鐘 慧 洪建國(guó)

·綜述·

兒童支氣管哮喘與肥胖

鐘 慧 洪建國(guó)

支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)和肥胖是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)兒童最常見的慢性疾病，近年來大量研究結(jié)果支持這兩個(gè)均由遺傳和環(huán)境因素共同作用的疾病之間存在著某種關(guān)聯(lián)性。最近一項(xiàng)對(duì)473例哮喘患兒進(jìn)行的為期12個(gè)月的RCT研究[1]發(fā)現(xiàn)，45%的哮喘患兒超重或肥胖。另一項(xiàng)對(duì)17 994名4～12歲兒童進(jìn)行的橫斷面研究[2]顯示，超重或肥胖兒童中哮喘的患病率顯著高于身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)正常的兒童。Okabe等[3]對(duì)日本全國(guó)范圍內(nèi)34 699名學(xué)齡前期兒童抽樣橫斷面問卷調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，超重兒童中哮喘的患病率顯著高于正常體重與低體重兒童(分別為13.2%、11.1%和10.5%，P<0.001)，在調(diào)整了性別，合并其他過敏性疾病及哮喘家族史后，超重與哮喘之間依然存在相關(guān)性(OR=1.23，95%CI:1.10～1.38，P<0.001)。肥胖對(duì)哮喘的影響主要表現(xiàn)為增加哮喘的發(fā)病率[4]、增加哮喘的嚴(yán)重程度并導(dǎo)致難治性哮喘[5]以及降低對(duì)哮喘治療的反應(yīng)性[6,7]。盡管如此，兩者之間相互作用的內(nèi)在機(jī)制仍不十分清楚，可能與生長(zhǎng)及身體組分、機(jī)械性肺限制、炎癥、各種代謝異常以及遺傳多效性等多種因素有關(guān)，其臨床特征在一定程度上與成人有較大的差異，仍有待于更多學(xué)科的深入研究，從而為兒童肥胖型哮喘提供更新、更有效及更全面的診斷和防治建議。

1 肥胖與哮喘的流行病學(xué)研究

自1986年荷蘭Seidell等[8]首次報(bào)道超重或肥胖可能與某些慢性疾病如高血壓、糖尿病等之間存在關(guān)聯(lián)性以來，肥胖與哮喘之間的關(guān)系逐漸引起了人們的重視。目前已有超過50個(gè)相關(guān)的橫斷面及病例對(duì)照研究報(bào)道[9]，這些研究資料來自全球范圍內(nèi)不同國(guó)家與種族的兒童、青少年以及成人，其中大部分研究證實(shí)超重或肥胖人群中哮喘的患病率顯著升高，兩者存在明顯的相關(guān)性，多數(shù)研究結(jié)果提示為線性相關(guān)，也有部分研究提示為U型或J型相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示BMI是哮喘患病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]，成人肥胖的自報(bào)哮喘患病率較兒童明顯增加，其校正后OR為2～3，而兒童肥胖組(BMI≥P95)或最高BMI組(BMI>P80)校正后OR為1～2[11]。

橫斷面研究與病例對(duì)照研究的主要優(yōu)勢(shì)在于樣本量大，能夠揭示出肥胖與哮喘在流行病學(xué)方面的重要關(guān)聯(lián)性，然而這些研究仍存在一些方法學(xué)等方面的問題，如多數(shù)研究中哮喘的診斷依靠自報(bào)哮喘患病，BMI也是依靠自報(bào)的體重和身高計(jì)算，因年齡、性別及種族不同，因此只能評(píng)價(jià)一些與哮喘患病相關(guān)聯(lián)的危險(xiǎn)因素，無法建立起兩者之間直接的因果關(guān)系。研究顯示哮喘也是肥胖的危險(xiǎn)因素之一，也可能是由于哮喘患者長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)量少或應(yīng)用全身激素治療而導(dǎo)致肥胖[12]。

