蘇利強(qiáng)

(江西中醫(yī)藥大學(xué)體育教學(xué)部，江西南昌330004)

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，生物學(xué)領(lǐng)域不斷更新信息，自miRNA被發(fā)現(xiàn)到有深入研究，已經(jīng)取得了很多成果。研究結(jié)果也顯示了miRNA具有特定的生物學(xué)功能，在生命的發(fā)生、發(fā)展、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)等過程中有重要的作用，但目前對其在運(yùn)動免疫領(lǐng)域中的研究尚少，本文針對miRNA研究的熱點問題并結(jié)合運(yùn)動免疫學(xué)知識，闡釋miRNA在運(yùn)動免疫學(xué)中的研究前景。

1 miRNA的功能

RNA與DNA關(guān)系非常密切，并且功能繁多，RNA的微片斷過短而無法構(gòu)成基因，卻可以和長得多的mRNA發(fā)生互補(bǔ)作用，影響DNA翻譯成mRNA，從而影響蛋白質(zhì)的合成，對細(xì)胞、機(jī)體產(chǎn)生作用。小RNA不翻譯為蛋白質(zhì)，屬于非編碼的RNA分子(noncodingRNA，ncRNA)，在真核細(xì)胞中很多功能都受ncRNA的控制，通過影響基因的表達(dá)，影響細(xì)胞周期以及個體的發(fā)育等多種生物學(xué)行為。目前，在小RNA的分類方面主要包括兩類:微RNA(microRNA，miRNA)和小干擾RNA(short interfering RNA，siRNA)。miRNA是一類長度很短的非編碼調(diào)控單鏈小分子RNA，其長度一般為21—22個核苷酸，也有少數(shù)小于20個核苷酸的miRNA，其能夠通過與靶mRNA特異性的堿基配結(jié)合來影響靶mRNA的降解或者抑制mRNA的翻譯，通過這種方式可以對基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄以及表達(dá)的調(diào)控。miRNA對基因的調(diào)控較為廣泛，它可以通過多種形式對生物體的生長、發(fā)育、細(xì)胞分化、凋亡及應(yīng)激反應(yīng)等的各個層面進(jìn)行調(diào)控。miRNA的靶基因一般為生物中發(fā)育基因，表明miRNA在控制生物發(fā)育的各個方面有重要作用。miRNA還可參與生命中生物活動過程的重要進(jìn)程包括早期胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖、分化、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞死亡，miRNA更重要的是可通過特殊途徑調(diào)節(jié)干細(xì)胞的分化，對干細(xì)胞通過正常的G1/S檢查點是必要的。miRNA可能使干細(xì)胞對外界信號不敏感而導(dǎo)致細(xì)胞周期停止在G1/S過渡期，這可能是對干細(xì)胞調(diào)控的一個重要機(jī)制之一。miRNA序列、結(jié)構(gòu)、豐度和表達(dá)方式的多樣性，使其可能作為mRNA編碼蛋白質(zhì)的調(diào)節(jié)因子，對基因表達(dá)、細(xì)胞周期調(diào)控乃至個體發(fā)育產(chǎn)生重要影響。在基因組中miRNA的基因存在形式以單拷貝、多拷貝或基因簇等多種形式存在，多數(shù)定位于基因間隔區(qū)，miRNA的轉(zhuǎn)錄往往獨(dú)立于其他基因，并且不會翻譯成蛋白質(zhì)，它的生物學(xué)作用是調(diào)節(jié)其他基因的表達(dá)活性，在生物的生長發(fā)育中起著重要的調(diào)節(jié)作用，對基因組的功能研究、人類疾病防治、生物進(jìn)化探索以及運(yùn)動免疫學(xué)的發(fā)展均具有重要意義。

