向轉(zhuǎn)化［7］，抑制IL-23和TNF-α的在影響T細(xì)胞分化中的作用［8］。

2 GPCR與樹突狀細(xì)胞

G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)是細(xì)胞表面蛋白中最大的一個(gè)家族，人類共有1 000多種GPCR，是細(xì)胞外的信息向胞內(nèi)傳遞過(guò)程中重要的中間體。它們介導(dǎo)的信號(hào)不僅涉及視覺(jué)控制、腫瘤發(fā)生等，而且參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)。免疫或炎癥反應(yīng)中的多種介質(zhì)如組胺、嘌呤核苷、前列腺素等都通過(guò)GPCR傳遞信號(hào)。樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞膜上能夠表達(dá)種類繁多的GPCR，如:組胺受體(HRs)、半胱氨酸白三烯受體(Cys-LTRs)、前列腺素受體(EPRs)、阿片受體和腺苷受體(ARs)等等。

樹突狀細(xì)胞膜表面GPCR能通過(guò)調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的功能與細(xì)胞因子分泌，間接影響下游T淋巴細(xì)胞的活化與分化，緩解或加劇MS、EAE的發(fā)病。

2.1 組胺受體 組胺(Histamine)是一類內(nèi)源性的短效生物胺，因其在速發(fā)性過(guò)敏反應(yīng)等方面起了重要作用而成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域近一個(gè)世紀(jì)以來(lái)研究最為熱點(diǎn)的物質(zhì)之一。組胺受體家族目前有四個(gè)成員:H1R，H2R，H3R，H4R。研究發(fā)現(xiàn)，這幾種受體在樹突狀細(xì)胞中均有表達(dá)，組氨通過(guò)這些受體可以調(diào)節(jié)成熟樹突狀細(xì)胞細(xì)胞因子的分泌，從而改變T淋巴細(xì)胞的極化。

在樹突狀細(xì)胞中，H1受體對(duì)于IFN-γ和IL-17的平衡十分重要。利用從人體中分離出的DC細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，H1受體能夠提高樹突狀細(xì)胞提呈抗原和分泌促炎因子的能力，從而激活TH-1細(xì)胞。利用基因敲除小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在過(guò)敏性皮炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型中，H1r-/-小鼠相對(duì)于野生小鼠發(fā)病減輕，小鼠體內(nèi)分泌IFN-γ的CD8+細(xì)胞比例相對(duì)于野生型小鼠要小。而且在H1r-/-小鼠體內(nèi)分離出的樹突狀細(xì)胞IL-12分泌水平有所下降，而IL-6、IL-23的水平上調(diào)。從上述細(xì)胞因子變化情況研究者猜測(cè):H1r-/-小鼠體內(nèi)TH-17分化會(huì)劇，EAE發(fā)病會(huì)相對(duì)嚴(yán)重，但是，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)H1r-/-小鼠不僅表現(xiàn)出病發(fā)延遲，而且臨床癥狀也相對(duì)于野生鼠較輕，這一現(xiàn)象與TCR下游p38MAPK活性受抑制而導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞分泌的IFN-γ顯著下降有關(guān)［9］。樹突狀細(xì)胞也表達(dá)H2和H3受體。H2受體一定程度上能夠調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞抗原提呈能力以及TH-1和TH-2免疫應(yīng)答:H2R受體激活后，樹突狀細(xì)胞分泌的IL-10上調(diào)而IL-12被下調(diào)從而促進(jìn)Na?ve T向TH-2分化而抑制TH-1 的分化［10-11］。Gschwandtner等［12］還發(fā)現(xiàn) H2受體能夠協(xié)同H4受體抑制樹突狀細(xì)胞分泌TNF-α和IFN-α。但關(guān)于H3R在免疫方面特別是在調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能方面的研究還比較鮮見。

H4受體在2001年被發(fā)現(xiàn)，因其在調(diào)節(jié)固有免疫和適應(yīng)性免疫均發(fā)揮重要作用而成為近些年來(lái)的研究熱點(diǎn)。H4受體相比于H1受體，對(duì)組胺有更強(qiáng)的親合力，組胺通過(guò)作用于樹突狀細(xì)胞 H4受體，能夠促進(jìn)T細(xì)胞分化為TH-2細(xì)胞而且組胺作用于H4R使得 DC 抗原提呈能力下降［13］。Simon 等［14］后來(lái)用H4R-/-小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)受體敲除小鼠的樹突狀細(xì)胞抗原提呈能力增強(qiáng)，IFN-γ和 IL-10分泌水平下降。作為一個(gè)具有良好前景的治療炎癥性疾病與自身免疫病藥物靶點(diǎn)，H4R受到許多研究機(jī)構(gòu)、公司的關(guān)注、并致力于開發(fā) H4R 特異性藥物［15，16］。

