呂明遠

(天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

中藥微粉具有提高藥材利用率、加快藥物溶出、提高生物利用度等諸多優(yōu)勢。中藥經(jīng)過超微粉碎，其表面積增加，引起表面自由能增加，因自由能有趨于最小的傾向，使得超微粉體具有重新結(jié)聚的趨勢，因此超微粉碎需要較高的能量才能完成［1］。

細胞級中藥超微粉碎不以粉碎細度為目的，而是追求細胞的破壁率。通過超微粉碎，能將原生材料的中心粒徑從150～200目提高到300目以上，該細度條件下的細胞破壁率大于95%。“微米中藥制劑”屬細胞級微粉制劑，粒徑一般在1～75 μm范圍內(nèi)，這個粒度能保持傳統(tǒng)中藥固有的藥效學物質(zhì)基礎(chǔ)［2］。本文通過大量文獻查詢，從藥學、藥理、臨床等方面對中藥微粉化的研究概況進行了闡述。

1 中藥微粉化的藥學研究

1.1 微粉粒度的測定 微粉粒度是中藥微粉化生產(chǎn)中的一個關(guān)鍵控制點。楊瑛等［3］研究蒲黃花粉細胞破壁率與粒徑值之間的關(guān)系，采用Winner 3001干粉激光粒度儀測定了蒲黃花粉的粒徑值，建立了標準曲線法測定蒲黃花粉細胞破壁率的方法，為完善微米中藥質(zhì)量控制標準提供了試驗依據(jù)。孫強等［4］通過掃描電子顯微鏡(SEM)對當歸超微粉和普通粉的形貌和細胞特征進行了比較;采用激光粒度分析儀對當歸兩種粉末的粒徑分布進行了測定;并對休止角和堆密度進行了測定。測定結(jié)果表明，當歸普通粉的D 50為134 μm，超微粉的D 50為1.94 μm，遠小于細胞的直徑，破壁完全，微粉化能促進當歸有效成分的充分利用，超微粉碎技術(shù)應用于當歸具有可行性和必要性。

1.2 微粉前后有效成分溶出度的比較 中藥微粉化后，藥物粒子細微均勻，比表面積增加，孔隙率增大，藥物能更好地分散和溶解在胃腸液里，且與胃腸黏膜的接觸面積增大，因而更易被胃腸道吸收，提高了其生物利用度。姚明達等［5］考查了超微粉碎前后紅景天中紅景天苷的溶出度，通過對不同時間超微粉與普通粉的提取液進行紅景天苷的HPLC含量分析，結(jié)果表明超微粉碎后紅景天苷的溶出量和溶出速率顯著提高。何昱等［6］利用反相HPLC測定了不同粒度甘草超微粉在水、人工胃液和人工腸液中甘草酸的溶出量，結(jié)果表明，各粒度超微粉在水和人工腸液中甘草酸的溶出度高，在人工胃液中溶出度低，經(jīng)1次和10次處理的超微粉較經(jīng)5次處理的超微粉甘草酸溶出度高。由此得出結(jié)論認為，甘草超微粉中甘草酸的溶出度以中性或堿性介質(zhì)為佳，其粒度達到(11.2±9.75)μm時溶出度最低。牛耀虎等［7］采用高效液相色譜法分別對當歸超微粉和40目、100目普通粉中所含化學成分進行定量、定性研究，結(jié)果表明，以超聲處理10 min為條件，當歸超微粉中的阿魏酸溶出量分別比40目和100目普通粉提高了82.51%和81.09%，在所含基本化學成分的圖譜中，超微粉譜圖的峰數(shù)較多，即溶出的物質(zhì)較多，且在共有峰中超微粉的相對峰面積較大。廖正根等［8］通過研究骨碎補粉體的粒徑對其粉體學特性和體外溶出行為的影響，表明骨碎補超微粉中柚皮苷溶出的速度與程度要高于普通粉，骨碎補超微粉體粒徑宜控制在61.4 ～23.5 μm。