近年來大部分高質(zhì)量的前瞻性隊(duì)列研究也支持橫斷面研究的結(jié)論，多數(shù)研究結(jié)果顯示超重或肥胖人群中哮喘的患病率顯著升高，這些研究納入了數(shù)千名研究對(duì)象且隨訪期為2～21年，更為重要的是證實(shí)了肥胖的發(fā)生在哮喘之前且獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)水平，認(rèn)為肥胖增加了哮喘患病的風(fēng)險(xiǎn)，而不是因?yàn)槿狈﹀憻挕嬍郴蚴撬幬镆蛩?。Beuther等[4]納入成人的前瞻性研究進(jìn)行Meta分析后證實(shí)，超重或肥胖與哮喘患病率呈“劑量依賴性”相關(guān)，而對(duì)兒童的Meta分析[13]也證實(shí)高出生體重或兒童期超重可增加兒童期哮喘患病的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究均顯示肥胖與哮喘之間存在一定的因果關(guān)系，但確切機(jī)制仍然有待于進(jìn)一步的研究。

2 肥胖與哮喘的臨床關(guān)聯(lián)

2.1 哮喘嚴(yán)重程度 目前對(duì)于兒童肥胖是否影響哮喘的嚴(yán)重程度尚存在爭(zhēng)議，研究結(jié)果也各有差異。哮喘的嚴(yán)重程度包括生活質(zhì)量狀況、哮喘發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)以及緩解癥狀所需的治療水平。有研究[14～16]顯示，無論是基于患兒的自覺癥狀或是臨床醫(yī)生的診斷，肥胖兒童中哮喘的嚴(yán)重程度均顯著高于正常體重的哮喘患兒。上述結(jié)論盡管從流行病學(xué)角度分析可視為高質(zhì)量研究，但這些研究所采用的并不是哮喘評(píng)估的客觀指標(biāo)，而是主觀的調(diào)查問卷形式或是臨床醫(yī)師的主觀診斷。一些采用客觀指標(biāo)如肺功能等評(píng)估哮喘嚴(yán)重程度的研究[17～19]發(fā)現(xiàn)，兩者之間并不存在差異性。因此，目前尚未證實(shí)兒童肥胖可導(dǎo)致哮喘加重的風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.2 性別差異 BMI與哮喘之間的相關(guān)性在成年女性中較男性更為明顯[20～22]，然而在兒童及青少年中的研究結(jié)果卻不一致。研究[23,24]顯示，僅在女童中BMI與喘息及氣道高反應(yīng)性(AHR)呈正相關(guān)，但也有研究發(fā)現(xiàn)BMI在男童與女童中均與哮喘存在相關(guān)性[25]。盡管研究尚存在爭(zhēng)議，但對(duì)肥胖型哮喘的機(jī)制研究提供了一些啟示，女性激素如孕酮、雌激素在哮喘的發(fā)病中起到重要的作用，而這些激素的分泌受肥胖的影響；孕酮可上調(diào)氣道β2受體的功能，引起支氣管平滑肌松弛從而調(diào)節(jié)氣道的反應(yīng)性，在肥胖女性中孕酮水平降低[11]；雌激素可調(diào)控氣道炎癥細(xì)胞如肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等的活動(dòng)從而參與氣道的炎癥反應(yīng)，在肥胖女性中雌激素水平升高[26]。然而，由于男性以肌肉組織而女性以脂肪組織為主，研究中BMI的使用會(huì)產(chǎn)生誤差，這可能也是肥胖型哮喘具有明顯性別差異的原因之一。

2.3 變應(yīng)性 研究顯示，成人肥胖與非變應(yīng)性哮喘相關(guān)[27]，而兒童肥胖則與變應(yīng)性和非變應(yīng)性哮喘均相關(guān)，但與后者的相關(guān)性更明顯[28]。Yao等[29]報(bào)道，兒童BMI與變應(yīng)性哮喘無明顯相關(guān)性，而另一項(xiàng)研究[30]則顯示超重兒童較正常體重兒童更易發(fā)生過敏。盡管目前研究結(jié)果不同，但是提示肥胖與哮喘之間的關(guān)系可能因哮喘始發(fā)的年齡不同而發(fā)生改變，臨床上應(yīng)認(rèn)識(shí)到肥胖作為一種疾病狀態(tài)對(duì)哮喘的影響具有明顯的個(gè)體差異性。

