牛銀波，潘亞磊，李晨睿，翟遠(yuǎn)坤，王 碩，梅其炳，2

(1.西北工業(yè)大學(xué)生命學(xué)院空間生物實(shí)驗(yàn)?zāi)M技術(shù)國防重點(diǎn)學(xué)科實(shí)驗(yàn)室，陜西西安 710072;2.第四軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系藥理學(xué)教研室，陜西西安 710032)

中醫(yī)藥作為我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的主要治療手段，幾千年來對(duì)許多疾病的治療積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。近幾年，中醫(yī)藥關(guān)于防治骨質(zhì)疏松癥的研究也取得了長足的進(jìn)展，已成為防治骨質(zhì)疏松癥研究中令人注目的熱點(diǎn)問題。臨床實(shí)踐已證明，許多天然藥物(中藥)可以有效、安全地防治骨質(zhì)疏松，這引起醫(yī)學(xué)界的極大關(guān)注，并使人們把目光轉(zhuǎn)移到從天然植物資源中尋找安全有效的藥物。

續(xù)斷，又名川斷，川續(xù)斷，為川續(xù)斷科植物川續(xù)斷(Dipsacus asperoides CY，Cheng et T.M.Ai)的干燥根，因其能使斷裂的筋骨接續(xù)而得名。始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為上品，具有補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、續(xù)折損等功效［1］。常被用于骨傷科要藥用于腰膝酸軟、跌打損傷、骨折愈合、風(fēng)濕痹痛等的治療。多年來，國內(nèi)外學(xué)者借助于現(xiàn)代先進(jìn)的化學(xué)和藥理手段，尤其是新型的分離和分析方法，從續(xù)斷中分離出多種活性成分，并對(duì)其藥理活性進(jìn)行了深入的研究。本文著重就續(xù)斷防治骨質(zhì)疏松的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 續(xù)斷防治骨質(zhì)疏松的物質(zhì)基礎(chǔ)

藥用植物的化學(xué)成分是其藥效的重要因素之一。續(xù)斷作為傳統(tǒng)藥用植物，主要含有皂苷、生物堿、黃酮、揮發(fā)油、多糖及其它生物活性成分［2］。體外研究表明，續(xù)斷皂苷可誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞方向分化［3］，能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和礦化［4］，體內(nèi)研究表明續(xù)斷皂苷可以增加大鼠骨密度，降低骨轉(zhuǎn)換率，提高股骨強(qiáng)度［5］。鐘美英等［6］研究發(fā)現(xiàn)續(xù)斷皂苷粗提物與相當(dāng)劑量的水煎劑具有同等療效。此外，三七、人參等中皂苷成分也具有促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞增殖、分化，抑制破骨細(xì)胞成熟，從而抑制骨丟失的作用［7－8］。由此表明，皂苷類化合物是續(xù)斷防治骨質(zhì)疏松作用的主要活性成分。

2 續(xù)斷防治骨質(zhì)疏松的藥理作用

骨組織處于不斷的重建過程之中，表現(xiàn)為成骨細(xì)胞的骨形成與破骨細(xì)胞對(duì)骨吸收的平衡過程，若骨吸收與骨形成之間平衡失調(diào)，骨吸收大于骨形成時(shí)，則發(fā)生骨丟失，引起骨質(zhì)疏松［9］。進(jìn)幾年來，研究者對(duì)續(xù)斷及其活性成分防治骨質(zhì)疏松的作用進(jìn)行了探討?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，續(xù)斷提取液、續(xù)斷皂苷均具有抗骨質(zhì)疏松的作用。

2.1 對(duì)體外培養(yǎng)的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞作用的研究武密山等［3］實(shí)驗(yàn)顯示在將大鼠體外骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)為成骨細(xì)胞過程中，續(xù)斷皂苷可促進(jìn)成骨細(xì)胞生長曲線明顯升高、堿性磷酸酶活性和骨鈣素明顯升高。這些結(jié)果表明川續(xù)斷皂苷Ⅵ可促進(jìn)大鼠體外骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞增殖和分化，從而具有促進(jìn)骨形成的作用。研究表明，續(xù)斷皂苷、續(xù)斷水煎液或續(xù)斷含藥血清均能有效促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化、增殖，防止成骨細(xì)胞凋亡［5，10－11］。