1.3 微粉化對中藥化學成分的影響 唐玉蓮等［9］采用中藥指紋圖譜分析系統(tǒng)/數(shù)據(jù)庫評價軟件，對12批不同批次的決明子藥材、超微粉體和破壁粉粒指紋圖譜進行相似度計算，并對三者的相似度進行比較分析，結(jié)果表明，各批次決明子的指紋圖譜基本一致，相似度均大于90%。朱盈等［10］采用毛細管氣相色譜法測定細辛細粉和不同粒徑超微粉中甲基丁香酚及黃樟醚的含量，并采用紅外光譜法觀測超微粉碎前后細辛化學成分的變化，結(jié)果表明，振動磨粉碎可實現(xiàn)細辛藥材的細胞破壁，于低溫下粉碎未造成細辛中揮發(fā)性成分的損失，振動粉碎6 min時甲基丁香酚含量最高，振動粉碎12 min時黃樟醚含量最高，細辛經(jīng)超微粉碎后其成分未發(fā)生變化。李躍輝等［11］采用HPLC法測定牡丹皮超微粉與細粉粉體中丹皮酚與芍藥苷的含量，結(jié)果表明，牡丹皮采用振動磨低溫超微粉碎，可較好保留丹皮酚;常溫與低溫超微粉碎，芍藥苷溶出量超微粉較細粉分別提高8.11%和8.65%。

1.4 微粉化對粉體學性質(zhì)的影響 張琴等［12］采用激光粒度分析儀測定川芎粉末粒徑及粒度分布，采用生物顯微鏡進行顯微學研究，測定粉體休止角和堆密度，測定溫度為25℃、相對濕度為75%條件下粉體的吸濕性，結(jié)果表明，川芎超微粉和普通粉的D 50分別為14.58和 58.54 μm，且超微粉粒度分布均勻性較好，顯微鏡下可見超微粉和普通粉在顯微特征上有較大的區(qū)別，油滴顯著減小，超微粉碎對川芎粉體的流動性、堆密度和吸濕性沒有顯著的影響。陳緒龍等［13］比較了當歸超微粉體和普通粉體的粉體學性質(zhì)，通過測定當歸粉體的粒徑及分布、吸濕性、粉體的形貌結(jié)構(gòu)等粉體學特征，得出結(jié)果為隨當歸粉體粒度的減小，比表面積及孔容和吸濕性增加，流動性變?nèi)?。肖碧英等?4］對白附子中草酸鈣針晶進行了光學顯微鏡和掃描電鏡觀察，比對分析及顯微數(shù)量分析，結(jié)果表明，超微粉碎使白附子粉末中草酸鈣針晶碎斷，數(shù)目減少，超微粉碎粉末草酸鈣針晶碎片較常規(guī)粉碎粉末可減少1/8～1/2，掃描電鏡觀察超微粉碎的草酸鈣針晶晶體出現(xiàn)縱向斷裂，晶體呈扁的長方體，見不到草酸鈣針晶圓柱體和針尖。

2 中藥微粉化的藥理學研究

常麗萍等［15］探討了通心絡(luò)超微粉對缺血性腦卒中大鼠微血管新生及相關(guān)因子的影響，結(jié)果表明，通心絡(luò)大、中劑量組大鼠血清NO水平明顯提高，優(yōu)于模型組、通心絡(luò)中劑量組;通心絡(luò)大劑量組大鼠血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平明顯提高優(yōu)于模型組，通心絡(luò)大劑量組優(yōu)于通心絡(luò)小劑量組和尼莫地平組;由此看出，通心絡(luò)能夠明顯增加缺血側(cè)腦組織微血管密度，促進血管生長因子VEGF和NO表達，具有促進微血管新生的作用。王愛潔［16］考查了白花蛇舌草和半枝蓮微粉配伍對小鼠H22肝癌細胞PCNA表達的影響，結(jié)果表明，與模型對照組比較，白花蛇舌草和半枝蓮配伍各組H22腫瘤均明顯減小，抑瘤率均大于30%，PCNA表達顯著減少，與普通粉組相比，微粉3組H22腫瘤重量和PCNA表達均明顯減少，其機制可能與影響腫瘤細胞的周期，抑制細胞增殖有關(guān)，同等抑瘤效果時微粉用量約為普通粉的1/2。劉莉等［17］比較了丁香普通粉和超微粉中丁香酚的含量，并研究了其對小鼠腸運動作用的影響，結(jié)果表明:丁香普通粉和超微粉中丁香酚的含量相同，丁香能顯著抑制小鼠的腸運動，超微粉劑量為普通粉的1/4時，仍具有與普通粉相同的作用。閆薈等［18］考查了海金護衛(wèi)散微粉對小鼠的抗炎及鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果表明，海金護衛(wèi)散微粉對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的抑制作用明顯，呈現(xiàn)出隨劑量增加而增強的趨勢，作用與阿司匹林相當。海金護衛(wèi)散微粉能使小鼠痛閾值提高，舔足次數(shù)減少，使小鼠扭體潛伏期延長，扭體次數(shù)減少，以上作用與海金護衛(wèi)散普通粉相當。