2.4 氣道炎癥 Scott等[27]報(bào)道，成人肥胖型哮喘患者氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞性炎癥反應(yīng)明顯增加，尤以女性更為多見。尚缺乏對(duì)兒童氣道炎癥的相關(guān)研究報(bào)道。盡管肥胖型非哮喘和非肥胖型哮喘患兒呼出氣一氧化氮(eNO)水平較正常體重的非哮喘兒童均明顯升高，但在肥胖與正常體重的哮喘患兒之間未見明顯差異[31]。Kattan等[32]報(bào)道，哮喘患兒eNO水平與肥胖之間無明顯相關(guān)性。除eNO之外，細(xì)胞分類計(jì)數(shù)有助于開展肥胖型和非肥胖型哮喘患兒氣道內(nèi)不同炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)的研究。

白三烯介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能在肥胖型哮喘中發(fā)揮了更重要的作用。肥胖患者體內(nèi)較常見的5-脂氧化酶(ALOX5)基因可上調(diào)白三烯的表達(dá)[33]，研究也顯示哮喘患者對(duì)孟魯司特(白三烯受體拮抗劑)的反應(yīng)性隨BMI的增加而增加[7]。此外，哮喘與肥胖患者體內(nèi)均存在過度的氧化應(yīng)激，肥胖型哮喘患者氣道內(nèi)8-異前列腺素(花生四烯酸氧化的標(biāo)志物之一)水平明顯升高[34]。

2.5 肺功能 無論存在哮喘與否，成人肥胖均可使肺功能降低，其中補(bǔ)呼氣量(ERC)和功能殘氣量(FRC)降低最為明顯[35]，而肥胖對(duì)兒童的肺通氣功能并未產(chǎn)生明顯影響，其肺容量則缺乏相關(guān)研究報(bào)道。最近一項(xiàng)研究[36]顯示，成人肥胖型哮喘患者用力肺活量(FVC)及第1秒用力肺活量(FEV1)的基礎(chǔ)值明顯降低，而在肥胖型哮喘患兒中未見明顯改變。Peters等[1]報(bào)道，正常體重、超重及肥胖型哮喘患兒之間氣流受限(FEV1/FVC<75%)的發(fā)生率并無明顯差異。這些研究結(jié)果均提示，相對(duì)于哮喘對(duì)兒童肺通氣功能的影響，肥胖的作用是不明顯的。由于成人肥胖以ERC和FRC降低明顯，在今后兒童肥胖的研究中肺容量的測(cè)定應(yīng)引起足夠的重視。

