崔陽(yáng)陽(yáng)，孫偉偉，趙瑞華

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院婦科，北京 100053;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMs)，簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥，是生育年齡婦女的常見(jiàn)病，發(fā)病率高達(dá)10% ～15%，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。由于倫理道德的因素，無(wú)法對(duì)患病婦女反復(fù)進(jìn)行創(chuàng)傷性檢查或進(jìn)行侵襲性對(duì)照性試驗(yàn)研究。因此，動(dòng)物模型成為研究該疾病重要手段。目前，國(guó)內(nèi)外已建立家兔、鼠類和靈長(zhǎng)類等多種動(dòng)物模型，為進(jìn)一步研究建立更適用的動(dòng)物模型，本文現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇、傳統(tǒng)動(dòng)物模型、新型特殊動(dòng)物模型的構(gòu)建方法及優(yōu)缺點(diǎn)角度，對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥動(dòng)物模型研究的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選擇

1.1 鼠類

鼠類為現(xiàn)階段國(guó)內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)研究最為常用的動(dòng)物模型。鼠類動(dòng)情周期短而規(guī)律，性成熟早，繁殖力強(qiáng)，可自發(fā)排卵，但不發(fā)生子宮內(nèi)膜脫落，故只可用于建立誘發(fā)性EMs 模型。

由于SD 大鼠對(duì)性激素敏感，適應(yīng)性和抗病能力強(qiáng)，更有利于移植的內(nèi)膜的成活及生長(zhǎng)，從而建模成功率高于Wistar 大鼠。有學(xué)者認(rèn)為，大鼠的子宮內(nèi)膜有著與人類相似的不同分泌時(shí)期［1］，可為子宮內(nèi)膜異位癥研究提供良好模型。但Cumming 等［2］認(rèn)為，小鼠在某些方面可能優(yōu)于大鼠模型。國(guó)內(nèi)外現(xiàn)已成功建立人子宮內(nèi)膜異位癥裸鼠模型［3，4］。SCID 小鼠建模成功率為96.5% ～100%，高于裸鼠，病灶可存活長(zhǎng)達(dá)10 周［5，6］。NOD/SCID 小鼠較SCID 小鼠更易于接受人類內(nèi)膜組織的移植，因此更近似于人類子宮內(nèi)膜異位癥的形成條件。

鼠類EMs 模型可用于研究子宮內(nèi)膜異位癥對(duì)妊娠、排卵、粘連形成、黃體功能缺陷及自身免疫(除免疫缺陷小鼠)等方面的影響，也可用于研究藥物或其他因素對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的作用機(jī)制。免疫缺陷小鼠EMs 模型保留了人類子宮內(nèi)膜組織原有的生物特性，對(duì)于研究早期EMs 發(fā)病機(jī)理，藥物治療方面有重要意義，并且對(duì)各種藥物的敏感性不發(fā)生改變。但是，免疫缺陷小鼠本身的生理特性，使得其應(yīng)用存在一定局限性。

1.2 靈長(zhǎng)類動(dòng)物

獼猴與狒狒都屬于靈長(zhǎng)類動(dòng)物，成年雌性有正常月經(jīng)周期，遺傳背景、內(nèi)分泌、月經(jīng)周期和解剖結(jié)構(gòu)等多種生物學(xué)特性，以及自發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥動(dòng)物模型的發(fā)展過(guò)程及病灶形態(tài)學(xué)方面與人類極為相似。國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，獼猴的個(gè)體差異及家族聚集性，在一定程度上影響著建模的成功率［7，8］。目前，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為狒狒是最理想的子宮內(nèi)膜異位癥模型，它比獼猴耐受性更強(qiáng)，可體外觀察月經(jīng)周期［9］。狨猴是特殊的無(wú)月經(jīng)周期的非人類靈長(zhǎng)類動(dòng)物，其基因與人類基因相似度為97.5%，其高水平的外周雌激素特點(diǎn)為研究?jī)?nèi)異癥的發(fā)病機(jī)理、藥物治療以及局部與中樞的雌激素代謝作用關(guān)系方面提供了新模型［10］。Einspanier 等［11］實(shí)驗(yàn)中72%的狨猴在2 ～3年內(nèi)誘發(fā)子宮內(nèi)膜異位，目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)此模型的構(gòu)建。但是，靈長(zhǎng)類動(dòng)物的價(jià)格昂貴，自發(fā)性子宮內(nèi)膜異位癥成模率低，物種稀有，實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)，飼養(yǎng)條件高，個(gè)體差異影響造模成功率。因此，靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型的使用受到限制。