2.2 在體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)研究體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究表明，續(xù)斷能夠明顯抑制去卵巢大鼠血清中反映骨形成指標(biāo)堿性磷酸酶、骨鈣素的上升，抑制尿中反映骨吸收的指標(biāo)脫氧吡啶酚、鈣、磷含量增加，說明續(xù)斷可以調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收的生化指標(biāo)降低骨轉(zhuǎn)換率，重新建立成骨與破骨活動(dòng)的平衡。同時(shí)續(xù)斷可以增加大鼠骨密度，保護(hù)骨小梁微結(jié)構(gòu)，提高股骨強(qiáng)度，從而減少骨折風(fēng)險(xiǎn)［5，12］。值得一提的是續(xù)斷治療對(duì)子宮、其他臟器及肝腎功能都沒有明顯的影響。這進(jìn)一步驗(yàn)證中藥安全性高、毒副作用小的特點(diǎn)，可長期應(yīng)用于治療骨質(zhì)疏松。

3 續(xù)斷防治骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制

目前認(rèn)為中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥的機(jī)制既不同于臨床上常用的抑制骨吸收藥物(如雌激素類)，也不同于促進(jìn)骨生長的藥物(如氟制劑類)，而是標(biāo)本同治，著重整體調(diào)節(jié)、調(diào)動(dòng)內(nèi)因，通過對(duì)機(jī)體全面性的調(diào)節(jié)作用于多個(gè)環(huán)節(jié)，從而達(dá)到糾正機(jī)體激素失衡和負(fù)鈣平衡作用的功效，治療效果上顯示中醫(yī)藥具有抑制骨吸收和促進(jìn)骨形成的雙重作用［13］。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種信號(hào)途徑參與了骨形成與骨代謝的過程，在復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)體系中它們相互聯(lián)系、相互影響，發(fā)揮精細(xì)的調(diào)控作用。BMPs是骨形態(tài)發(fā)生的重要影響因子，BMP-2是儲(chǔ)存在骨內(nèi)的骨誘導(dǎo)生長因子BMPs家族成員之一，與成骨細(xì)胞增殖分化關(guān)系最為密切［14］。研究表明，續(xù)斷皂苷在促進(jìn)BMP-2蛋白表達(dá)的同時(shí)，其下游關(guān)鍵磷酸化蛋白SMAD1/5/8、p38及ERK1/2的表達(dá)量也明顯增高，表明續(xù)斷促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和增殖，與BMP-2介導(dǎo)的SMAD1/5/8、p38和ERK1/2的活化密切相關(guān)［4］。RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)的相互作用對(duì)于破骨細(xì)胞的分化以及功能的保持都是至關(guān)重要的，也是各種增加骨吸收的因素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的病理過程的最終通路［15］。研究發(fā)現(xiàn)，續(xù)斷皂苷可明顯上調(diào)成骨細(xì)胞上OPG/RANKL的表達(dá)，表明續(xù)斷不僅可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化與成熟，而且可通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞上的分泌因子來調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞的活化［5］。

此外，續(xù)斷防治骨質(zhì)疏松的作用與其影響骨質(zhì)疏松相關(guān)因素也密切相關(guān)。免疫功能在骨重建過程中發(fā)揮重要作用，研究發(fā)現(xiàn)續(xù)斷的水煎液灌胃能提高小鼠的缺氧耐受能力，延長小鼠負(fù)重游泳持續(xù)時(shí)間，促進(jìn)小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能，從而增強(qiáng)小鼠的免疫功能［16］。氧化損傷在骨質(zhì)疏松的形成過程中也起到關(guān)鍵作用，續(xù)斷可保護(hù)成骨細(xì)胞使其免受氧化損傷的作用［5］。續(xù)斷提取物灌胃能明顯抑制二甲苯所致的小鼠耳部炎癥、醋酸所致的小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增加及紙片所致的肉芽腫組織增生［17］;續(xù)斷對(duì)淀粉樣前體蛋白在神經(jīng)元的過度表達(dá)有明顯的抑制作用，并且可以改善大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力［18］，這些實(shí)驗(yàn)表明續(xù)斷具有抗炎與抗衰老的作用。綜上所述，續(xù)斷是通過多種機(jī)制作用于多個(gè)環(huán)節(jié)，從而達(dá)到防治骨質(zhì)疏松的功效。

