陳小芳

江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028

中西醫(yī)結(jié)合已經(jīng)走過了半個世紀(jì)的漫長歷程，在理論和臨床的許多研究領(lǐng)域都取得了令人矚目的研究成果。近50年來，通過運用包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在內(nèi)的現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段和方法研究中醫(yī)藥學(xué)，涌現(xiàn)出一批有巨大影響的科研成果，如青蒿素及青蒿琥酯復(fù)方治療耐藥惡性瘧疾，中藥砒霜三氧化二砷治療急性早幼粒細胞性白血病。麻杏石甘湯與銀翹散加減方可有效緩解甲型H1N1流感引起的發(fā)熱癥狀，其研究已發(fā)表于國際權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《Annals of Internal Medicine》(內(nèi)科學(xué)年鑒)［1］。江蘇康緣藥業(yè)的桂枝茯苓膠囊正式在美國開始了FDAⅡ期臨床試驗，有望成為首個以藥品形式進入美國主流藥品市場的中藥產(chǎn)品。同時期，天士力集團的中成藥復(fù)方丹參滴丸也圓滿完成美國FDAⅡ期臨床試驗，其安全性、有效性得到認(rèn)可，并進入FDAⅢ期臨床試驗。

中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)的研究是伴隨著現(xiàn)代科技的不斷發(fā)展進步而發(fā)展起來的，中藥是一個復(fù)雜的化學(xué)體系，所含成分結(jié)構(gòu)多樣，作用靶點不明，其化學(xué)成分和物質(zhì)基礎(chǔ)的研究需要廣泛地借鑒現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段和復(fù)雜體系的統(tǒng)計分析方法。充分借鑒分子生物學(xué)、藥物分析學(xué)、制劑學(xué)等多學(xué)科的知識和理論，將對中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究起巨大的推動作用。因此，運用現(xiàn)代科學(xué)知識和技術(shù)充分發(fā)揮多學(xué)科交叉滲透融合的優(yōu)勢發(fā)展中醫(yī)藥是中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)研究的核心。

1 利用多學(xué)科的交叉、滲透與融合去探索中西醫(yī)的結(jié)合點

1.1 現(xiàn)代分子生物學(xué)/藥理的研究貫穿著中西醫(yī)結(jié)合的解碼過程 在中藥幾千年的歷史傳承中，很多經(jīng)典藥方的療效是公認(rèn)的，但不可否認(rèn)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥的基礎(chǔ)理論和現(xiàn)在的醫(yī)學(xué)臨床理論有很大的差別，雖然兩者之間也有一些滲透性，但是兩者之間沒有找到很大的解碼。中醫(yī)西結(jié)合基礎(chǔ)研究就是要找到中西醫(yī)臨床理論的共通點，找到現(xiàn)代中藥和西藥結(jié)合的“密碼”，所謂“解碼”的過程，即“把復(fù)方中藥中的物質(zhì)基礎(chǔ)篩選出來，把機理和作用靶點搞清楚”［2］。當(dāng)前，分子生物學(xué)已廣泛地應(yīng)用到醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的各個領(lǐng)域，學(xué)科分化越來越細，新的分支學(xué)科不斷地產(chǎn)生，這些都使中藥藥理有可能進一步向細胞、分子以及更深的層次發(fā)展，使人們在微觀上日益深入地認(rèn)識各種疾病以及生命現(xiàn)象的本質(zhì)。多種前沿分子生物學(xué)技術(shù)均很好的運用到中藥藥理的研究中來。一是核酸分子雜交技術(shù)，比如RNA印跡雜交，點雜交和原位雜交。二是差異顯示技術(shù)，是在轉(zhuǎn)錄水平上研究基因表達差異的有效方法，可在基因水平上明確中藥藥效，為探討發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)、作用靶點和機制提供指導(dǎo)。三是DNA陣列技術(shù)，是新發(fā)展起來的可同時分析數(shù)千個基因表達譜的技術(shù)，如基因芯片、DNA芯片、微陣列等。四是生物信息學(xué)，中醫(yī)生物信息學(xué)將在中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究中扮演重要的角色，有望揭示中西醫(yī)結(jié)合防治疾病的作用規(guī)律和療效機理，進而推動中西醫(yī)結(jié)合在理論上的創(chuàng)新與突破。