1.3 其他動(dòng)物

雌性家兔周期規(guī)律，屬于刺激性排卵型動(dòng)物，此模型可用于排卵、拾卵、卵子運(yùn)輸方面的研究。家兔對(duì)生存環(huán)境要求高，易感染，耐受性低，相對(duì)而言，鼠類模型在某些方面優(yōu)于家兔模型［12］。

巴馬香豬，其基因組與人類有明顯的同源性，是器官移植和疾病模型的理想材料。最近國(guó)內(nèi)已成功構(gòu)建了巴馬香豬EMs 模型［13］，但該模型應(yīng)用較少。

雞胚尿囊膜的EMs 模型，是將包含腺體和間質(zhì)的人子宮內(nèi)膜碎片種植到孵化7 ～10 d 的受精雞胚尿囊膜(chorioallantoic membrane，CAM)的基底層。該模型很適合研究?jī)?nèi)異病灶形成早期的侵襲和血管生成機(jī)制，但與人類內(nèi)異癥的形成機(jī)制、外周環(huán)境差異較大，使用范圍受限。

2 傳統(tǒng)動(dòng)物模型

2.1 自發(fā)性和誘發(fā)性模型

動(dòng)物模型按照EMs 產(chǎn)生的病因分為兩類，一類是自發(fā)性動(dòng)物模型，此類模型僅發(fā)生于靈長(zhǎng)類動(dòng)物。另一類是誘發(fā)性動(dòng)物模型，即根據(jù)Sampson 的經(jīng)血逆流種植學(xué)說(shuō)，通過(guò)各種外科手術(shù)法或內(nèi)膜碎片注射法將內(nèi)膜組織或細(xì)胞移植于動(dòng)物子宮腔以外的部位，或是通過(guò)手術(shù)閉鎖其子宮頸或陰道口，人為造成經(jīng)血逆流入腹腔，形成EMs 病灶，從而誘發(fā)疾病的產(chǎn)生。誘發(fā)性動(dòng)物模型又分為異體移植和自體移植。

2.2 自體移植和異體移植

2.2.1 自體移植

自體移植是通過(guò)手術(shù)方法，直接將自體子宮內(nèi)膜種植到子宮腔以外的部位或通過(guò)手術(shù)閉鎖其子宮頸或陰道口，造成經(jīng)血逆流入腹腔而誘發(fā)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生［14］。自體移植可用于免疫學(xué)方面及藥物治療方面的研究，但動(dòng)物和人的內(nèi)膜存在生化特征等方面的差異，自體移植動(dòng)物的組織學(xué)特性與生物反應(yīng)不完全適用于人類，因此，從實(shí)驗(yàn)結(jié)果到臨床實(shí)踐過(guò)程中，仍需更多的研究與實(shí)驗(yàn)加以證明。

2.2.2 異體移植

異體移植是據(jù)移植物的性質(zhì)可分為同種異體移植和異種異體移植。同種異體移植即為同系小鼠或大鼠進(jìn)行異體移植，而異種異體移植則是將人子宮內(nèi)膜組織種植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)。這種方法可保留人類內(nèi)膜組織的生物學(xué)特征，可以用來(lái)研究人類子宮內(nèi)膜固有的侵襲能力及藥物療效，副反應(yīng)等方面的研究，但由于免疫缺陷小鼠的使用，雖避免了排斥反應(yīng)，但在不同程度上影響了腹腔液中的生長(zhǎng)因子及細(xì)胞因子。

3 新型特殊EMs 動(dòng)物模型

3.1 熒光EMs 模型

目前，熒光EMs 動(dòng)物模型在子宮內(nèi)膜異位癥的基礎(chǔ)研究方面應(yīng)用日益廣泛。EMs 動(dòng)物模型的光學(xué)成像技術(shù)主要采用熒光染料法和熒光素酶生物發(fā)光，如熒光染料標(biāo)記內(nèi)膜、基因轉(zhuǎn)染以及熒光轉(zhuǎn)基因動(dòng)物在體內(nèi)膜［16］。劉斌等［17］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用AdeGFP 轉(zhuǎn)染后人子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞混懸液注射建立活體熒光觀察模型，與直接轉(zhuǎn)染子宮內(nèi)膜相比，成模率高且體外熒光存在時(shí)間較長(zhǎng)。

