侯毅

宿州市食品藥品檢驗(yàn)所，安徽 宿州 234000

我國約有1.2億乙肝病毒攜帶者，慢性患者達(dá)3000萬，由其引發(fā)而來的高致癌性更是威脅國民生命的一大殺手。長期以來，科學(xué)工作者傾心致力于乙肝治療藥物的研究與開發(fā)并取得了一定的成績。對(duì)于疾病發(fā)展的控制，由于尚未出現(xiàn)特效的治療藥物，目前國內(nèi)外廣泛認(rèn)可的方法是用藥物持久地抑制乙肝病毒復(fù)制。筆者希望醫(yī)患通過加深對(duì)藥物的了解增進(jìn)其療效。

1 抗病毒藥物

1.1 免疫調(diào)節(jié)劑

1.1.1 干擾素 干擾素是由人體細(xì)胞產(chǎn)生的具有抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用的糖蛋白，分三型——IFNα、IFN-β、IFN-γ，其中起抗病毒作用的為IFN-α。干擾素的抗病毒作用主要是通過干擾素與細(xì)胞膜上的干擾素受體結(jié)合，誘生多種抗病毒蛋白如2′5′寡腺苷酸合成酶(2′5′AS)、MX、蛋白激酶、磷酸二酯酶等，從而阻礙病毒核酸及蛋白的合成來抑制病毒復(fù)制[1]，同時(shí)干擾素還可以增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的活力，增強(qiáng)抗病毒能力。對(duì)于HBeAg（乙肝表面抗原）陰性和陽性患者的治療效果相比較，其對(duì)HBeAg陽性的慢性乙肝患者的療效更明顯[2]。

傳統(tǒng)干擾素需要隔日肌肉注射,用藥很不方便。現(xiàn)已開發(fā)出了以佩樂能、派羅欣為代表的長效干擾素能在體內(nèi)長時(shí)間維持治療濃度,減少注射次數(shù)(每周注射1次)起到“長效”的作用。而且干擾素不良反應(yīng)大,當(dāng)藥物處于谷濃度時(shí)又會(huì)出現(xiàn)病毒水平的反跳的現(xiàn)象；而當(dāng)藥物達(dá)峰濃度時(shí)常常會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、肌痛、寒戰(zhàn)、頭暈和頭痛等不良反應(yīng)[3]。

1.1.2 胸腺肽胸腺肽α1(thymosin-α，Tα1)Tα1為一種含28個(gè)氨基酸的人工合成的多肽，免疫調(diào)節(jié)作用較強(qiáng)，可增加IL-2高親和力受體及T細(xì)胞前體的數(shù)量，加強(qiáng)IL-2合成，提高機(jī)體清除HBV能力，具有減輕腫瘤壞死因子(TNF-α)的細(xì)胞毒作用[4]。實(shí)驗(yàn)證明[6]Tα1在提高慢性重型乙型肝炎患者存活率，改善患者的肝功能方面有顯著作用。張國順[7]等人的研究還表明Tα1聯(lián)合乙肝疫苗治療慢性乙肝療效顯著。同時(shí)在治療慢性乙型肝炎結(jié)束后胸腺肽a1的病毒清除效應(yīng)仍在繼續(xù)積累增加，可彌補(bǔ)拉米夫定不能直接清除HBV（乙肝病毒）的缺點(diǎn)。

1.1.3 左旋咪唑 左旋咪唑原是一種臨床應(yīng)用多年的驅(qū)蟲劑，也有很強(qiáng)的免疫促進(jìn)作用。該藥作為一非特異性免疫調(diào)節(jié)劑，主要作用于淋巴細(xì)胞，誘導(dǎo)早期細(xì)胞分化成熟成為功能性細(xì)胞并使功能失調(diào)的細(xì)胞恢復(fù)正常，同時(shí)能增強(qiáng)單核細(xì)胞的趨化和吞噬作用，激活巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞特動(dòng)抑制因子，誘生內(nèi)源性干擾素從而產(chǎn)生提高免疫和抗病毒療效[7]。