2.2 白三烯受體 白三烯是花生四烯酸的衍生物，由花生四烯酸經(jīng)磷酸化酶 A2α，5-脂氧化酶等一系列下游酶作用(5-脂氧化酶途徑)而生成白三烯 B4和半胱氨酸白三烯(包括 LTC4，LTD4，LTE4)兩類物質(zhì)。其中白三烯B4可作用于兩種G蛋白偶聯(lián)受體BLT1和BLT2，半胱氨酸白三烯可作用于兩種受體CysLT1和CysLT2。白三烯在哮喘、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、腸炎等一系列自身免疫性疾病中，都作為一個(gè)促炎介質(zhì)存在。LTB4主要由多核白細(xì)胞釋放，近些年來(lái)，它與PGE2作為兩個(gè)主要的由抗原提呈細(xì)胞在炎癥條件下分泌的酯類物質(zhì)而在免疫學(xué)研究中日益受到關(guān)注。

Machida［17］發(fā)現(xiàn)在小鼠的樹突狀細(xì)胞上有半胱氨酸白三烯受體的表達(dá)，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，半胱氨酸白三烯主要通過(guò) CysLT1受體來(lái)調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的功能。用CysLT1受體的激動(dòng)劑處理樹突狀細(xì)胞能夠抑制細(xì)胞分泌IL-12、提高IL-10分泌水平從而促進(jìn)T細(xì)胞向TH-2分化、抑制TH-1細(xì)胞分化。由此看來(lái)CysLT1受體藥物或許可以成為良好的MS治療用藥。但是，新的研究發(fā)現(xiàn)，CysLT1信號(hào)并不影響T細(xì)胞的分化，CysLT1拮抗劑可以阻斷 T細(xì)胞的趨化及改善血腦屏障的通透性，從而延緩及減輕EAE小鼠發(fā)?。?8］。在兩個(gè)半胱氨酸白三烯受體中，Cys-LT2相比于CysLT1作用沒(méi)那么顯著，再加上到目前為止，CysLT2受體的特異性拮抗劑還沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)，因此針對(duì)于 CysLT2的研究還比較少。不過(guò)，Jiang等人在巨噬細(xì)胞中CysLT1和CysLT2是共表達(dá)的，CysLT2會(huì)與CysLT1爭(zhēng)奪配體，從而影響CysLT1的功能，而且在巨噬細(xì)胞中CysLT2受體表達(dá)下調(diào)會(huì)相對(duì)提高CysLT1受體的表達(dá)量［19］。

關(guān)于LTB4，最初人們發(fā)現(xiàn)，BLT1/2的激活會(huì)提高樹突狀細(xì)胞中CCR7的表達(dá)量，影響樹突狀細(xì)胞與CCL-19/21相關(guān)的遷移。之后又發(fā)現(xiàn)，BLT1-/-樹突狀細(xì)胞激活T細(xì)胞的能力和分泌IL-12的能力下降，這也就提示BLT1或許能夠最終調(diào)控EAE等與T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫疾病的病發(fā)，而后續(xù)的研究也觀察到了 BLT1-/-表現(xiàn)出了對(duì) EAE 的抗性［20，21］。

2.3 代謝性谷氨酸受體 代謝性谷氨酸受體(mGluRs)是谷氨酸受體的一個(gè)分支，包括mGluR1、mGluR2、mGluR3、mGluR4、mGluR5、mGluR6、mGluR7、mGluR8。在這些受體中，mGluR4在樹突狀細(xì)胞中有較高水平的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，樹突狀細(xì)胞上的mGluR4對(duì)于樹突狀細(xì)胞控制TH細(xì)胞分化過(guò)程是必不可少的。谷氨酸受體被激活后能夠降低細(xì)胞內(nèi)的cAMP水平，從而提高IL-12和 IL-27的分泌水平，降低IL-6與IL-23水平。利用來(lái)源于Grm4-/-小鼠的樹突狀細(xì)胞分進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其分泌的IL-23和IL-6水平上升，IL-12和IL-27水平下降有，利于TH-17細(xì)胞分化。利用EAE小鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，mGluR4敲除小鼠發(fā)病相比于正常小鼠也要嚴(yán)重的多［4］。

2.4 前列腺素受體 前列腺素(Prostaglandin，PG)包括前列腺素 D2、E2、F2α、I2和凝血惡烷，與之對(duì)應(yīng)的有八種受體:PGD受體(DP)，四種 PGE受體亞型(EP1，EP2，EP3，EP4)，PGF 受體(FP)，PGI 受體(IP)和 TXA受體(TP)［22］。利用上述八種受體的基因敲除小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，除了EP4-/-小鼠表現(xiàn)出了對(duì)EAE抗性外，其他基因敲除小鼠與野生型小鼠一樣對(duì)EAE易感。前列腺素通過(guò)作用于樹突狀細(xì)胞上的EP4受體調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞的功能并控制下游T淋巴細(xì)胞的分化:EP4受體的激動(dòng)能夠提高樹突狀細(xì)胞分泌IL-23促進(jìn)TH-17細(xì)胞分化增殖加劇病情;而EP4受體被拮抗之后，IL-23分泌下調(diào)，病狀減輕［23］。有趣的是，EP2雖同是 PGE2的受體，也同樣能夠引起胞內(nèi)cAMP水平升高，但是相關(guān)的研究發(fā)現(xiàn)，EP4受體存在之后，EP2在促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞分化以及誘導(dǎo)EAE中的作用就成多余的了，基本不起作用［22］，這也就解釋了為什么EP-/-2小鼠同樣表出對(duì)EAE易感。