1.2 現(xiàn)代藥物分析學(xué)構(gòu)建著中西醫(yī)結(jié)合的橋梁 近年來，基于整體觀、符合中醫(yī)藥特點和具有普適性的中藥復(fù)雜藥效物質(zhì)研究關(guān)鍵技術(shù)為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供了技術(shù)支撐。一是指紋圖譜等中藥多組分表征技術(shù)，明顯提高了中藥分析水平。二是中藥生物體內(nèi)動態(tài)藥效物質(zhì)研究技術(shù)，HPLC/UPLC－TOF/MS為中藥化學(xué)成分的快速分析提供了重要的技術(shù)支撐。三是生物捕集－化學(xué)集成表征新技術(shù)，以中藥提取物為研究對象，選擇合適的生物體系 (生物膜、靶細胞、靶分子等)作為捕集器，特異性捕集中藥中與生物體系發(fā)生親和作用的成分群，進一步應(yīng)用化學(xué)分離器(如LC/MS)進行結(jié)構(gòu)分析和活性評估［3］。四是小分子和微量元素定量技術(shù)。以黃連解毒湯和葛根芩連湯為例，氫核磁共振技術(shù) (1H NMR)可以快速、方便地定量分析巴馬汀、藥根堿、小檗堿和黃連堿4個成分。如電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法 (ICP/ES)可測定當(dāng)歸補血湯中的多種微量元素的含量;ICP/ES可測定酸棗仁湯中鈣、鋁、鐵等8種微量元素的含量，為全面闡明方劑的物質(zhì)基礎(chǔ)奠定了條件。

1.3 中藥資源學(xué)聯(lián)合中藥化學(xué)研究道地藥材優(yōu)效性的科學(xué)內(nèi)涵 道地藥材來源于特定產(chǎn)地且傳統(tǒng)公認(rèn)的名優(yōu)正品藥材，是優(yōu)質(zhì)中藥材的代名詞，也是歷代中醫(yī)評價中藥材品質(zhì)的獨特而綜合的標(biāo)準(zhǔn)。歷史形成的道地藥材主要有:四大懷藥、浙八味和川、廣、云、貴等道地藥材，后來又發(fā)展到川藥、廣藥、云藥、貴藥、關(guān)藥、北藥、西藥、南藥等。四川包括江油在內(nèi)的整個川西平原以及川西南高原的布拖縣、美姑縣以及陜西漢中地區(qū)都出產(chǎn)附子，但惟獨四川江油附子以其精細的栽培技術(shù)和精湛而獨特的加工炮制技術(shù)而贏得附子道地藥材之美譽。序列表達標(biāo)簽 (expressed sequence tag，ESTs)技術(shù)，是認(rèn)識生物體基因與基因組快速高效的研究手段之一，廣泛應(yīng)用于鑒定和發(fā)現(xiàn)新的基因、建立分子標(biāo)記、構(gòu)建生物體遺傳圖譜和制作基因芯片等各個方面。基于ESTs開發(fā)的分子標(biāo)記對中藥的研究可以用于遺傳多樣性、中藥材真?zhèn)魏推焚|(zhì)優(yōu)劣的鑒別等，為道地藥材的鑒別提供新的技術(shù)手段［4］。中藥要實現(xiàn)“四化”(現(xiàn)代化、科學(xué)化、國際化、藥品化)，質(zhì)控中各成分含量比例的細化應(yīng)是今后中藥質(zhì)量控制研究的重要趨勢和舉措。從源頭著手，運用中藥資源學(xué)和中藥化學(xué)剖析道地藥材優(yōu)效性的物質(zhì)基礎(chǔ)，通過化學(xué)指紋譜相似性控制其質(zhì)量，有望揭示道地藥材優(yōu)效性的科學(xué)內(nèi)涵。

1.4 藥物代謝研究是推進中醫(yī)藥現(xiàn)代化的重要舉措 中藥作用復(fù)雜多樣，只有吸收進入體內(nèi)的化學(xué)成分才能產(chǎn)生藥效，血藥濃度法檢測中藥中化學(xué)成分 (藥效成分)以及其藥動學(xué)規(guī)律仍然是中藥藥代動力學(xué)研究的主導(dǎo)方法。隨著三重四級桿等多種質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)的應(yīng)用，使得血藥濃度法同步檢測多種成分成為可能，也就為揭示中藥中不同成分之間的相互作用提供條件。中藥藥代動力學(xué)經(jīng)過多年的發(fā)展，涌現(xiàn)出了一些新的理論，主要有“復(fù)方效應(yīng)成分動力學(xué)”假說、“血清藥理學(xué)”方法、證治藥動學(xué)、中藥胃腸動力學(xué)、群體藥代動力學(xué)、代謝組學(xué)等［5］。一些新的分析方法也不斷出現(xiàn):微滲析在體取樣技術(shù)、超臨界流體色譜、柱切換技術(shù)、手性色譜、高效毛細管電泳等。代謝組學(xué)由于更能整體性地反映研究對象的病理和生理狀態(tài)，從而作為一個重要手段和途徑，無論是對中西醫(yī)結(jié)合的基礎(chǔ)理論研究，還是對中西醫(yī)結(jié)合的臨床實踐研究，都具有不可估量的重大意義。大鼠在體腸灌流模型、Caco－2細胞模型、腸肝微粒體模型，人體微生態(tài)包括腸道菌群的代謝和變化的研究也成為了中藥代謝領(lǐng)域的研究熱點。