2.6 AHR 近年來對(duì)肥胖兒童AHR的研究較為深入，但研究結(jié)果各異。有研究[30]顯示，超重或肥胖型哮喘患兒AHR的發(fā)生率與正常體重的哮喘患兒相比并未發(fā)生明顯改變，也有研究[29]報(bào)道超重的哮喘患兒中女童AHR的發(fā)生率明顯升高。Baek等[37]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖型哮喘患兒FEV1及運(yùn)動(dòng)后20 min內(nèi)FEV1時(shí)間曲線下面積(AUC20)較正常體重的哮喘患兒均顯著降低，提示盡管肥胖型哮喘患兒中AHR的發(fā)生率可能并未明顯升高，但AHR嚴(yán)重程度較正常體重的哮喘患兒明顯增加，值得注意的是，此研究還發(fā)現(xiàn)FEV1、AUC20降低，與血清瘦素、脂聯(lián)素水平有關(guān)，提示AHR的產(chǎn)生可能與過多脂肪組織產(chǎn)生的全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.7 糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng) 在成人肥胖型哮喘患者中，BMI升高可降低對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素治療(ICS)的反應(yīng)性[38]。近年來，越來越多的研究結(jié)果顯示肥胖型哮喘患兒對(duì)ICS治療的反應(yīng)性亦有所下降。一項(xiàng)研究[36]報(bào)道，超重或肥胖型哮喘患兒對(duì)每日吸入布地奈德(400 μg·d-1)的反應(yīng)性明顯降低，可能與BMI升高有關(guān)，與安慰劑對(duì)照組相比，ICS組的正常體重哮喘患兒FEV1、FEV1/FVC及對(duì)支氣管擴(kuò)張劑的反應(yīng)顯著改善，而超重及肥胖兒童上述指標(biāo)改善并不明顯。因此，超重或肥胖型哮喘患兒的激素治療可能與傳統(tǒng)的治療方法有很大的不同，如體重持續(xù)控制對(duì)治療效應(yīng)的影響，全身性抗炎藥物使用的價(jià)值等，仍有待于更多、更深入的臨床研究證實(shí)。

3 肥胖與哮喘之間關(guān)聯(lián)的可能機(jī)制

3.1 生長(zhǎng)發(fā)育及身體組分 兒童處于快速生長(zhǎng)發(fā)育階段，身體各組分的比例變化較大，其生長(zhǎng)的特點(diǎn)是非脂肪組織與脂肪組織同時(shí)適當(dāng)?shù)亩逊e，而成人則以脂肪組織堆積為主。目前認(rèn)為胎兒期、脂肪重積聚期(3～8歲)和青春期是引起兒童肥胖的三大高風(fēng)險(xiǎn)期[39]。一項(xiàng)研究[40]對(duì)2 075名新生兒的父母進(jìn)行連續(xù)8年的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，1、4和(或)7歲時(shí)較高的BMI(≥P85)可增加哮喘發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，而12個(gè)月和(或)18個(gè)月或4歲時(shí)升高的BMI若在7歲時(shí)恢復(fù)正常，其與哮喘發(fā)生的相關(guān)性不明顯，因此，7歲時(shí)高BMI者哮喘發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，與早期體重?zé)o明顯相關(guān)性。Zhang等[41]報(bào)道，嬰兒期超重可降低哮喘發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，改善肺功能，若>1歲超重者則與哮喘發(fā)生無明顯關(guān)系，而5歲時(shí)超重或肥胖者其日后發(fā)生哮喘的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。由于出生后12個(gè)月是快速生長(zhǎng)階段，較高的BMI可能反映了非脂肪組織的適當(dāng)堆積及充分的營(yíng)養(yǎng)供給，從而有利于早期肺組織的發(fā)育。

盡管成人身體組分研究顯示，脂肪組織堆積與呼吸狀況呈負(fù)相關(guān)，但BMI的Z評(píng)分在兒童中的使用易造成誤差，一項(xiàng)研究[42]發(fā)現(xiàn)哮喘患兒與健康兒童之間的體重或BMI的Z評(píng)分并無明顯差異，然而肥胖在哮喘患兒中的比例顯著升高。有數(shù)據(jù)[43]顯示兒童時(shí)期BMI與成人期FEV1、FVC呈正相關(guān)，但對(duì)非脂肪組織的測(cè)量(如握力、皮褶厚度等)校正后發(fā)現(xiàn)兩者并不存在相關(guān)性。因此目前仍然缺乏高質(zhì)量、可靠的身體成分測(cè)量方法的相關(guān)研究。