2 miRNA的表達(dá)調(diào)控機(jī)制

自1993年和2000年首次在線蟲中發(fā)現(xiàn)lin-4和let-7(miRNA家族的兩個最初成員)以來，科學(xué)家先后通過各種生物學(xué)方法，如分子克隆、生物信息等對生物體中的miRNAs進(jìn)行鑒定。目前，已鑒定出5 000多種miRNAs，并且miRNAs庫還在不斷更新。在miRBase(release 10)所登記的miRNAs數(shù)據(jù)庫中，人類含有533種miRNAs，小鼠含有442種miRNAs，在生物體內(nèi)miRNAs基因是由RNA聚合酶Ⅱ(PolⅡ)或RNA聚合酶Ⅲ(PolⅢ)轉(zhuǎn)錄而生成含有莖環(huán)結(jié)構(gòu)的初級miRNAs(primary miRNAs，Pri-miRNAs)。Pri-miRNAs隨后分別由 Drosha和 Dicer切割加工成大約22nt的miRNA雙鏈體(duplex)。人類雙鏈體中的功能鏈進(jìn)入miRNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體(miRNA-induced silencing complex，miRISC)中，通過堿基對相互作用指導(dǎo)復(fù)合物識別靶標(biāo)分子的3端非翻譯區(qū)(3 untranslated regions，3’UTRs)，對靶mRNAs進(jìn)行調(diào)控，miRNAs的調(diào)控方面，可以通過兩種方式對靶分子進(jìn)行調(diào)節(jié)，一是可以直接對靶mRNA的堿基見得酯鍵進(jìn)行破壞，從而降解靶mRNA，另一方式是可以通過與某種靶mRNA序列的結(jié)合來抑制靶mRNA的翻譯，從而實現(xiàn)對其調(diào)控。也有實驗證明miRNAs也可能通過抑制5’UTR含有內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(internalribosome entry sites，IRESs)的靶標(biāo)分子。最近，在果蠅中發(fā)現(xiàn)存在一種miRNAs的亞族mirtrons，它們的二級結(jié)構(gòu)缺少典型Drosha加工pri-miRNAs的低莖(1ower stem)結(jié)構(gòu)，它們是由剪接復(fù)合物和套索分支酶(1ariat-debranching enzyme)完成加工生成pre-miRNAs結(jié)構(gòu)，然后進(jìn)入典型的miRNAs加工過程并行使miRNAs的功能。而在典型內(nèi)含子miRNA(intronic miRNAs)基因的加工過程中，Drosha切割pri-miRNAs發(fā)生于宿主基因內(nèi)含子剪接之前。miRNAs已成為基因表達(dá)調(diào)控的重要因子。miRNAs通過使其靶mRNAs的翻譯抑制或降解來抑制基因表達(dá)。每個miRNA都有數(shù)百個進(jìn)化上保守的靶基因，以及幾倍的非保守的靶基因。目前估計人類O3的基因可能被miRNAs調(diào)控。

miRNAs在生命活動過程中以嶄新的層面調(diào)控著基因表達(dá)過程，在生長、發(fā)育、免疫機(jī)能調(diào)節(jié)、心臟功能、細(xì)胞增殖及分化、細(xì)胞凋亡等生命活動過程發(fā)揮著重要的作用。由于運(yùn)動過程對機(jī)體的免疫機(jī)能也有重要影響，然而運(yùn)動對免疫機(jī)能影響的層面較為廣泛，單一方面的指標(biāo)較難全面反映機(jī)體免疫狀況，鑒于miRNAs對機(jī)體免疫機(jī)能的強(qiáng)大調(diào)控能力，其將會在運(yùn)動導(dǎo)致免疫機(jī)能的評定方面有重要前景。

