宋敏，黃泰康（1.沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽116016；2.國家食品藥品監(jiān)督管理局，北京100810）

藥品作為一種特殊的商品，其質(zhì)量安全與公眾健康息息相關(guān)。2010年國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）修訂版明確了制藥企業(yè)應(yīng)引入質(zhì)量風險管理的機制，要求企業(yè)根據(jù)科學知識及經(jīng)驗對藥品整個生命周期的質(zhì)量風險進行評估、控制、溝通與審核，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量[1]。一方面，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)根據(jù)要求充分運用質(zhì)量風險管理機制，全面評估藥品生產(chǎn)及質(zhì)量控制過程中的各種風險并進行有效地規(guī)避；另一方面，藥品監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)基于制藥企業(yè)對自身風險的識別與分析，從風險管理的角度加強對藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督檢查，制訂合理的監(jiān)管策略，保證藥品的安全與療效。本文基于對口服固體制劑生產(chǎn)過程中的風險識別，分析了目前口服固體制劑生產(chǎn)過程中存在的主要問題，旨在提出相應(yīng)的監(jiān)管措施，以降低口服固體制劑監(jiān)管的質(zhì)量風險，保障用藥安全。

1 口服固體制劑生產(chǎn)中的風險分析

1.1 廠房、設(shè)施與設(shè)備的風險分析

廠房、設(shè)施與設(shè)備的合理布局、高質(zhì)量施工、規(guī)范化使用以及必要的維護是藥品生產(chǎn)和貯存等一系列活動得以實施的基本保障。如果廠房的選址、設(shè)計或施工不合理，藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度、溫濕度、通風、照明等要求就得不到保證，必將增大污染及交叉污染等風險。廠房的布局不合理或輔助區(qū)域設(shè)計不合理也容易引起藥品生產(chǎn)過程中的交叉污染、混淆及差錯。設(shè)備的選型、設(shè)計及安裝同樣影響著生產(chǎn)的正常開展及產(chǎn)品的質(zhì)量保證?？诜腆w制劑的生產(chǎn)過程基本上都靠設(shè)備來實現(xiàn)，因此設(shè)備的性能確認極其重要。如果設(shè)備確認的過程中缺乏全面的風險評估，致使設(shè)備的性能沒有得到充分的驗證，就很難保證生產(chǎn)的順利實施。

1.2 物料管理的風險分析

口服固體制劑生產(chǎn)過程中使用的物料種類繁多，如果質(zhì)量標準制定不合理將使物料的質(zhì)量得不到有效保證，對于物料供應(yīng)商的控制和管理從某種程度上也決定了購進物料的質(zhì)量。物料的貯存條件對物料質(zhì)量也具有重要影響。另外，在固體制劑生產(chǎn)過程中，常常會同時領(lǐng)用多種物料，如果標識管理不完善將增大物料混淆及差錯的風險。物料庫存的質(zhì)量狀態(tài)管理（待檢、已取樣、合格、不合格以及隔離狀態(tài)或拒收狀態(tài)）也應(yīng)正確并有明確的標識，否則同樣會引起物料的混淆或差錯。對于使用計算機進行倉儲管理的，計算機系統(tǒng)的故障及停機等特殊情況也是物料管理中要特別關(guān)注的風險點[2]。

1.3 生產(chǎn)過程的風險分析

口服固體制劑的生產(chǎn)工藝過程控制和管理應(yīng)貫穿于藥品生命周期中，一方面要對關(guān)鍵工藝過程參數(shù)進行監(jiān)控以確保生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，另一方面要對中間產(chǎn)品及產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量特性進行監(jiān)測以調(diào)節(jié)工藝過程，實現(xiàn)產(chǎn)品預(yù)期的質(zhì)量要求[3]。以片劑生產(chǎn)為例，制粒中的關(guān)鍵工藝參數(shù)通常包括加料速度、攪拌速度、制粒時間等；干燥工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括進氣溫度、干燥時間等；混合工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括混合速度、混合時間等；壓片工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括壓片速度、壓片壓力等；包衣工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)包括進氣溫度、排氣溫度、噴液速度、包衣鍋轉(zhuǎn)速等。對于關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制是影響生產(chǎn)工藝及藥品質(zhì)量的風險點，必須確定適合的監(jiān)控方式及頻率。此外，對于關(guān)鍵質(zhì)量特性的監(jiān)測有利于及時發(fā)現(xiàn)并有效預(yù)防由工藝可變因素引起的質(zhì)量風險，實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定控制。