3.2 機(jī)械性肺限制 胸、腹部脂肪組織堆積可增加腹腔內(nèi)壓，導(dǎo)致橫隔的上下運(yùn)動(dòng)受限及胸廓的機(jī)械性運(yùn)動(dòng)受限，引起肺順應(yīng)性及肺容量下降，影響FRC和呼氣儲(chǔ)備量，進(jìn)而使呼吸流量受限的危險(xiǎn)度增加、平靜呼吸時(shí)氣道閉合增加，從而引起氣流受限[44]。這種氣流受限是輕度非阻塞性的，盡管有研究顯示FEV1與FVC隨著BMI的顯著增加而有所下降[45]，但兩者仍處于正常范圍內(nèi)[46]，而FEV1/FVC比值則未見改變[47]。潮式呼吸時(shí)肥胖可降低反映氣道口徑的相關(guān)指標(biāo)，氣道阻力與呼氣流量增加，但經(jīng)校正肺容量后恢復(fù)至正常值，這反映了肺容量的降低而非真正的氣道阻塞[48]。盡管也有研究[49]報(bào)道經(jīng)校正肺容量后肥胖患者體內(nèi)氣道阻力仍呈持續(xù)性升高，其機(jī)制目前尚不明確。

肥胖若不直接導(dǎo)致氣道阻塞，通過何種機(jī)制改變氣道功能,引發(fā)哮喘的典型癥狀如喘息,目前提出的一種假設(shè)是通過減少氣道的松弛與擴(kuò)張從而改變氣道平滑肌的收縮功能，導(dǎo)致肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白橫橋的動(dòng)力學(xué)改變[50]；另一種假設(shè)則是通過降低肺容量而使氣道平滑肌在整個(gè)呼吸周期內(nèi)相應(yīng)的縮短長(zhǎng)度，影響其收縮功能[51]。然而，肥胖患者體內(nèi)AHR并未相應(yīng)地增加，其內(nèi)在機(jī)制遠(yuǎn)比上述理論復(fù)雜，仍然有待于進(jìn)一步深入研究。

3.3 炎癥 肥胖是一種代謝性疾病，同時(shí)也是一種慢性炎癥狀態(tài)，脂肪組織是炎癥反應(yīng)的始動(dòng)環(huán)節(jié)，其中浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞可分泌大量IL-6、IL-10、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、CRP、瘦素和脂聯(lián)素等炎癥因子，在各種慢性疾病如心血管疾病、糖尿病等的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。肥胖兒童體內(nèi)過多的脂肪組織可升高血循環(huán)瘦素、TNF-α和IL-6水平，并降低脂聯(lián)素的水平，引起氣道中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及氣道平滑肌收縮，從而加重氣道炎癥及AHR，參與哮喘的主要病理生理過程[52]。此外，促生長(zhǎng)激素釋放肽(Ghrelin)也是一種重要的抗炎因子，可抑制IL-1β、IL-6和TNF-α分泌，從而發(fā)揮抗炎作用。有研究[53]報(bào)道，肥胖型哮喘患兒血清Ghrelin水平較非肥胖型哮喘患兒明顯降低，同時(shí)與健康兒童相比，前兩者血清Ghrelin水平均明顯降低。

Da Sliva等[54]將76例肥胖青少年分為哮喘組(26例)和非哮喘組(50例)，對(duì)其進(jìn)行多學(xué)科綜合治療(臨床、營(yíng)養(yǎng)、運(yùn)動(dòng)和心理治療)后發(fā)現(xiàn)，兩組肺功能與血清抗炎性脂肪因子水平明顯改善，哮喘組脂聯(lián)素水平升高，CRP與瘦素水平降低，哮喘嚴(yán)重程度有所降低，兩組治療后的脂聯(lián)素水平可作為肺功能改善的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。一項(xiàng)研究[37]報(bào)道，肥胖型哮喘患兒的血清瘦素水平明顯升高，脂聯(lián)素水平則明顯降低，而IL-6、TNF-α水平未見明顯變化，此外，F(xiàn)EV1/FVC最大降低值與運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的支氣管收縮(EIB)的嚴(yán)重程度分別與血清瘦素、脂聯(lián)素水平呈正、負(fù)相關(guān)，且相關(guān)性與BMI無關(guān)，提示肥胖兒童的AHR可能與體重本身無關(guān)，而與血清瘦素/脂聯(lián)素的比值有關(guān)。該研究結(jié)果還顯示，肥胖型哮喘患兒與正常體重哮喘患兒之間eNO水平未見明顯差異，由此認(rèn)為，盡管氣道炎癥在肥胖型哮喘中的機(jī)制并不確定，但與嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的關(guān)系可能不大。