4 續(xù)斷防治骨質(zhì)疏松的臨床應(yīng)用

迄今為止續(xù)斷的研究大部分局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn).而臨床醫(yī)學(xué)研究相對(duì)較少，且缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)。目前臨床上運(yùn)用續(xù)斷單方治療骨質(zhì)疏松的報(bào)道很少，續(xù)斷大多與其他中藥組成復(fù)方運(yùn)用于臨床［19－20］。

現(xiàn)今治療骨質(zhì)疏松的藥物多為單一化合物的靶點(diǎn)治療作用，臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)確實(shí)在減輕骨質(zhì)疏松癥狀方面有效，但其價(jià)格昂貴，且長期用藥出現(xiàn)毒副作用。中草藥由于其本身具有的整體治療效果及副作用小的優(yōu)點(diǎn)，正在得到國內(nèi)外的廣泛關(guān)注。中醫(yī)藥采用整體調(diào)整的療法防治骨質(zhì)疏松，有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，需進(jìn)一步得到研究和發(fā)掘，運(yùn)用現(xiàn)代藥理學(xué)方法，進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松天然藥物的篩選無疑是一條很有希望的途徑。研究已表明，續(xù)斷的有效成分皂苷對(duì)骨質(zhì)疏松癥具有明顯的防治作用，然而，續(xù)斷及其組方的用藥途徑基本上局限于口服。作為續(xù)斷的有效成分之一，續(xù)斷皂苷直接經(jīng)腸道吸收比較差，需要經(jīng)腸道菌群代謝后其代謝產(chǎn)物才能被較好地吸收進(jìn)人體內(nèi)。當(dāng)前的研究需要進(jìn)一步思考如何加強(qiáng)提高續(xù)斷皂苷的生物利用度，為深入研究與開發(fā)利用續(xù)斷防治骨質(zhì)疏松提供依據(jù)。

［1］ 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2005:231.

［1］ China Pharmacopoeia Committee.People's Republic of China Pharmacopoeia［S］.Beijing:Chemical Industry Publishing House，2005:231.

［2］ 丁 莉，李 慧，武 蕓，等.藥材川續(xù)斷的研究進(jìn)展［J］.湖北民族學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，28(3):320－4.

［2］ Ding L，Li H，Wu Y，et al.A systematic review on the research development of dipsacus asperoides［J］.J Hubei Univ National，2009，28(3):320－4.

［3］ 武密山，趙素芝，任立中，等.川續(xù)斷皂苷Ⅵ誘導(dǎo)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞方向分化的研究［J］.中國藥理學(xué)通報(bào)，2012，28(2):222－6.

［3］ Wu M S，Zhao S Z，Ren L Z，et al.Experiment study of akebia D on the differentiation of rat bone marrow derived mesenchymal stem cells to osteoblasts in vitro via induction［J］.Chin Pharmacol Bull，2012，28(2):222 －6.

［4］ Niu Y B，Li Y H，Huang H T，et al.Asperosaponin VI，a sapo-nin component from Dipsacus asper wall，induces osteoblast differentiation through bone morphogenetic protein-2/p38 and extracellular signal-regulated kinase 1/2 pathway［J］.Phytother Res，2011，25(11):1700－6.

［5］ Niu Y B，Li Y H，Kong X H，et al.The beneficial effect of Radix Dipsaci total saponins on bone metabolism in vitro and in vivo and the possible mechanisms of action［J］.Osteoporos Int，2012，23(11):2649－60.

［6］ 鐘美英，申玉華.川續(xù)斷的研究現(xiàn)狀［J］.中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2008，14(6):137－8.

［6］ Zhong M Y，Shen Y H.Current status on studying Chinese teasel root［J］.Guiding J Tradit Chin Med Pharmacol，2008，14(6):137－8.

［7］ Seidlova-Wuttke D，Stecher G，Kammann M，et al.Osteoprotective effects of Cimicifuga racemosa and its triterpene-saponins are responsible for reduction of bone marrow fat［J］.Phytomedicine，2012，19(10):855－60.

［8］ Li X D，Liu Z Y，Chang B，et al.Panax notoginseng saponins promote osteogenic differentiation of bone marrow stromal cells through the ERK and p38 MAPK signaling pathways［J］.Cell Physiol Biochem，2011，28(2):367－76.