1.4 清潔程序的風險分析

對于口服固體制劑，其生產(chǎn)的廠房、設(shè)備及生產(chǎn)用工器具等基本為多產(chǎn)品共用，這就加大了產(chǎn)品受到污染以及不同種類產(chǎn)品之間交叉污染的風險。對于口服固體制劑生產(chǎn)使用的房間、設(shè)備、工器具等必須進行有效地清潔或消毒處理，以徹底消除上一批次產(chǎn)品尤其是藥物活性成分的殘留，確保下一批次生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量安全。清潔程序的設(shè)計應(yīng)基于風險的原則，測試項目應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的類型通過風險評估確定。除了要檢測活性成分外，還必須考慮清潔劑殘留以及潛在的微生物污染等因素，甚至要考慮那些難清潔并可能對后續(xù)產(chǎn)品造成不良影響的輔料。清潔驗證的取樣點選擇和取樣方法也要充分考慮風險，以確保清潔有效性[4]。

1.5 質(zhì)量檢驗的風險分析

對于口服固體制劑，產(chǎn)品的質(zhì)量是否符合要求基本上取決于質(zhì)量檢驗的結(jié)果，質(zhì)量檢驗的全面性及準確性也能夠真實反映產(chǎn)品的質(zhì)量狀況。如果檢驗內(nèi)容考慮不全面、質(zhì)量標準制定不合理，就無法全面反映產(chǎn)品的質(zhì)量。從事檢驗人員的資質(zhì)及培訓等是影響檢驗結(jié)果準確性的因素之一。試驗室儀器設(shè)備的配置是否齊全、性能是否符合要求、是否經(jīng)過校驗、使用是否正確等也都是檢驗過程中的風險控制點。試驗用試劑、菌種等的來源及配制、貯存、使用等過程也直接影響著檢驗結(jié)果的準確性。試驗室樣品、文件、數(shù)據(jù)等管理對質(zhì)量檢驗過程及檢驗結(jié)果同樣具有重要的影響，應(yīng)進行充分地風險評估和控制。

2 口服固體制劑生產(chǎn)過程中存在的主要問題

2.1 硬件設(shè)施設(shè)備不完善

藥品的生產(chǎn)對廠房、設(shè)施、設(shè)備及環(huán)境都有嚴格的要求。與1998年版GMP的潔凈級別要求相比，新版GMP對于口服固體制劑的生產(chǎn)環(huán)境提出了更為嚴格的要求。部分企業(yè)的固體制劑廠房，尤其是老廠房的設(shè)計不符合新修訂GMP的標準，因此需要進行相應(yīng)廠房及設(shè)施的改造。此外，目前大多數(shù)固體制劑車間的生產(chǎn)用設(shè)施、設(shè)備比較陳舊，以國產(chǎn)為主，自動化程度不高，缺乏完善的參數(shù)控制系統(tǒng)，部分控制功能調(diào)節(jié)效果不理想，無法通過生產(chǎn)設(shè)備的關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)控保障生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。還有，檢驗用儀器、設(shè)備，如高效液相色譜儀、氣相色譜儀、溶出儀等比較陳舊，也是影響檢驗結(jié)果準確性與重現(xiàn)性的主要原因。

2.2 物料管理制度不健全

口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)大多數(shù)同時生產(chǎn)幾個品種，有的甚至生產(chǎn)幾十個品種，這就使得生產(chǎn)用物料種類多、數(shù)量大、包裝形式多樣、貯存條件不一，為物料管理增加了難度。目前物料的計算機倉儲管理系統(tǒng)及自動化立體庫的應(yīng)用越來越普遍，但絕大多數(shù)企業(yè)仍缺乏對計算機系統(tǒng)故障及停機等特殊情況的風險考慮，也缺少有效的應(yīng)對措施。大多數(shù)固體制劑生產(chǎn)企業(yè)在選擇原料和輔料供應(yīng)商時往往只考慮一家，缺少備選供應(yīng)商，一旦原有供應(yīng)商出現(xiàn)問題就面臨著變更供應(yīng)商及其物料的風險。個別企業(yè)質(zhì)量意識不夠或疏于管理造成隨意變更，對藥品質(zhì)量產(chǎn)生了潛在風險。

2.3 生產(chǎn)管理水平有待提升

雖然口服固體制劑的生產(chǎn)歷史較長，但國內(nèi)絕大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)仍停留在生產(chǎn)可實現(xiàn)、質(zhì)量標準可符合的階段；尚不能在企業(yè)內(nèi)部建立起完善的生產(chǎn)工藝過程監(jiān)控體系，對于關(guān)鍵工藝參數(shù)及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的識別與控制不夠，也未能建立起相應(yīng)的趨勢分析，無法為藥品質(zhì)量的改進提供動力。此外，生產(chǎn)企業(yè)的驗證管理水平也是企業(yè)深入理解產(chǎn)品及工藝的一個主要因素。目前大多數(shù)企業(yè)對于工藝驗證、清潔驗證、設(shè)備確認、計算機系統(tǒng)驗證等與產(chǎn)品或工藝直接相關(guān)的驗證理解不深入，驗證內(nèi)容制定不全面，驗證結(jié)果不能指導生產(chǎn)，因此也就很難有效地控制生產(chǎn)過程中的污染及交叉污染等風險，間接影響了最終產(chǎn)品的質(zhì)量與安全。