1.5 劑型和給藥途徑的改革也是實現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合的關(guān)鍵近年除了繼承和發(fā)掘傳統(tǒng)劑型丸、散、膏、丹、湯、錠、煎外，還運用現(xiàn)代先進技術(shù)工藝將中藥制成具有時代特點的新劑型片，膠囊、合劑、沖劑、滴丸、栓劑、針劑、氣霧劑、注射劑等。隨著對中藥物質(zhì)基礎(chǔ)的深入研究，現(xiàn)代中藥制劑已經(jīng)進入了以方和藥經(jīng)過分離精制純化成組分為特征的階段，其研究對象從中藥粗提物深化到了組分層面。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以新型釋藥系統(tǒng)理論為宗旨，涌現(xiàn)出了大量特色制劑創(chuàng)新研發(fā)，為臨床效方創(chuàng)新制劑研發(fā)尋找和探索有效途徑。其一:中藥組分生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的創(chuàng)建。選擇適合于某中藥組分的劑型，有針對性地解決影響中藥組分吸收的關(guān)鍵問題，制備合適的組分釋藥單元，最后整合配比各組分釋藥單元，有效地提高其生物利用度，以制備可發(fā)揮中藥多組分整體最佳藥效的現(xiàn)代中藥新制劑［6］。其二:建立中藥復(fù)方口服制劑適宜劑型的關(guān)鍵技術(shù)。在中藥物質(zhì)基礎(chǔ)組分的理化性質(zhì)與生物藥劑學(xué)性質(zhì)研究基礎(chǔ)上，運用現(xiàn)代新型制劑技術(shù)，包括生物黏附、多元固體分散體、磷脂復(fù)合物分散體、膠原穿膜肽復(fù)合膠束、仿生自微乳、脂質(zhì)體、乳鐵蛋白納米粒、骨架成型技術(shù)、膜控成型技術(shù)以及pH依賴梯度釋藥技術(shù)［7］。通過多種釋藥單元的有機聯(lián)合，制備既充分體現(xiàn)中藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點的整體治療理念，又具有安全、有效、穩(wěn)定、可控等特征的現(xiàn)代中藥新制劑，將中藥復(fù)方配伍理論和作用通過改變方藥中組分的不同釋藥行為得到最大限度的體現(xiàn)和發(fā)揮。

2 中西醫(yī)結(jié)合多學(xué)科交叉融合需要注意的問題

在運用復(fù)雜系統(tǒng)科研方法展開研究工作時，有幾點需要注意:一是要立足臨床第一線的療效，臨床療效是中西醫(yī)結(jié)合科研工作的硬道理，要秉承“來源于臨床，實驗室優(yōu)化，再回歸于臨床”的研究理念，積極落實到從中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)到中西醫(yī)結(jié)合臨床的轉(zhuǎn)化。二是注重中醫(yī)理論指導(dǎo)下的組分中藥研究，解決中藥質(zhì)控的難題。組分中藥研制是中藥走向國際醫(yī)藥主流市場的重要途徑，特征是藥效物質(zhì)和作用機理相對清楚，具有“安全、有效、穩(wěn)定、可控”的藥物特征，還具有復(fù)方、配伍、多途徑、多靶點、多效應(yīng)整合調(diào)控作用模式等中醫(yī)藥特點［8］。在中藥質(zhì)控方面，應(yīng)明確量化中藥組分間及組分內(nèi)部各成分的配比結(jié)構(gòu)關(guān)系、設(shè)定中藥組分間及成分間比例最優(yōu)可控范圍窗的新思想，在中藥物質(zhì)基礎(chǔ)研究的過程中就應(yīng)該深入到中藥多組分及多成分微觀量比結(jié)構(gòu)的研究，為今后建立更為合理的中藥質(zhì)量控制體系打下基礎(chǔ)［9］。三是重視整合和整體性的研究，采用從細胞水平、動物模型、臨床研究、文獻研究等多個層面上開展工作，并要善于將不詞層面的研究成果進行整合。

3 展望

總之，中西醫(yī)結(jié)合將會普及，結(jié)合的水平也將會不斷提高，結(jié)合的形式也不是唯一的，而是呈現(xiàn)多樣性。它遵循科學(xué)史律，由低級結(jié)合到高層次結(jié)合最終形成中西醫(yī)結(jié)合科學(xué)體系。運用現(xiàn)代科學(xué)理論知識和方法，發(fā)揮多學(xué)科的交叉融合，繼承發(fā)掘祖國醫(yī)學(xué)遺產(chǎn)，取中、西醫(yī)藥之長，融會貫通，求同存異，以異促同，促進醫(yī)藥科學(xué)的繁榮進步。

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