3.4 肥胖相關(guān)的并發(fā)癥 肥胖者的全身性炎癥狀態(tài)可引發(fā)一系列代謝異常，以高膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和胰島素抵抗最為常見。研究顯示膽固醇對(duì)哮喘患者體內(nèi)氣道炎癥的影響復(fù)雜[55]，高脂肪攝入可引起血清總膽固醇尤其是三酰甘油水平升高，eNO也呈升高趨勢(shì)[56]，提示高脂飲食可能與氣道以及肺部慢性炎癥性疾病有關(guān)。一項(xiàng)橫斷面分析[2]顯示，高三酰甘油血癥與胰島素抵抗是獨(dú)立于BMI的兒童哮喘發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Arshi等[57]分別對(duì)21例哮喘患兒和10例健康兒童進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，兩組兒童BMI的Z評(píng)分未見明顯差異，且胰島素抵抗僅在9例哮喘患兒中存在。盡管這些研究缺乏可靠的身體組分測(cè)量方法，容易得出哮喘患兒較相同年齡、性別及BMI的健康兒童更易發(fā)生肥胖的結(jié)論，但肥胖相關(guān)的代謝異常在肥胖型哮喘的發(fā)生及發(fā)展中的作用是不容忽視的。

研究顯示肥胖患者體內(nèi)縮血管肽內(nèi)皮素-1(ET-1)水平明顯升高[58]。內(nèi)皮素是一類具有促炎癥及纖維化，收縮支氣管和血管作用的活性多肽，在哮喘的氣道炎癥和氣道重塑中發(fā)揮了重要的作用[59]。一項(xiàng)Meta分析[60]顯示BMI與胃食管反流(GORD)的發(fā)病率呈正相關(guān)，其機(jī)制可能是肥胖導(dǎo)致的胃食管解剖與生理學(xué)上的一系列改變引起，包括食管動(dòng)力學(xué)改變，下食道括約肌壓力下降，食管裂孔疝的形成以及胃內(nèi)壓力升高等[61]。胃酸反流可通過直接破壞肺內(nèi)支氣管樹或刺激胃內(nèi)迷走神經(jīng)末梢反射性引起支氣管收縮，從而引發(fā)哮喘癥狀。此外，咳嗽與呼吸加快可增加下食道括約肌的壓力梯度而加重GORD[62]。

3.5 遺傳多效性 Hallstrand等[63]采用結(jié)構(gòu)方程模型(SEM)對(duì)1 001例單卵和383例雙卵同性雙胞胎的研究發(fā)現(xiàn)，肥胖與哮喘共享約8%的遺傳基因組分。近年來研究已證實(shí)染色體5q，6p，11q13，12q，17q上某些特定區(qū)域的基因多態(tài)性與哮喘和肥胖均相關(guān)。β2腎上腺素受體(ADRB2)基因與糖皮質(zhì)激素受體(NR3C1)基因位于染色體5q上，ADRB2可影響交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，在調(diào)控氣道收縮與基礎(chǔ)代謝率中起重要作用[64]，其基因多態(tài)性與哮喘的不同表型，哮喘的嚴(yán)重程度以及對(duì)β2受體拮抗劑的治療反應(yīng)有關(guān)[65]；NR3C1則編碼糖皮質(zhì)激素受體，參與調(diào)控哮喘和肥胖的炎癥反應(yīng)[66]。TNF-α基因(6p21.3)的308-G/A多態(tài)性與哮喘[67]和肥胖[68]的免疫、炎癥反應(yīng)有關(guān)。染色體11q13可編碼解偶聯(lián)蛋白2、3(UCP2、UCP3)和IgE低親和力受體。UCP2、UCP3可影響基礎(chǔ)代謝，在哮喘中作用不明確[66]；IgE低親和力受體參與部分Th2細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，在肥胖中作用不明確[65]。染色體12q可編碼部分與哮喘(IFN-γ,LTA4H，一氧化氮合酶)和肥胖(STAT6，胰島素樣生長(zhǎng)因子1，CD36L1)相關(guān)的炎癥因子[66]。Murphy等[69]研究證實(shí)蛋白激酶C-α(PRKCA)基因(17q22-23.2)是一個(gè)與BMI和哮喘易感性均相關(guān)的多態(tài)性位點(diǎn)。