2.4 質(zhì)量控制體系尚需完善

固體制劑由于采用口服方式給藥，國家規(guī)定的質(zhì)量標準比較寬泛，雖然不同廠家、不同批次的同種藥品均符合國家規(guī)定的質(zhì)量標準，但各藥品之間的內(nèi)在質(zhì)量差異很大。此外，生產(chǎn)企業(yè)對試驗室檢驗人員、儀器設(shè)施、試驗方法及操作規(guī)范等的重視程度也需要提高。應(yīng)注重增強檢驗人員的質(zhì)量意識，規(guī)范檢驗操作，配備必需的檢驗儀器設(shè)備并定期進行確認和維護，以降低人員流動、操作不規(guī)范、儀器性能達不到要求等因素對檢驗結(jié)果的影響。以此同時，部分生產(chǎn)企業(yè)尚不能制訂比法規(guī)標準更為嚴格的企業(yè)內(nèi)控標準，未能建立起關(guān)鍵指標的質(zhì)量趨勢分析，這也是限制產(chǎn)品質(zhì)量改進的主要原因。

3 對口服固體制劑生產(chǎn)的風險監(jiān)管策略

從藥品監(jiān)管的角度，口服固體制劑生產(chǎn)中的風險點必然是相應(yīng)的監(jiān)管重點。藥品監(jiān)管機構(gòu)可以從以下幾方面加強對口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)督檢查，幫助企業(yè)增強質(zhì)量風險意識與風險管理應(yīng)用能力，保證藥品的質(zhì)量安全。

3.1 落實企業(yè)的風險管理責任

藥品的質(zhì)量要靠良好的生產(chǎn)過程控制及完善的質(zhì)量管理體系來實現(xiàn)，因此對于藥品質(zhì)量的監(jiān)管首先要靠企業(yè)自身提升質(zhì)量意識、規(guī)范生產(chǎn)行為。藥品生產(chǎn)企業(yè)對保障藥品質(zhì)量安全負有直接的責任。藥品監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)加強與企業(yè)間的溝通，加深對企業(yè)的了解，通過政策的宣傳貫徹及監(jiān)管策略的實施，提高企業(yè)對藥品質(zhì)量的重視程度，幫助企業(yè)及時發(fā)現(xiàn)并深入分析藥品生產(chǎn)過程中的質(zhì)量風險，提高企業(yè)對風險的預(yù)防及控制能力，將藥品的質(zhì)量問題消除在萌芽狀態(tài)。同時應(yīng)進一步明確企業(yè)法定負責人與“質(zhì)量授權(quán)人”的風險責任，依法實行責任追究，促使企業(yè)各級管理人員切實承擔起應(yīng)當而必須承擔的責任。

3.2 鼓勵企業(yè)的硬件設(shè)施改造

新版GMP的實施為口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)環(huán)境及設(shè)施提出了更高的要求。為了滿足新版GMP的要求，藥品監(jiān)管機構(gòu)應(yīng)鼓勵生產(chǎn)企業(yè)盡快進行廠房、設(shè)施及設(shè)備等方面的合理升級改造。為了最大限度地降低設(shè)計階段可能影響藥品質(zhì)量的風險，藥品生產(chǎn)企業(yè)在新建或改、擴建項目實施的過程中應(yīng)時刻關(guān)注GMP的要點，基于質(zhì)量風險的原則，通過對GMP要點的審核和評估，保證廠房、設(shè)施及設(shè)備從設(shè)計、施工到投入使用的全過程受控，以滿足新版GMP的要求和預(yù)期的生產(chǎn)及質(zhì)量要求。在這一過程中，藥品監(jiān)管機構(gòu)的適當引導十分重要。

3.3 強化物料管理的跟蹤檢查

口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)的物料種類繁多，管理的水平在一定程度上決定了企業(yè)對于混淆、差錯等風險的控制能力，也直接關(guān)系到最終產(chǎn)品的質(zhì)量安全。為了保證藥品的質(zhì)量，藥品監(jiān)管機構(gòu)有必要從藥品生產(chǎn)的源頭加強監(jiān)督管理。在日常的監(jiān)管中，應(yīng)特別關(guān)注藥品生產(chǎn)企業(yè)對物料的管理情況，規(guī)范物料的供應(yīng)商管理、采購、驗收、取樣、檢驗、放行、領(lǐng)用等一系列過程，同時要求企業(yè)必須采取有效的控制措施防范物料源頭的質(zhì)量風險。對于特殊物料，如高活性物料、青霉素類、麻醉藥品、劇毒品等管理也要嚴格遵循相關(guān)法規(guī)的要求，防范質(zhì)量及安全事故的發(fā)生。

