宋敏，黃泰康（1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽110016；2.國家食品藥品監(jiān)督管理局，北京100810）

疫苗是健康人群用于預防和控制傳染性疾病的產(chǎn)品，其生產(chǎn)水平及質(zhì)量安全與維護公眾健康密切相關。疫苗的生產(chǎn)工藝復雜，對生產(chǎn)環(huán)境要求高，貯存運輸過程中溫濕度變化易對其質(zhì)量產(chǎn)生不良影響，因此屬于高風險藥品。質(zhì)量風險管理是對藥品整個生命周期進行質(zhì)量風險評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程[1]。應用質(zhì)量風險管理機制對疫苗生產(chǎn)過程進行評估，識別疫苗生產(chǎn)存在的質(zhì)量風險與主要問題，以此制訂有效的監(jiān)管措施，能夠最大限度地降低疫苗生產(chǎn)的質(zhì)量風險，有效提高疫苗質(zhì)量安全水平，從而保障用藥安全。

1 疫苗生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風險

1.1 生產(chǎn)用物料

疫苗作為一種特殊的藥品，生產(chǎn)所采用的物料對最終產(chǎn)品的質(zhì)量具有重要影響。疫苗生產(chǎn)過程中使用的物料種類十分繁多，其中包括各類原料、輔料、包裝材料以及佐劑、防腐劑甚至抗菌藥物等。如果疫苗生產(chǎn)用物料出現(xiàn)質(zhì)量問題，將直接影響疫苗產(chǎn)品的質(zhì)量。從物料供應商的風險角度分析，疫苗生產(chǎn)企業(yè)對于物料供應商的控制和管理從某種程度上決定了購進物料的質(zhì)量。如果企業(yè)選擇的供應商不具備相關合法資質(zhì)，或者不能滿足疫苗生產(chǎn)使用的要求，將無法保證所提供物料的質(zhì)量，疫苗產(chǎn)品的質(zhì)量也就得不到保證。

1.2 生產(chǎn)過程的質(zhì)量風險

與普通藥品相比，疫苗具有生產(chǎn)工藝復雜、生產(chǎn)周期長、對生產(chǎn)環(huán)境要求高的特點。只有有效識別疫苗生產(chǎn)全過程中的各種風險，才能夠全面控制影響疫苗質(zhì)量的因素，保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

1.2.1 生產(chǎn)用菌毒種及細胞株。按照國家相關規(guī)定[2]，疫苗生產(chǎn)用菌毒種及細胞株均應詳細記錄其學名、株名、歷史、來源、特性、用途、批號、傳代、凍干日期和數(shù)量等。在種子保管過程中，傳代、凍干及分發(fā)領用記錄等也應清晰并可追溯。如果登記信息不明確，將導致生產(chǎn)用菌毒種及細胞株的使用不可追溯。不同屬、不同級別的種子應分開貯存，貯存設備及房間應有嚴格的管理，標識應清晰明確，否則容易引起種子的混淆與誤領，引發(fā)嚴重的產(chǎn)品質(zhì)量與生物安全問題。

1.2.2 微生物及微粒的污染。疫苗的生產(chǎn)過程是生物學過程，最終產(chǎn)品不能滅菌處理，需要實行全過程無菌控制。對于無菌制品，人是最大的污染源，也是最大的風險點。疫苗生產(chǎn)用廠房、設施、設備等對于疫苗的質(zhì)量及生物安全也有重要的影響，疫苗的生產(chǎn)對潔凈環(huán)境有嚴格的要求。為了有效控制生產(chǎn)環(huán)境對疫苗質(zhì)量的影響，企業(yè)應定期進行生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測，并對關鍵生產(chǎn)工序操作進行在線懸浮粒子及沉降菌監(jiān)測[3]。

1.2.3 交叉污染、混淆及差錯的風險。除污染的風險外，疫苗生產(chǎn)過程中交叉污染、混淆及差錯等風險控制也尤為重要。在疫苗生產(chǎn)全過程中，物料及菌毒種的領用、投料、配制、分裝、凍干、交接、清場等均存在交叉污染、混淆及差錯等風險。例如，由于標識不清或管理不到位導致物料領用或分發(fā)錯誤；生產(chǎn)用溶液配制或計算錯誤；未能進行有效地區(qū)分與隔離導致中間產(chǎn)品及成品混淆等。總之，疫苗生產(chǎn)過程中的風險無處不在，應結合產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量特點進行深入分析和全面控制。