熒光活體無(wú)創(chuàng)觀察模型為動(dòng)態(tài)活體研究提供良好EMs 模型，其特點(diǎn)包括:①定位準(zhǔn)確，但病灶的定量種植及觀察缺乏客觀的標(biāo)準(zhǔn)。②熒光表達(dá)時(shí)間最長(zhǎng)為4 周，僅限于EMs 早期相關(guān)研究。③靈敏度高，特異性好，適用于異位病灶的探測(cè)觀察與研究，但不利于盆腹腔深部病灶觀察。

3.2 基因突變模型

Dinulescu 等［29］建立K-ras 基因突變模型，是自發(fā)形成EMs 的小鼠模型。小鼠卵巢表面上皮致癌基因K-ras 激活導(dǎo)致卵巢EMs 樣病灶，47%小鼠發(fā)生腹膜EMs 樣病灶，潛伏期長(zhǎng)約8 個(gè)月，外顯率約為50%。由于無(wú)K-ras 基因突變?cè)谌薊Ms 發(fā)生，因此該模型不能代表人EMs 的基因型，僅可研究其組織形態(tài)、生物學(xué)及治療。

3.3 人免疫功能重建鼠EMs 模型

由于傳統(tǒng)的人子宮內(nèi)膜異位癥動(dòng)物模型使用免疫缺陷小鼠無(wú)法進(jìn)行免疫學(xué)方面的研究，因此，王群華等［18］率先采用早孕人蛻膜與其臍血單個(gè)核細(xì)胞聯(lián)合移植，建立人免疫功能重建鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型。此模型使NOD-SCID 小鼠具有人的免疫功能，移植后的組織仍保持子宮內(nèi)膜的組織形態(tài)，性狀顯著穩(wěn)定，為免疫學(xué)變化、發(fā)病機(jī)理方面的研究提供良好模型，具有重要的臨床參考意義。

3.4 復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜異位癥模型

子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)率達(dá)6.1% ～40.0%［19］。目前，我們對(duì)EMs 復(fù)發(fā)的機(jī)制尚不明確，需要借助動(dòng)物模型進(jìn)行研究。黃潔明等［20］采取成模后手術(shù)切除法建立復(fù)發(fā)型子宮內(nèi)膜異位癥大鼠模型。同時(shí)，楊艷環(huán)等［21］驗(yàn)證了具有子宮內(nèi)膜異位癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大鼠模型的可行性。

3.5 體外細(xì)胞模型與細(xì)胞腹腔注射

體外分離和培養(yǎng)的人子宮內(nèi)膜細(xì)胞比子宮內(nèi)膜異位動(dòng)物模型更接近于人體的特點(diǎn)，不僅可以觀察子宮內(nèi)膜細(xì)胞增長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移等情況，而且還可以進(jìn)行細(xì)胞化學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、塵物學(xué)特性和分子生物學(xué)方面的研究。國(guó)內(nèi)外學(xué)者［22，23］證明，更推薦選用人在位子宮內(nèi)膜作為EMs 模型的標(biāo)本來(lái)源。為彌補(bǔ)體外細(xì)胞模型對(duì)EMs 的研究缺乏對(duì)整體環(huán)境的考慮的缺陷，Beliard 等［24］內(nèi)膜細(xì)胞的腹腔注射實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，移植內(nèi)膜的完整結(jié)構(gòu)是造模成功的前提條件，而雌激素在病灶生長(zhǎng)中起到了一定的促進(jìn)作用。

3.6 中醫(yī)病證結(jié)合動(dòng)物模型

目前，國(guó)內(nèi)建立了具有中醫(yī)特色的子宮內(nèi)膜異位癥動(dòng)物模型，主要從肝郁型和腎虛血瘀型兩方面進(jìn)行探索。肖純等［25］通過(guò)手術(shù)移植法加腎上腺素皮下注射法，建立肝郁型EMs 模型。楊心弦等［26］以手術(shù)移植法建立血瘀型EMs 大鼠模型。冉青珍等［27］從“墮胎傷腎”“產(chǎn)褥期勞倦”“產(chǎn)褥期受寒”“產(chǎn)褥期氣滯”四個(gè)方面成功建立腎虛血瘀型EMs模型。但是，臨床上中醫(yī)證型會(huì)隨時(shí)間推移呈現(xiàn)復(fù)雜的證型演變，但此類模型病因模擬單一，無(wú)法與臨床病證變化完全一致。