3 中藥微粉化的臨床研究

近年來中藥微粉的研究開始進入臨床階段，而臨床療效可以更加科學地評價中藥微粉化的可行性。陳碩等［19］選擇符合慢性功能性便秘診斷的患者60例，隨機分為治療組(30例)和對照組(30例)，治療組采用超微粉碎中藥進行神闕穴位敷貼治療，敷藥時間一般為4～6 h/d，2次/d，每次間隔至少4 h;對照組采用口服枸櫞酸莫沙必利分散片10 mg，3次/d;兩組均15 d為1個療程。依據(jù)便秘癥狀、療效評估問卷、視覺模擬評分法(VAS)、Bristol糞便性狀量表作為療效評估方法，評估時間分別在治療開始前和治療結(jié)束后3 d內(nèi)，由一位主治醫(yī)師專人記錄其癥狀，并進行計分，以此觀察治療前后癥狀變化情況及療效，同時觀察治療后是否出現(xiàn)臨床不良反應，結(jié)果表明，治療組治愈率為26.7%，顯效 43.3%，好轉(zhuǎn) 16.7%，無效 13.3%;而對照組治愈率為16.7%，顯效23.3%，好轉(zhuǎn)33.3%，無效26.7%，兩組差異具有顯著性，治療組療效優(yōu)于對照組(P＜0.05)。劉艷［20］通過100例患者考查了中藥微粉貼敷治療小兒反復呼吸道感染的臨床療效，結(jié)果表明，治療后較治療前呼吸道感染次數(shù)有明顯的降低，經(jīng)治療后臨床治愈19例，顯效42例，有效28例，無效11例，總有效率為89.0%。

4 中藥微粉化存在的問題

中藥微粉化豐富了中藥傳統(tǒng)炮制的內(nèi)容，為中藥增加了一個新的生產(chǎn)模式和研究方向。但目前對中藥微粉的基礎(chǔ)研究、粒度研究和毒理研究等方面的報道較少。

4.1 中藥微粉化的基礎(chǔ)研究有待加強 中藥微粉存在易團聚、難分散、相容性差等問題，生產(chǎn)時由于粉體的流動性差、吸濕性強，導致分裝劑量不能保持穩(wěn)定性和準確性，對包裝工藝和儲存環(huán)境的要求較高，這些都阻礙了中藥微粉的實際應用。中藥微粉提取時，提取溶媒、溫度、時間都要進行重新篩選，而且在提取、濃縮時易造成細粉糊化。

4.2 不同藥材粉碎粒度的研究尚待深入 微粉化并不適用于所有中藥品種。首先，含芳香性、揮發(fā)性成分的藥材，粉碎時揮發(fā)性組分易揮發(fā)損失，尤其是揮發(fā)性組分含量較少的藥材，這類藥材的粉碎粒度需要進一步的研究;其次，對于一些有效組分為大分子物質(zhì)的藥材，最佳的粉碎粒度應是有效組分溶出率最大，而同時不破壞分子結(jié)構(gòu)，這也有待進一步研究考查;此外，含毒性組分的藥材，其毒性成分的溶出率應作為一個重要的指標來進行考查，要使有效組分的溶出率最大，同時毒性組分的溶出率最小，這時的微粉粒度才是最適合［21］。

4.3 安全性研究較少 目前對中藥微粉的毒理研究較少。超細粉碎系細胞級粉碎，細胞破壁后大量物質(zhì)溶出，既有有效物質(zhì)，也有無效或毒性物質(zhì)。莫韋皓等［22］觀察了馬錢子粗粉及其超微粉分別對雄性、雌性昆明小鼠的急性毒性反應，考查微粉化對其毒性的影響，結(jié)果表明，馬錢子粗粉的死亡潛伏期長于超微粉，而雄性動物的死亡潛伏期也長于雌性，表明馬錢子超微粉及其粗粉對小鼠的毒性反應相似，其急性毒性存在量時效關(guān)系。但馬錢子超微粉比粗粉的毒性大，臨床應用馬錢子超微粉應減少用量。