3 miR-146對免疫功能的影響

在哺乳動物的免疫反應(yīng)中，miRNA與免疫反應(yīng)有緊密的關(guān)聯(lián)，miRNA在免疫細(xì)胞對抗微生物的感染過程中起著重要作用。單核細(xì)胞經(jīng)LPS刺激后，miR-146，miR-132和 miR-155表達(dá)明顯增高，造成這一現(xiàn)象的原因是首先TLR識別細(xì)胞表面的病原體相關(guān)模式分子(PAMP)，然后激活下游的信號分子，從而誘導(dǎo)miRNA表達(dá)的增加，有些miRNA對固有免疫起到了直接的作用，可作為負(fù)性調(diào)控因子激活TLR信號途徑。從同源性角度分析，TLR與IL-1受體(IL-1 receptor，IL-1R)及TNFR具有較高的同源性，TLR和IL-1R、TNFR與其相應(yīng)的配體結(jié)合后可激活相似的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。因此，認(rèn)為這些炎癥細(xì)胞因子IL-1、TNF等，也能誘導(dǎo)miR-146的表達(dá)，在程度上有輕重不同。有學(xué)者提出，TLR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的重要抑制分子是miR-146。LPS或細(xì)菌成分激活TLR4及下游的NF-κB途徑，誘導(dǎo)表達(dá)免疫相關(guān)基因，包括miR-146。為了了解miR-146與TLR的關(guān)系，研究人員分析了成熟miR-146與其靶基因IRAK1和TRAF6 mRNA的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-146可以抑制IRAK1和TRAF6的蛋白表達(dá)，從而影響下游的基因表達(dá)，這一結(jié)果顯示了miR-146對TLR介導(dǎo)的自然免疫反應(yīng)起負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。在哺乳動物中miR-146的成熟體可以分為兩個亞型，分別為:miR146a和miR146b。miR146a和miR146b的基因分別定位于不同的染色體上，但卻具有較高度同源性，僅在3’UTR末端的部分序列有所不同。在分析miR-146的兩個亞型表達(dá)中發(fā)現(xiàn):LPS誘導(dǎo)后兩個亞型表達(dá)趨勢不同，miR-146a表達(dá)增加，miR-146b表達(dá)卻基本不變，顯示了miRNA家族的調(diào)控模式不如想象中復(fù)雜。隨著對miR146a和miR146b研究的深入，發(fā)現(xiàn)miR-146a/b由細(xì)胞膜表面識別細(xì)菌組分的TLRs(TLR2，TLR4，TLR5)配體誘導(dǎo)。通過研究發(fā)現(xiàn)TNF-α和IL-1β刺激后均能使miR-146的表達(dá)增加，miR-146發(fā)揮作用的直接靶因子是TRAF6和IRAK1，顯示miR-146a/b可以作為負(fù)調(diào)控分子，依靠互補(bǔ)結(jié)合于IRAK1或TRAF6的3’UTR區(qū)域在轉(zhuǎn)錄后水平抑制TRAF6和IRAK1的表達(dá)，從而實現(xiàn)對免疫信號轉(zhuǎn)導(dǎo)起到反饋調(diào)節(jié)作用。

從上面研究結(jié)果可以看出，miR146a和miR146b對免疫機(jī)能有較大影響，與運(yùn)動免疫有密切關(guān)聯(lián)的 TNF-α 、IL-1、IL-1β、NF-κB 均受 miR146的調(diào)控。運(yùn)動過程中由于各種因素導(dǎo)致IL-1、IL-1R、TNFR、NF-κB的變化可能與 miR-146有密切關(guān)系，由于miR-146的調(diào)控方式特殊，調(diào)控范圍廣，所以miR-146將會對運(yùn)動導(dǎo)致免疫機(jī)能的變化起重要作用。因此，miR146對運(yùn)動免疫的研究具有較高價值。

4 miR-181對免疫功能的影響

研究人員從小鼠骨髓細(xì)胞中克隆了約100個miRNA，對其進(jìn)行逐一系統(tǒng)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的造血器官中有三個miRNA的表達(dá)存在顯著差異，miR-181a是其中重要的一個，以上研究也顯示了miR-181a與造血器官的功能存在一定的聯(lián)系。由于運(yùn)動可以造成造血器官的功能發(fā)生一定變化，因此miR-181a對運(yùn)動導(dǎo)致的免疫機(jī)能變化可能存在內(nèi)在聯(lián)系。通過對T淋巴細(xì)胞對抗原的敏感性實驗發(fā)現(xiàn)，miR-181a的表達(dá)水平與T淋巴細(xì)胞對抗原的敏感性相一致，顯示了miR-181a在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中的陽性選擇和陰性選擇中起著重要作用，miR-181a的靶分子是各種磷酸酶，如 SHP2、PTPN22、DUSP5以及DUSP6，所以miR-181a能影響TCR的信號。Neilson等克隆了T淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中的個階段的小 RNA 序列，包括 DN1、DN3、DN4、DP、CD4和CD8 T淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與DN或成熟的CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞相比，在CD4+CD8+DP階段miR-181a高表達(dá)。