但口服給藥不良反應(yīng)出現(xiàn)率高而且表現(xiàn)較嚴(yán)重。左旋咪唑擦劑經(jīng)皮吸收良好并能在血中存在較長時(shí)間，也具有原左旋咪唑口服給藥的作用。林慶東等[8]人通過對(duì)50例慢性乙肝的治療，觀察到左旋咪唑擦劑不僅確有一定的抗病毒作用而且其副作用小，因此可作為慢性乙肝的治療用藥長期應(yīng)用。

1.2 核苷類藥物

DNA病毒的DNA聚合或RNA病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶是酶核苷類藥物的作用靶點(diǎn)。它們抑制病毒的復(fù)制的機(jī)理是模擬天然核苷結(jié)構(gòu)競(jìng)爭(zhēng)性作用于酶活性中心，嵌入正在合成的病毒DNA鏈中終止DNA鏈的延長[3]。

1.2.1 拉米夫定商品名“賀普丁”，該藥通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制HBV DNA聚合酶參與新的HBV DNA鏈合成過程以阻止新鏈合成，從而迅速顯著地抑制HBV DNA復(fù)制使病毒濃度下降，減輕肝臟炎癥，促進(jìn)肝功能恢復(fù)，改善肝內(nèi)微循環(huán)，提高肝血流量及營養(yǎng)物質(zhì)供給，阻止肝纖維化的發(fā)展[9-10]。劉明[11]等對(duì)拉米夫定抗乙型肝炎病毒的療效觀察提示拉米夫定還能提高Pre-S1陰轉(zhuǎn)率及IL-2水平，可以減輕肝炎活動(dòng)，防止發(fā)展至肝硬化和(或)肝細(xì)胞癌，延長患者的生存期。

拉米夫定也存在以下缺點(diǎn):一、存在反跳，由于不抑制共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），因此停藥后易反跳，故需長期服藥；二、長期服藥后病毒變異而發(fā)生耐藥現(xiàn)象，發(fā)生變異的種類主要為YMDD、YIDD和YVDD突變，病毒變異可能導(dǎo)致抗病毒治療失敗和惡化[12]。其中YMDD變異株產(chǎn)生是該藥耐藥的主要原因，據(jù)III期臨床研究顯示，該藥治療1年后從14%～32%的病例中檢測(cè)到Y(jié)MDD變異株。

1.2.2 替比夫定 又名“素比夫”,替比夫定進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)后經(jīng)過磷酸化轉(zhuǎn)換為三磷酸替比夫定，然后發(fā)揮抗HBV的作用。替比夫定與天然的胸腺嘧啶競(jìng)爭(zhēng)以抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活力,使HBV負(fù)鏈和正鏈DNA的合成分別受阻[13]。

替比夫定具有病毒耐藥發(fā)生率低、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高、可預(yù)測(cè)臨床療效、安全性良好、使用方便等特點(diǎn)，可以作為慢性乙肝患者抗病毒治療的一線選擇[14]。在同類抗乙肝病毒藥物中，替比夫定具有最高的乙肝病毒e抗原和e抗體血清轉(zhuǎn)換率和最好的安全性。替比夫定的抗病毒作用僅次于恩替卡韋，優(yōu)于拉米夫定和阿德福韋[15]。

替比夫定誘導(dǎo)發(fā)生的耐藥與其他的左旋核苷類藥物如拉米夫定存在交叉耐藥的可能,但耐藥發(fā)生的概率相對(duì)更低。

1.2.3 恩替卡韋恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，在體內(nèi)通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，而后與HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)，抑制乙肝病毒多聚酶的所有活性包括多聚酶的啟動(dòng)、前基因組逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成、HBV DNA正鏈的合成，作用全面而強(qiáng)大[16]。恩替卡韋適用于病毒復(fù)制活躍、ALT持續(xù)升高或有肝臟組織學(xué)顯示活動(dòng)性病變的成人慢性乙型肝炎患者，因?yàn)槠渚哂杏袠O強(qiáng)的抑制HBV DNA的作用，能抑制拉米夫定耐藥株的復(fù)制[3]。引起恩替卡韋耐藥需要3個(gè)以上基因位點(diǎn)同時(shí)發(fā)生變異，因而具有高耐藥基因屏障的特性，核苷類藥物初治患者耐藥性極低[17]。