1.3 質(zhì)量體系的質(zhì)量風險

質(zhì)量保證體系的建立與實施對于疫苗生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)過程控制及產(chǎn)品質(zhì)量保證具有決定性作用。在疫苗生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量保證體系中，批記錄管理、菌毒種管理、放行管理、不合格品管理、偏差管理等涉及質(zhì)量管理的各個方面均存在風險點。物料、中間品及成品的放行管理制度不完善將造成物料及產(chǎn)品存在潛在的質(zhì)量風險。不合格物料或產(chǎn)品的管理與控制對疫苗的質(zhì)量及用藥安全同樣具有重要的影響。對于生產(chǎn)過程中偏差的有效識別與妥善處理，是保證生產(chǎn)順利進行及上市產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段，也是質(zhì)量風險的理念得以實施的一個有效途徑，應充分地加以利用。

1.4 生產(chǎn)變更的質(zhì)量風險

疫苗的質(zhì)量與其生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設施及生產(chǎn)工藝等密切相關，因此任何與疫苗生產(chǎn)相關的變更均存在直接影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的風險。雖然疫苗在研發(fā)過程中已對生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制等進行了充分的研究，但當產(chǎn)品正式獲得批準后，疫苗生產(chǎn)企業(yè)仍然需要不斷進行疫苗生產(chǎn)相關的變更。如果企業(yè)對于這些變更的研究不充分，未進行變更前后全面而深入地風險評估，對變更可能給產(chǎn)品質(zhì)量帶來的影響缺乏充分的認識和了解，就很有可能對生產(chǎn)及質(zhì)量控制造成不利影響，最終影響產(chǎn)品的安全性與有效性。

1.5 電子監(jiān)管的質(zhì)量風險

電子監(jiān)管碼制度是國家為了對產(chǎn)品實現(xiàn)閉環(huán)式管理而推行的一項管理制度[4]。藥品生產(chǎn)企業(yè)負有電子監(jiān)管碼申請、綁定、印刷、保管等一系列活動的執(zhí)行及管理職責。疫苗生產(chǎn)企業(yè)在實施電子監(jiān)管相關工作中，存在計算機采集數(shù)據(jù)混亂、計算機采集信息錯誤、監(jiān)管碼下載錯誤、關聯(lián)關系建立及上傳錯誤、關聯(lián)關系與實物不相符等風險，應引起足夠的重視并制訂相應的控制措施。電子監(jiān)管工作實施過程中的風險控制對于疫苗市場流通的監(jiān)管極為重要，是保障疫苗生產(chǎn)及使用可追溯性的根本。

1.6 貯存運輸?shù)馁|(zhì)量風險

疫苗類制品由于其質(zhì)量的特殊要求，需要在低溫貯存，并采用冷鏈方式運輸。在疫苗的貯存及運輸過程中，溫度的變化將直接影響制品的質(zhì)量。疫苗生產(chǎn)企業(yè)應充分評估運輸方式及運輸過程、產(chǎn)品貯存環(huán)境對制品質(zhì)量的影響。為保證疫苗的質(zhì)量，在產(chǎn)品發(fā)運前通常需要對包裝形式及運輸工具、運輸過程等進行嚴密地驗證，驗證的缺失或不充分將導致疫苗在轉運過程中的環(huán)境溫度得不到控制，產(chǎn)品的質(zhì)量也將受到影響。此外，無論產(chǎn)品處于在庫狀態(tài)還是在途狀態(tài)，溫度的監(jiān)控都十分重要，如果缺乏有效的監(jiān)控設施，疫苗的質(zhì)量也很難得到保證。