1 趙國巍，張曉輝，廖正根，等.中藥超微粉碎的影響因素研究概況［J］.江西中醫(yī)學院學報，2011，23(1):98

2 劉大偉，武文斌.淺談中藥超微粉碎技術(shù)的現(xiàn)狀與發(fā)展［J］.黑龍江醫(yī)藥，2010，23(5):763

3 楊瑛，楊永華，凌翔，等.蒲黃的細胞破壁率測定及其與粒徑值的相關(guān)性研究［J］.中成藥，2008，30(11):1646

4 孫強，何應.當歸超微粉的藥劑學研究［J］.中國藥房，2007，18(15):1141

5 姚明達，張海英，王建華.紅景天超微粉碎前后紅景天苷的溶出度分析［J］.新疆中醫(yī)藥，2012，30(5):60

6 何昱，鐘濤，陳龍，等.不同粒度甘草超微粉甘草酸溶出情況的比較［J］.中成藥，2011，33(1):171

7 牛耀虎，丁永輝，王蘭霞，等.超微粉碎對當歸中基本化學成分溶出的影響［J］.中國現(xiàn)代應用藥學，2011，28(3):242

8 廖正根，陳緒龍，趙國巍，等.超微粉碎對骨碎補理化性質(zhì)的影響［J］.中草藥，2011，42(3):461

9 唐玉蓮，梁逸曾，張華秀，等.決明子藥材、超微粉體和破壁粉粒指紋圖譜研究［J］.中藥材，2011，34(12):1861

10 朱盈，王玉蓉，楊玉芬，等.毛細管氣相色譜法考查超微粉碎過 程對細辛揮發(fā)油的影響［J］.世界科學技術(shù):中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2011，13(1):99

11 李躍輝，何杰，肖娟，等.超微粉碎技術(shù)對牡丹皮主要成分含量的影響［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10(26):448

12 張琴，劉莉.川芎超微粉的粉體學性質(zhì)研究［J］.中草藥，2010，41(11):1796

13 陳緒龍，趙國巍，廖正根，等.當歸超微粉體和普通粉體的粉體學性質(zhì)比較［J］.中國實驗方劑學雜志，2010，16(18):1

14 肖碧英，李先端，格小光，等.超微粉碎對白附子中草酸鈣針晶形態(tài)和數(shù)量的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2011，22(1):84

15 常麗萍，張秋燕，韓建科，等.通心絡(luò)超微粉對缺血性腦卒中大鼠微血管新生影響的實驗研究［J］.中國藥理學通報，2012，28(7):1015

16 王愛潔.白花蛇舌草和半枝蓮微粉配伍對小鼠H22肝癌細胞PCNA表達的影響［J］.時珍國醫(yī)國藥，2012，23(4):907

17 劉莉，劉強，鐘海巖.丁香普通粉和超微粉中丁香酚的含量及對小鼠腸運動作用的研究［J］.中國實驗方劑學雜志，2010，16(8):128

18 閆薈，孫曉迪，劉守成，等.海金護衛(wèi)散微粉對小鼠抗炎及鎮(zhèn)痛作用［J］.中國實驗方劑學雜志，2011，17(4):157

19 陳碩，陳英，林秋芳.經(jīng)超微粉碎中藥神闕穴位敷貼治療慢性功能性便秘的臨床研究［J］.光明中醫(yī)，2012，27(9):1841

20 劉艷.中藥微粉貼敷治療小兒反復呼吸道感染100例［J］.江西中醫(yī)藥，2010，41(10):34

21 靳子明，賀沙沙.中藥超微粉碎技術(shù)的優(yōu)勢及存在的問題［J］.甘肅中醫(yī)學院學報，2011，28(5):77

22 莫韋皓，王宇紅，鄧東方，等.微粉化對馬錢子小鼠急性毒性的影響［J］.湖南中醫(yī)藥大學學報，2012，32(9):12