4 兒童肥胖型哮喘的干預(yù)措施

4.1 鼓勵(lì)適量運(yùn)動(dòng) 定期反復(fù)的適量運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)肺部換氣功能，氣道平滑肌松弛和支氣管舒張，從而抑制哮喘的發(fā)生與發(fā)展。還可降低哮喘的患病率，減少哮喘癥狀發(fā)作、門診及住院率、治療藥物的使用率，增加有氧適能，增強(qiáng)自我管理能力，從而改善生活質(zhì)量[70～72]。然而，近年來橫斷面研究調(diào)查顯示兒童及青少年哮喘患兒的每日運(yùn)動(dòng)量較健康同齡人顯著減少[73]。Vlaski等[74]對(duì)3 026例青少年的研究顯示，每周≥3次和1～2次的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)均可增加反復(fù)喘息的風(fēng)險(xiǎn)，而久坐的生活方式如每日看電視時(shí)間≥3 h同樣可增加反復(fù)喘息和運(yùn)動(dòng)誘發(fā)喘息的風(fēng)險(xiǎn)，該研究結(jié)果表明，久坐以及缺乏適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉可能導(dǎo)致哮喘癥狀的加重，而當(dāng)哮喘控制不佳或身體狀況較差時(shí)，運(yùn)動(dòng)可能誘發(fā)哮喘發(fā)作或加重。因此，對(duì)哮喘尤其是肥胖型哮喘患兒的臨床管理中應(yīng)制定個(gè)體化的運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)方案，鼓勵(lì)病情已獲控制的哮喘患兒進(jìn)行適量的體育鍛煉。

4.2 控制體重 降低體重可顯著減少哮喘的主觀癥狀，改善哮喘控制狀況，肺功能以及對(duì)ICS、膽堿類藥物的治療反應(yīng)，從而提高生活質(zhì)量[75]。Haselkorn等[76]對(duì)2 396名成人哮喘患者的研究顯示，12個(gè)月內(nèi)體重增加超過2.27 kg的哮喘患者其糖皮質(zhì)激素使用量明顯升高，哮喘控制狀況及生活質(zhì)量均明顯下降。一項(xiàng)大規(guī)模前瞻性隊(duì)列研究[77]報(bào)道，嬰兒早期體重過度增長(zhǎng)可明顯增加學(xué)齡前期兒童喘息、氣促、干咳、咳痰等哮喘癥狀的發(fā)生率(OR分別為1.44、1.32、1.16和1.30)。盡管研究尚未證實(shí)其病理生理學(xué)機(jī)制，控制體重是目前推薦用于成人及兒童肥胖型哮喘患者的治療方法之一，臨床上可以通過改變營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，預(yù)防肥胖來改善兒童的哮喘控制和急性哮喘發(fā)作的危險(xiǎn)性，并降低成人哮喘的患病率。