2 疫苗生產(chǎn)過程中存在的主要問題

2.1 生產(chǎn)用物料的控制亟待提高

由于疫苗生產(chǎn)所用的物料品種繁多，目前疫苗生產(chǎn)企業(yè)在選擇生產(chǎn)用物料及其供應商時普遍存在過多考慮成本或者盲目選擇，以及對供應商考察不夠充分而影響物料質(zhì)量等問題。某些疫苗生產(chǎn)用原輔材料尚未列入《中國藥典》，有時生產(chǎn)企業(yè)無法購買到藥用級，只能使用分析級試劑，這就增加了質(zhì)量風險。對于個別物料的檢定項目國家也缺乏明確的要求，這就導致部分企業(yè)減少了物料的檢定項目，從而降低物料的質(zhì)量標準，間接對產(chǎn)品的質(zhì)量造成了影響。此外，疫苗生產(chǎn)企業(yè)對供應商的審計及考察也不夠全面，缺乏持續(xù)的跟蹤評價，這些都加大了由于供應商引發(fā)物料供貨不及時或產(chǎn)品質(zhì)量不合格的風險。

2.2 生產(chǎn)過程監(jiān)控有待加強

疫苗的生產(chǎn)對人員、廠房、設施、設備、環(huán)境、工藝等都有嚴格的要求，無論是減毒活疫苗還是滅活疫苗，其生產(chǎn)工藝都十分復雜，生產(chǎn)周期也比較長。對于生產(chǎn)全過程的控制管理也就決定了最終產(chǎn)品的質(zhì)量。2010年修訂版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP，以下稱新版GMP）實施后，對疫苗的生產(chǎn)環(huán)境及過程控制提出了更為嚴格的要求，如果疫苗生產(chǎn)企業(yè)未實施改造或改造不徹底，將會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。在生產(chǎn)用菌毒種管理方面，個別疫苗生產(chǎn)企業(yè)未嚴格執(zhí)行種子庫分批異地貯存制度。對于貯存種子庫的冷柜，有的企業(yè)未安裝溫度連續(xù)監(jiān)控及報警裝置，無法即時監(jiān)控種子的貯存溫度。疫苗生產(chǎn)企業(yè)普遍缺乏對環(huán)境、設施設備、生產(chǎn)工藝、中間品及成品貯存條件等方面的充分驗證，不能為企業(yè)制訂操作規(guī)程及管理程序提供足夠的支持依據(jù)。

2.3 質(zhì)量管理意識與能力有待提升

新版GMP對國內(nèi)制藥企業(yè)提出了更高的質(zhì)量管理要求，尤其作為疫苗生產(chǎn)企業(yè)，企業(yè)自身質(zhì)量管理水平的高低直接影響著疫苗行業(yè)的發(fā)展。新版GMP不僅引入了質(zhì)量風險管理的理念，也在驗證管理、偏差管理、糾正與預防措施管理、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、趨勢分析等方面提出了明確的要求。疫苗生產(chǎn)企業(yè)對于新版GMP的理解及具體實施仍然需要借助外部的力量不斷提升，以達到產(chǎn)品質(zhì)量及國家監(jiān)管的更高要求。除此之外，疫苗生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行電子監(jiān)管工作、批簽發(fā)工作以及產(chǎn)品的發(fā)運及貯存等環(huán)節(jié)中也存在風險識別不全面、現(xiàn)有控制措施不完善、應對突發(fā)事件的能力不足等問題，在一定程度上制約了疫苗生產(chǎn)與流通環(huán)節(jié)的規(guī)范。

3 對疫苗生產(chǎn)中的風險監(jiān)管策略

從疫苗監(jiān)管的角度考慮，疫苗生產(chǎn)過程中的風險點必然也是疫苗監(jiān)管的重點。基于風險的原則，藥品監(jiān)管機構可以從以下幾方面加強對疫苗生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督與檢查，幫助疫苗生產(chǎn)企業(yè)增強風險意識，在提高企業(yè)風險控制能力的同時也提升藥品監(jiān)管機構自身的風險運用能力。