［9］ Yeh C R，Chiu J J，Lee C I，et al.Estrogen augments shear stress-induced signaling and gene expression in osteoblast-like cells via estrogen receptor-mediated expression of betal-integrin［J］.J Bone Miner Res，2010，25(3):627－39.

［10］吳燕峰，程志安，沈慧勇，等.續(xù)斷含藥血清對(duì)成骨細(xì)胞增殖的影響及其細(xì)胞毒性檢測(cè)［J］.中國臨床康復(fù)，2006，10(1):66－7.

［10］ Wu Y F，Cheng Z A，Shen H Y，et al.Effests of pharmacological serum containing radix disaci on proliferation and cytotoxicity［J］.Chin J Clin Rehab，2006，10(1):66－7.

［11］ Liu Z G，Zhang R，Li C，et al.The osteoprotective effect of Radix Dipsaci extract in ovariectomized rats［J］.J Ethnopharmacol，2009，123(1):74－81.

［12］卿茂盛，陳小磚，鄒志鵬.續(xù)斷對(duì)大鼠骨質(zhì)疏松性骨折愈合影響的生物力學(xué)實(shí)驗(yàn)研究［J］.中國醫(yī)學(xué)物理學(xué)雜志，2002，19(3):159－60.

［12］ Qing M S，Chen X Z，Zou Z P.The biomechanics effect on the scab of osteoporosis rats treated by xuduan［J］.Chin J Med Phys，2002，19(3):159－60.

［13］齊尚鋒，張永波.中醫(yī)藥防治骨質(zhì)疏松癥的研究概況［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2009，15(3):230－5.

［13］ Qi S F，Zhang Y B.Research overview of osteoporosis prevention and treatment with traditional Chinese medicine［J］.Chin J Osteoporos，2009，15(3):230－5.

［14］ Sykaras N， Opperman L A. Bone morphogenetic proteins(BMPs):how do they function and what can they offer the clinician［J］?J Oral Sci，2003，45(2):57 －73.

［15］ Pérez-Sayáns M，Somoza-Martín J M，Barros-Angueira F，et al.RANK/RANKL/OPG role in distraction osteogenesis［J］.Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod，2010，109(5):679－86.

［16］石扣蘭，李麗芬，李月英，等.川續(xù)斷對(duì)小鼠免疫功能的影響［J］.中藥藥理與臨床，1998，14(1):36－7.

［16］ Shi K L，Li L F，Li Y Y，et al.Effects of dosacus asper wall on the immune function of mice［J］.Pharmacol Clin Chin Mater Med，1998，14(1):36－7.

［17］王一濤，王家葵，楊 奎，等.續(xù)斷的藥理學(xué)研究［J］.中藥藥理與臨床，1996，12(3):20 －3.

［17］ Wang Y T，Wang J K，Yang K，et al.Review in pharmacological study of Radix Dipsaci［J］.Pharmacol Clin Chin Mater Med，1998，14(1):36－7.

［18］錢亦華，胡海濤，楊 杰，等.川續(xù)斷對(duì)Alzheimer病模型大鼠頂葉皮質(zhì)內(nèi)淀粉樣蛋白沉積的作用［J］.中國老年學(xué)雜志，2002，22(1):44－6.

［18］ Qian Y H，Hu H T，Yang J，et al.Effect of dipsacus asper of the deposition of amyloid protein in the parietal cortex of Alzheimers disease model rats［J］.Chin J Gerontol，2002，22(1):44 －6.

［19］王建勞.續(xù)斷接骨湯治療四肢骨折療效觀察［J］.陜西中醫(yī)，2012，33(8):1022－3.

［19］ Wang J L.Clinical observation of dipsacus extract in treatment of fracture of the extremities［J］.Shaanxi J Tradit Chin Med，2012，33(8):1022－3.

［20］楊小欣，許小玲，王張平.續(xù)斷在中醫(yī)骨傷科中的應(yīng)用［J］.中醫(yī)正骨，2003，15(2):52.

［20］ Yang X X，Xu X L，Wang Z P.Clinical application of radic diosaci on TCM orthopedics［J］.J Tradit Chin Orthoped Traumatol，2003，15(2):52.