但是恩替卡韋在治療過程中較少出現(xiàn)乙肝病毒e抗原和e抗體的血清學(xué)轉(zhuǎn)換致使療程漫長，停藥時(shí)間難以確定。另外該藥在進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)研究過程中發(fā)現(xiàn)有一定的 “致癌性”，也使得部分醫(yī)生和患者使用起來有后顧之憂。

1.2.4 阿德福韋阿德福韋是單磷酸腺苷的核苷酸類似物，其作用靶位在P基因，在體內(nèi)通過細(xì)胞激酶作用被磷酸化為具有活性作用的二磷酸阿德福韋，二磷酸阿德福韋抑制HBV DNA復(fù)制的作用[18]。

阿德福韋耐受良好，是所有核苷類抗病毒藥物中最便宜的一類。而且在出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者中阿德福韋能繼續(xù)有效地抑制變異株[19]，為慢性乙肝的治療開辟了新途徑。

阿德福韋可引起腎臟功能損害，目前只能使用較為安全的劑量：10毫克／天(治療的最佳劑量是每天30毫克)，這就使得其療效不盡如人意。

2 治療性疫苗

現(xiàn)已證實(shí)慢性乙肝患者免疫功能低下，尤其是特異性細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞反應(yīng)無能和低下使得機(jī)體對(duì)HBV呈現(xiàn)免疫耐受而不能產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，因此不能有效清除HBV[20]。治療慢性乙型肝炎的抗病毒藥物雖然在一定程度上可以抑制HBV的復(fù)制但是由于免疫耐受而不能清除HBV，因此對(duì)治療HBV攜帶者的療效不佳使HBV攜帶者呈持續(xù)感染狀態(tài)。治療性疫苗正是可以干擾HBV感染者的這種免疫耐受狀態(tài),其主要作用是打破慢性感染者體內(nèi)免疫耐受狀態(tài)、重建或增強(qiáng)免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫應(yīng)答。治療用疫苗依誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)而將病毒清除，加之伴隨CTL而產(chǎn)生的細(xì)胞因子抑制病毒生長。

治療性乙型肝炎疫苗即重組乙肝表面抗原(rHBsAg)和高效價(jià)抗乙肝免疫球蛋白(HBIG)組成的免疫復(fù)合物。復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院分子病毒學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室聞?dòng)衩吩菏康妊兄频腍BsAg一抗HBs免疫復(fù)合物型治療性疫苗，多年的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)乙型肝炎治療有一定的療效。免疫復(fù)合物型治療性疫苗的作用機(jī)制可能為:(1)抗原與抗體作用后凝集成較大的分子顆粒，更容易被抗原提呈細(xì)胞捕獲;(2)免疫復(fù)合物中抗體的FC段通過與抗原提呈細(xì)胞表面的FC受體結(jié)合，改變了抗原的提呈與加工過程;(3)免疫復(fù)合物可激活或促進(jìn)多種淋巴因子釋放，促進(jìn)抗原的加工并活化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或TH細(xì)胞及促進(jìn)抗體產(chǎn)生;(4)復(fù)合物可活化補(bǔ)體，促進(jìn)有膜病毒的裂解;(5)免疫復(fù)合物本身可起佐劑的作用，增加抗原的免疫原性[21]。因此治療性乙肝疫苗在接種者體內(nèi)引發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)有效地產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫。細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）清除胞內(nèi)病毒，高效價(jià)抗體中和肝外病毒庫，限制感染擴(kuò)散并阻斷重復(fù)感染，同時(shí)介導(dǎo)ADCC作用，雙管齊下達(dá)到徹底而長期殺毒抑毒的效果。