3.1 明確生產(chǎn)監(jiān)管體制

作為技術含量高的特殊藥品中的疫苗生產(chǎn)監(jiān)管，在我國其法定依據(jù)主要是2004年7月13日國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的《生物制品批簽發(fā)管理辦法》，其中只闡述了國家和省級監(jiān)管部門的部分職責。而現(xiàn)實工作中，卻存在著國家、省、市三級監(jiān)管部門監(jiān)管職責實際上不夠明確的問題，對疫苗生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品抽檢與送檢信息、企業(yè)注冊與批簽發(fā)等信息存在三級監(jiān)管部門溝通不暢的問題，出現(xiàn)問題藥品特別是藥害事件發(fā)生時互相推諉責任。這就需要細化監(jiān)管體制，進一步明確各級監(jiān)管部門對疫苗生產(chǎn)的監(jiān)管責任和權限，同時應將明確的職責權限體現(xiàn)在電子監(jiān)管、注冊認證、批簽發(fā)抽檢等日常監(jiān)管工作的運行機制中。

3.2 提升企業(yè)的質(zhì)量風險意識

由于疫苗生產(chǎn)工藝的特點及使用人群的特殊性，對疫苗產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)管首先要靠生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范自身、嚴格控制產(chǎn)品質(zhì)量來實現(xiàn)。一方面，疫苗生產(chǎn)企業(yè)從原料采購與驗收、生產(chǎn)工藝過程控制、質(zhì)量檢驗、批簽發(fā)、產(chǎn)品入庫到放行、貯存、發(fā)運等各個環(huán)節(jié)的執(zhí)行人員都需要有良好的質(zhì)量意識和責任意識；另一方面，疫苗生產(chǎn)企業(yè)的管理人員，尤其是質(zhì)量管理人員應有良好的風險管理與控制意識，可對生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)過程及自身行為進行有效的規(guī)范。因此，保障疫苗質(zhì)量安全最重要的是落實生產(chǎn)企業(yè)的第一責任。

3.3 加強生產(chǎn)用物料控制

為了保證疫苗的質(zhì)量，有必要對生產(chǎn)用物料加強監(jiān)管。藥品監(jiān)管機構在日常的監(jiān)管中，須特別關注疫苗生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)用原輔料的控制和管理情況，引導企業(yè)有效地識別生產(chǎn)質(zhì)量風險。建議疫苗生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)物料對產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度設立生產(chǎn)用物料的安全級別，對物料進行分級管理。尤其對于直接影響疫苗質(zhì)量的物料，如原輔料及內(nèi)包裝材料等，企業(yè)應對物料進行充分的考察與評估，將其設立為高風險級別，進而制訂有效的控制與管理措施。

3.4 重點監(jiān)管生產(chǎn)全過程

由于疫苗的生產(chǎn)工藝復雜，生產(chǎn)過程中存在諸多的風險點，藥品監(jiān)管機構可以通過派駐駐廠監(jiān)督員等方式加強與疫苗生產(chǎn)企業(yè)的溝通，了解企業(yè)在疫苗生產(chǎn)管理過程中存在的主要問題及風險點，提供合理的解決途徑。從產(chǎn)品質(zhì)量及生物安全的角度出發(fā)，對疫苗生產(chǎn)用菌毒種及細胞株管理情況的監(jiān)管尤為重要，需要進行定期或不定期的監(jiān)督檢查。為了有效控制疫苗生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染、混淆及差錯等風險，監(jiān)管機構可以對疫苗的生產(chǎn)過程控制措施與執(zhí)行情況、批生產(chǎn)記錄管理情況、電子監(jiān)管工作實施情況以及批簽發(fā)執(zhí)行情況等進行持續(xù)地跟蹤評價，并根據(jù)疫苗生產(chǎn)企業(yè)及其制品的特點，將生產(chǎn)全過程監(jiān)督納入日常監(jiān)管工作中。