2.5 腺苷受體 腺苷是一類重要內(nèi)源性生物分子，它可以通過(guò) A1、A2A、A2B和A3四種 G蛋白偶聯(lián)受體來(lái)調(diào)節(jié)組織功能。其中A1和A3通過(guò)Gi途徑抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性，引起細(xì)胞內(nèi)cAMP水平下降，而A2A和 A2B通過(guò) Gs蛋白提高細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度?，F(xiàn)有的研究資料表明，樹突狀細(xì)胞能夠表達(dá) A1、A2A、A2B和 A3四種受體［24］。

A1在樹突狀細(xì)胞中的表達(dá)并不是恒定不變的，在未成熟的樹突狀細(xì)胞中A1的表達(dá)量比較高，伴隨著樹突狀細(xì)胞的成熟，A1的表達(dá)水平會(huì)下降。未成熟的樹突狀細(xì)胞表現(xiàn)出一定的趨化特性，腺苷通過(guò)作用A1受體使樹突狀細(xì)胞向產(chǎn)生腺苷的炎癥部位聚集。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，A1R-/-小鼠的巨噬細(xì)胞等單核細(xì)胞促炎基因表達(dá)相對(duì)活躍，A1受體敲除小鼠在做EAE建模中相比于野生型小鼠脫髓鞘更為嚴(yán)重［25］。A2A受體在未成熟的樹突狀細(xì)胞中表達(dá)水平不高，但成熟樹突狀細(xì)胞中其表達(dá)會(huì)顯著上調(diào)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中腺苷類似物作用于樹突狀細(xì)胞引起胞內(nèi)cAMP濃度升高，抑制樹突狀細(xì)胞分泌促炎因子IL-12和TNF-α［26］，減弱 TH-1免疫應(yīng)答，從這點(diǎn)上看A2A受體激動(dòng)劑或許會(huì)可以成為治療 MS藥物。但是，小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，A2A受體拮抗劑能夠減輕EAE發(fā)病，因?yàn)锳2AR被阻斷后，脈絡(luò)叢中的粘連分子表達(dá)量相對(duì)較低，從而減少了CD4+淋巴細(xì)胞對(duì)腦和脊髓的浸潤(rùn)［27］。

關(guān)于A2B受體在樹突狀細(xì)胞表達(dá)的報(bào)道現(xiàn)在還不多，到目前，關(guān)于A2B受體免疫學(xué)作用的研究主要集中在肥大細(xì)胞上。但是最新研究也發(fā)現(xiàn)，樹突狀細(xì)胞中A2B激動(dòng)后能夠促進(jìn)下游TH-17分化［28］。關(guān)于A3受體在樹突狀細(xì)胞中的功能的研究目前也不多見。Varani等發(fā)現(xiàn) A3受體激活后 NF-κB的活性受抑，關(guān)節(jié)滑液細(xì)胞分泌 TNF-α和IL-8的水平下降，在一定程度上抑制炎癥細(xì)胞的分化從而緩解炎癥反應(yīng)。另有報(bào)道提到 A3受體激動(dòng)劑能夠誘導(dǎo)外周單核細(xì)胞的凋亡，使用 A3的激動(dòng)劑 IB-MECA處理小鼠后，小鼠血漿中 IL-12、IFN-γ降低，IL-10水平上升［29］。上述資料表明，A3受體激動(dòng)劑在治療自身免疫性疾病中有很好的前景，而且IB-MECA已經(jīng)作為治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)?；蛟SIB-MECA在治療與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎一樣同為自身免疫性疾病的多發(fā)性硬化中有一定功效，值得我們?nèi)パ芯孔C實(shí)。

3 結(jié)語(yǔ)

多發(fā)性硬化是由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，T細(xì)胞激活所需的多種細(xì)胞因子主要由樹突狀細(xì)胞分泌，因此樹突狀細(xì)胞在多發(fā)性硬化癥的病發(fā)和發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。樹突狀細(xì)胞由此也成為治療自身免疫疾病的重要靶點(diǎn)。GPCR家族成員眾多，功能涉及幾乎所有的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，通過(guò)干預(yù)GPCR來(lái)調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能，并最終達(dá)到治療或延緩自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的目的，將為開發(fā)治療多發(fā)性硬化等自身免疫性疾病的新型藥物提供新的思路。

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