治療性疫苗的組成不像預(yù)防性疫苗那樣單純，它需要不斷調(diào)整組合以便打破免疫耐受，提高對(duì)乙肝病毒的特異性免疫反應(yīng)，因此疫苗的穩(wěn)定性、佐劑的選擇都有待時(shí)間的檢驗(yàn)。

治療性疫苗尚處于試驗(yàn)階段，我國自主研發(fā)的治療性乙肝疫苗現(xiàn)已通過一期臨床試驗(yàn)(初步安全性試驗(yàn))正進(jìn)入二期臨床試驗(yàn)(有效與安全性的人體試驗(yàn)研究)，如果順利的話還需要進(jìn)行三期臨床試驗(yàn)(大樣本、多中心研究)。如果三期試驗(yàn)順利結(jié)束，試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)疫苗的安全性、有效性都令人滿意方可上市讓廣大患者使用。不過即使將來成功上市也不意味著僅靠疫苗就可以徹底治愈乙肝，疫苗仍需和藥物聯(lián)合應(yīng)用方能獲得最佳療效。所以從患者角度來看，應(yīng)當(dāng)抓緊時(shí)間爭(zhēng)取最佳治療時(shí)機(jī)，不要消極等待新藥的面試以免造成無法彌補(bǔ)的后果。

3 其他

3.1 中藥成分

中藥治療肝炎注重整體調(diào)整，其作用機(jī)制主要有抗病毒、調(diào)節(jié)免疫及保肝，齊墩果酸、苦參素、聯(lián)苯雙酯等為其代表藥物。與西藥相比中藥在改善癥狀方面有著化學(xué)合成藥物不可替代的優(yōu)勢(shì)。

齊墩果酸為四環(huán)三萜化合物，對(duì)四氯化碳引起的肝損傷具有明顯的保護(hù)作用，可促進(jìn)肝細(xì)胞再生，防止肝硬化，以游離體和配糖體存在于多種植物中已成為臨床上常用的保肝藥物[3]?？鄥⑺厥菑闹兴幙喽棺又刑崛〉囊环N生物堿，有調(diào)控免疫、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、阻斷肝細(xì)胞凋亡、防止肝纖維化等作用。研究發(fā)現(xiàn)苦參素可以在DNA復(fù)制水平直接抑制HBV合成[12]。

3.2 多肽類藥物

例如還原型谷胱甘肽和硫普羅寧。還原型谷胱甘肽為人體一種內(nèi)源性解毒物質(zhì)，具有抗自由基清除體內(nèi)超氧陰離子、保肝、改善能量代謝等作用，有助于恢復(fù)肝細(xì)胞膜流動(dòng)性，維護(hù)肝臟的合成和解毒功能。硫普羅寧為甘氨酸衍生物，能有效對(duì)抗HBV造成的肝損害，降低肝細(xì)胞線粒體膜ATP酶的活性，升高肝細(xì)胞內(nèi)ATP含量，改善肝細(xì)胞線粒體形態(tài)和功能，活化肝細(xì)胞物質(zhì)及能量代謝，近年來其已經(jīng)成為治療各種急、慢性肝炎和酒精及其他化學(xué)物質(zhì)所致中毒性肝損害的有效藥物[3]。

4 結(jié)語

慢性乙肝的治療絕不是單靠某種藥物就能一蹴而就的，由于每種藥物都存在自生的優(yōu)點(diǎn)和不足，相同藥物于不同患者又可能產(chǎn)生迥異的療效，因此醫(yī)患必須充分了解藥物的性質(zhì)以便制定出合理的治療方法和用藥方案。同時(shí)隨著科技的不斷發(fā)展，更多更好的藥物將被研發(fā)，現(xiàn)有藥物也會(huì)得到改善，慢性乙肝終會(huì)有被征服的一天。

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