3.5 促進企業(yè)建立完善的質(zhì)量保證體系

新版GMP規(guī)定新建及已獲得生產(chǎn)許可的疫苗生產(chǎn)企業(yè)均應按照要求引入風險管理機制，建立和完善疫苗風險評估體系和系統(tǒng)。在新版GMP規(guī)定時限內(nèi)達不到上述要求的企業(yè)，將暫停其疫苗生產(chǎn)，這將極大地促進疫苗生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理意識與能力的提升。藥品監(jiān)管機構在推行新版GMP的過程中，一方面能夠幫助企業(yè)充分理解新版GMP的要求，與企業(yè)共同探討質(zhì)量保證體系構建與完善的思路和途徑；另一方面鼓勵疫苗生產(chǎn)企業(yè)借鑒國際通用的質(zhì)量管理標準和要求，建立完善的質(zhì)量保障體系，從而提升疫苗生產(chǎn)及質(zhì)量保障能力。

3.6 嚴格執(zhí)行生產(chǎn)變更管理程序

從質(zhì)量風險的角度考慮，任何變更都涉及到風險的引入，因此控制變更對疫苗產(chǎn)品的質(zhì)量保障尤為重要。我國對于疫苗生產(chǎn)的變更控制有嚴格的規(guī)定，加強對疫苗生產(chǎn)企業(yè)實施變更控制的管理，使企業(yè)明確國家藥品監(jiān)管機構對疫苗生產(chǎn)變更的管理范圍以及補充申請或備案的要求與程序，從而有利于降低由于生產(chǎn)企業(yè)隨意實施變更帶來的質(zhì)量風險。在疫苗生產(chǎn)企業(yè)實施變更的過程中，監(jiān)管機構可以進行適當?shù)闹笇c跟蹤，并對變更實施的結果進行全面評價。

3.7 加強電子監(jiān)管及運輸與貯存環(huán)節(jié)監(jiān)控

電子監(jiān)管工作不僅涉及到疫苗生產(chǎn)過程控制，更關系到疫苗在流通與使用環(huán)節(jié)的控制。藥品監(jiān)管部門可以鼓勵疫苗生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行電子監(jiān)管工作的過程中采取相應的措施，不斷對電子監(jiān)管碼管理技術進行改造和完善，以最大程度地降低風險。在疫苗的運輸及貯存環(huán)節(jié)，應鼓勵疫苗生產(chǎn)企業(yè)推行24小時溫濕度在線監(jiān)控和超標即時報警裝置的安裝與使用；積極開展疫苗運輸環(huán)境的改造，實現(xiàn)產(chǎn)品從收貨、驗收、運輸及貯存全過程的溫度控制。

3.8 強化生產(chǎn)管理與監(jiān)管人員培訓指導

疫苗生產(chǎn)是一個科學、規(guī)范、嚴謹?shù)膶嵤┻^程，要實現(xiàn)規(guī)范化生產(chǎn)，根本的保證是建立一支高標準運作的疫苗生產(chǎn)管理專業(yè)隊伍。這就必須強化“以人為本”的管理理念，引導企業(yè)不僅選擇專業(yè)人員，更重要的是要建立以專業(yè)骨干人員為主體的全員專業(yè)技術培訓制度，使企業(yè)形成穩(wěn)定可靠的專業(yè)技術隊伍。因而也就必然要求監(jiān)管部門著重強化疫苗監(jiān)管人員的法規(guī)、專業(yè)技術培訓，制訂切實可行的、可評估的培訓方案，打造一支過硬的監(jiān)管隊伍。

4 結語

總之，風險監(jiān)管是一個持續(xù)改進的過程，藥品監(jiān)管機構應鼓勵疫苗生產(chǎn)企業(yè)不斷提高質(zhì)量風險管理意識與能力，降低由于疫苗生產(chǎn)企業(yè)自身質(zhì)量保證體系不完善帶來的質(zhì)量風險。同時，藥品監(jiān)管機構可以應用風險管理機制，根據(jù)企業(yè)執(zhí)行風險管理的程度與水平確定監(jiān)管的重點及檢查的頻次，這樣能夠最大限度地降低疫苗監(jiān)管中的風險，有效提高疫苗質(zhì)量保障水平，規(guī)范疫苗生產(chǎn)與流通秩序，切實保障疫苗的質(zhì)量與安全。

[1]人用藥物注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會指導委員會.質(zhì)量風險管理[S].2005-03-22.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：三部[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：通則3.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].2010-03-01.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關于實施藥品電子監(jiān)管工作有關問題的通知[S].2008-04-10.