4.3 飲食調(diào)整 體內(nèi)研究表明高脂肪攝入的數(shù)小時(shí)內(nèi)，飽和脂肪酸可活化toll樣受體2，4 (TLR2，TLR4)[78]及核因子κB(NF-κB)[79]，進(jìn)而激活固有免疫系統(tǒng)，促進(jìn)瘦素、TNF-α、IL-6水平等炎癥因子釋放[80]。飲食中飽和脂肪酸攝入可能與哮喘的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)以及嚴(yán)重程度有關(guān)，攝入量應(yīng)適當(dāng)控制。Rubin等[81]對(duì)7 505名4～16歲兒童及青少年的橫斷面研究顯示，抗氧化劑如維生素E、維生素C、β-類胡蘿卜素等的攝入量及其血清水平與哮喘的患病率呈負(fù)相關(guān)。某些抗氧化劑(如類胡蘿卜素、維生素A、維生素C)只能從飲食中獲取，因此，哮喘尤其是肥胖哮喘患兒的日常飲食應(yīng)富含水果與蔬菜，對(duì)維持肺部健康尤其有益。

4.4 肥胖相關(guān)并發(fā)癥的防治 肥胖相關(guān)的一系列并發(fā)癥如GORD及代謝異常等在一定程度上會(huì)影響哮喘患者的主觀癥狀和生活質(zhì)量，降低患者對(duì)治療的依從性以及臨床醫(yī)生對(duì)哮喘控制狀況的評(píng)估。因此，對(duì)肥胖相關(guān)并發(fā)癥的防治應(yīng)引起臨床醫(yī)師的足夠重視。

4.5 藥物治療 越來越多的證據(jù)顯示，肥胖可能降低其對(duì)ICS[38,82]與小劑量茶堿類藥物[83]的治療反應(yīng)，速效β2受體激動(dòng)劑等緊急藥物的使用增加[19]，而相對(duì)于非肥胖哮喘患者而言，肥胖者對(duì)孟魯司特治療的反應(yīng)性可能增加[84]，其機(jī)制可能與氣道內(nèi)中性細(xì)胞炎癥反應(yīng)增加、白三烯介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)為主及過度的氧化應(yīng)激和損傷有關(guān)。有研究顯示，哮喘患者對(duì)白三烯受體拮抗劑孟魯司特治療的反應(yīng)性與BMI呈正相關(guān)，提示孟魯司特可能對(duì)肥胖哮喘患兒更有效[7]。因此，超重或肥胖哮喘患兒的藥物治療可能與傳統(tǒng)的治療方法有所不同。

此外，雖然在肥胖成人哮喘中進(jìn)行了減肥藥物的干預(yù)研究，并顯示具有一定治療效應(yīng)，但是其在兒童肥胖哮喘治療中的意義及藥物的安全性尚有待于進(jìn)一步的研究結(jié)果，目前不推薦對(duì)肥胖哮喘患兒進(jìn)行藥物減肥干預(yù)。

5 總結(jié)

近20年來，兒童肥胖和哮喘的患病率逐年升高，大量研究顯示兩者存在相關(guān)性，但由于研究人群的年齡、性別、種族不同，肥胖測(cè)量方法各異以及兩者間諸多未明的機(jī)制，兒童哮喘與肥胖的關(guān)聯(lián)目前仍存在諸多爭(zhēng)議。可靠的身體組分測(cè)量評(píng)價(jià)系統(tǒng)，進(jìn)一步深入的基礎(chǔ)理論研究及縱向流行病學(xué)調(diào)查，將有助于揭示肥胖和哮喘之間的關(guān)系，為兒童肥胖型哮喘的預(yù)防和診治提供更全面可靠的理論依據(jù)。目前認(rèn)為，在肥胖哮喘患兒的管理中最有效的方法是采取鼓勵(lì)適量運(yùn)動(dòng)、控制體重、調(diào)整飲食、防治肥胖并發(fā)癥以及結(jié)合適當(dāng)?shù)乃幬镏委煛?/p>

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10.3969/j.issn.1673-5501.2013.01.015

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院兒科 上海，201620

洪建國(guó)，E-mail：Hongjianguo@hotmail.com

2012-10-07

2012-12-09)

張崇凡)