3.4 加強藥品生產(chǎn)全過程監(jiān)督

藥品的生產(chǎn)過程是保證藥品質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。通過對口服固體制劑生產(chǎn)過程的風險分析可知，關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控及關(guān)鍵質(zhì)量屬性的監(jiān)測對于生產(chǎn)過程控制及產(chǎn)品質(zhì)量保證具有重要的意義。但國內(nèi)大多數(shù)制藥企業(yè)還未能達到較高的控制水平，因此應(yīng)為企業(yè)多提供學習和借鑒國際制藥企業(yè)經(jīng)驗的機會。藥品生產(chǎn)企業(yè)對于驗證的理解以及驗證的整體水平提升也十分重要?？诜腆w制劑生產(chǎn)的全過程是否受控也就成為藥品監(jiān)管機構(gòu)實施監(jiān)管的重點。藥品監(jiān)管機構(gòu)可以從質(zhì)量風險的角度出發(fā)，與生產(chǎn)企業(yè)共同探討固體制劑生產(chǎn)管理過程中存在的主要問題及風險點，向企業(yè)建議解決的途徑。通過對藥品生產(chǎn)企業(yè)進行風險等級劃分，確定監(jiān)管的重點，可以有針對性地指導藥品監(jiān)管工作。

3.5 提升企業(yè)的質(zhì)量控制能效

目前國家對口服固體制劑藥品實行抽檢制度，雖然在一定程度上為上市流通藥品的質(zhì)量提供了保障，但仍然無法滿足藥品持續(xù)穩(wěn)定、質(zhì)量均一的高層次要求。藥品生產(chǎn)企業(yè)必須配備足夠的實驗室資源，包括人員、設(shè)施、設(shè)備、儀器等，以滿足藥品質(zhì)量控制的基本要求。有些企業(yè)出于成本的角度考慮經(jīng)常忽視質(zhì)量控制實驗室的資源配置，部分檢驗項目不具備檢定能力，加大了藥品的質(zhì)量風險。因此，對于實驗室資源及檢驗?zāi)芰Φ谋O(jiān)督檢查是保證藥品質(zhì)量的一個有效手段。藥品監(jiān)管機構(gòu)在要求企業(yè)對藥品進行全面地檢驗與控制的同時，也需要鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)建立嚴格的內(nèi)控標準，并逐步對關(guān)鍵指標進行質(zhì)量趨勢分析，為產(chǎn)品質(zhì)量的改進提供支持和動力。

3.6 推行藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全信用評價

口服固體制劑的市場需求量大、涉及面廣、持續(xù)服用時間長，其質(zhì)量的穩(wěn)定性和可靠性要求并不低于注射劑?！岸灸z囊”事件的發(fā)生充分證明了其風險之所在。正因為上述特點，企業(yè)也極易忽略質(zhì)量安全風險。對此必須在強化企業(yè)管理主體責任的同時，修訂完善藥品生產(chǎn)質(zhì)量安全信用評價體系。該體系應(yīng)公開企業(yè)生產(chǎn)藥品的質(zhì)量抽檢水平、日常監(jiān)管及行政處罰等具體情況；企業(yè)和監(jiān)管部門應(yīng)據(jù)實提供信息；相關(guān)部門（或組織）應(yīng)實行科學公正評價，并將評價結(jié)果定期公布。以此促使企業(yè)穩(wěn)健地完善化解風險制度，落實管理責任，形成長效機制[5]。

4 結(jié)論

綜上所述，對于藥品生產(chǎn)企業(yè)，有效的質(zhì)量風險管理能夠在保障藥品質(zhì)量的同時，向藥品管理部門證明企業(yè)的質(zhì)量意識與風險處理能力；而對于藥品監(jiān)管機構(gòu)的拓展，質(zhì)量風險管理的充分利用能夠使監(jiān)管策略更全面、更合理，同時有助于監(jiān)管的深入和廣泛開展。口服固體制劑的質(zhì)量安全與公眾的健康利益密切相關(guān)，基于風險的原則對口服固體制劑的生產(chǎn)進行有效的監(jiān)管，對保障人民群眾用藥安全具有重要的意義。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].衛(wèi)生部令第79號，2010.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.歐盟藥品GMP指南：計算機系統(tǒng)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2008：166.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.質(zhì)量管理體系[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011：1.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司與藥品認證管理中心.藥品生產(chǎn)驗證指南[M].北京：化學工業(yè)出版社，2003：322.

[5]陳易新.對實施藥品風險管理的思考[J].中國藥房，2010，21（2）：97.