4 模型構(gòu)建方法

4.1 內(nèi)膜取材

子宮內(nèi)膜異位癥動(dòng)物模型的內(nèi)膜取材包括正常婦女子宮內(nèi)膜，內(nèi)異癥患者的在位子宮內(nèi)膜及異位子宮內(nèi)膜，早孕人蛻膜，人子宮內(nèi)膜細(xì)胞，以及動(dòng)物的內(nèi)膜與動(dòng)物子宮組織。王群華等［28，29］實(shí)驗(yàn)證明，在位內(nèi)膜和早孕人蛻膜建模成功率皆為93.75%，動(dòng)物子宮內(nèi)膜的剝離，分為剝離法﹑刮取法﹑擠壓法剪碎法［30］。大鼠一般采用剝離法;由于小鼠可以采取刮取法﹑擠壓法及剪碎法，其中擠壓法是獲取小鼠子宮內(nèi)膜理想的方法，而剪碎法操作簡(jiǎn)化且還可以分析異位病灶中肌層的變化，有利于對(duì)內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制的全面探討，但子宮組織塊移植較內(nèi)膜移植更易發(fā)生粘連。

4.2 內(nèi)膜移植方法

內(nèi)膜移植方式包括:腹腔手術(shù)縫合法，皮下手術(shù)縫合法，腹腔放置法，腹腔注射法和皮下注射法。

手術(shù)移植方法［31］種植的部位定位準(zhǔn)確，便于觀測(cè)病灶，但手術(shù)操作以及異物刺激可能影響盆腔微環(huán)境，對(duì)模型的建立存在一定影響，也易造成動(dòng)物的腹腔粘連、感染和動(dòng)物死亡;盆腔廣泛粘連也是EMs的病理特點(diǎn)之一，這一病理特點(diǎn)無(wú)法單純的炎性反應(yīng)解釋，仍需要進(jìn)一步研究。相比之下，注射法［32］對(duì)動(dòng)物的創(chuàng)傷小，不易感染，病灶生長(zhǎng)部位分散且易見(jiàn)粘連帶，符合人類內(nèi)異癥的發(fā)病特征，但這也為病灶的觀測(cè)及取材帶來(lái)一定困難。

腹腔種植雖為病灶的生長(zhǎng)創(chuàng)造了與人類發(fā)病相似的腹腔環(huán)境條件，但多次開(kāi)腹探查在一定程度上干預(yù)著病灶形成，并導(dǎo)致動(dòng)物生命活力下降。皮下種植可連續(xù)直觀的觀察病灶的生長(zhǎng)變化，便于操作和測(cè)量。因此，采用皮下和腹腔兩種部位同時(shí)種植，更能反映病變的過(guò)程。

4.3 模型建立結(jié)果

4.3.1 病灶生長(zhǎng)形態(tài)

病灶的顏色，盆腔粘連帶的形成隨著造模后的時(shí)間變化而不同，異位病灶一般在4 ～6 天開(kāi)始出現(xiàn)，可持續(xù)8 ～10 周，肉眼可見(jiàn)移植物增大，可呈隆起的小包狀的透明結(jié)節(jié)或囊腫，囊內(nèi)充滿黃色或透亮漿液，移植物被結(jié)締組織覆蓋并有血管生成，病理切片可見(jiàn)移植物中包含有子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞，腺體和間質(zhì)的生長(zhǎng)，并有分泌活動(dòng)。

4.3.2 病灶生長(zhǎng)部位

子宮內(nèi)膜異位病灶生長(zhǎng)范圍極為廣泛，主要受到移植內(nèi)膜方法的影響，同時(shí)也受周圍生長(zhǎng)環(huán)境［33，34］的影響;另外，病灶的生長(zhǎng)也可能與動(dòng)物行走及活動(dòng)方式的姿勢(shì)不同而出現(xiàn)差異。

5 小結(jié)

由于子宮內(nèi)膜異位癥特殊的病理、生理特點(diǎn)及倫理道德因素，在未來(lái)較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，動(dòng)物模型都將是研究該疾病重要手段。雖然現(xiàn)在有多種建模方法，但都有各自的不足之處，而動(dòng)物模型應(yīng)用也存在一定局限性。理想的動(dòng)物模型應(yīng)該盡可能與人類疾病相似，模型構(gòu)建標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化，能夠準(zhǔn)確的反映疾病的發(fā)生、發(fā)展、變化。另外，人類子宮內(nèi)膜異位癥按R-AFS 修正分期進(jìn)行分期，在多種內(nèi)異癥動(dòng)物模型中，就子宮內(nèi)膜異位癥動(dòng)物模型嚴(yán)重程度分級(jí)而言，目前還未有研究涉及EMs 動(dòng)物模型嚴(yán)重程度分級(jí)。動(dòng)物模型需要進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)估，使之成為所研究的疾病的代言，更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

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