在成熟的T細(xì)胞中，miR-181a表達(dá)的增加可以提高T細(xì)胞對肽抗原的敏感性，當(dāng)抑制了miR-181a時T細(xì)胞的敏感性下降，損害陽性選擇和陰性選擇。這種效果是miR-181a可以部分下調(diào)多種磷酸酶，導(dǎo)致提高了磷酸化中間產(chǎn)物的平衡以及降低TCR信號閾值。因此，高表達(dá)的miR-181a與成熟T細(xì)胞的敏感性有關(guān)聯(lián)，認(rèn)為miR-181a在T細(xì)胞發(fā)育成熟過程中對內(nèi)源性抗原的信號傳遞起到重要的調(diào)控作用。這些實驗結(jié)果無疑顯示了miR-181a對TCR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)控T淋巴細(xì)胞對抗原的敏感性有著重要作用，而這些內(nèi)容對運(yùn)動導(dǎo)致的免疫機(jī)能變化也密不可分，miR-181a在運(yùn)動免疫抑制的研究中將有廣闊前景。淋巴細(xì)胞在運(yùn)動免疫領(lǐng)域中的研究已經(jīng)取得了一定的成績，目前發(fā)現(xiàn)miR-181a對免疫細(xì)胞分化和免疫器官發(fā)育中都有重要作用，運(yùn)動對細(xì)胞亞群和免疫器官都有重要的影響。目前我們實驗小組做出的結(jié)果顯示超負(fù)荷的四周游泳運(yùn)動對大鼠外周血淋巴細(xì)胞miR-181a的表達(dá)有一定影響，并且同時觀察了IL-4和IFN-γ，結(jié)果發(fā)現(xiàn) miR-181a的表達(dá)變化可能與運(yùn)動導(dǎo)致的免疫失衡有關(guān)(該成果待發(fā))。我們對miR-181a的研究，將會對運(yùn)動導(dǎo)致的免疫變化機(jī)制起到重要的補(bǔ)充作用。

5 miR-155對免疫功能的影響

miR-155位于進(jìn)化保守的非編碼RNA bic基因外顯子二區(qū)。為了解miR-155的作用，采用轉(zhuǎn)基因技術(shù)將小鼠體內(nèi)的miR-155基因敲除，給予miR-155敲除小鼠減毒沙門氏菌疫苗免疫，結(jié)果顯示敲除了miR-155基因的小鼠不能出現(xiàn)沙門氏菌疫苗抗原性，因此miR-155在適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程中是不可缺少的重要環(huán)節(jié)。在研究miR-155對淋巴細(xì)胞的影響中，通過對敲除miR-155的小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)敲除miR-155的小鼠淋巴結(jié)生發(fā)中心內(nèi)成熟B細(xì)胞生成明顯下降，再給予一定抗原刺激后發(fā)現(xiàn)血液中的IgM水平顯著降低，IL-2和IFN-γ的表達(dá)也出現(xiàn)下降趨勢，因此，miR-155在B細(xì)胞和T細(xì)胞免疫應(yīng)答過程中起著重要作用;將淋巴細(xì)胞體外培養(yǎng)實驗證實miR-155能夠影響Thl、Th2的功能，對T細(xì)胞活化后分泌的細(xì)胞因子具有一定的調(diào)節(jié)功能。將小鼠miR-155敲除，研究miR-155在T細(xì)胞抗原呈遞過程中的作用，發(fā)現(xiàn)敲除miR-155的小鼠不能使樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞發(fā)生相互作用，樹突狀細(xì)胞無法向T淋巴細(xì)胞有效呈遞抗原，miR-155敲除的小鼠與正常小鼠相比抗細(xì)菌感染能力差，抗體滴度低，T細(xì)胞反應(yīng)水平也低，肺組織也會出現(xiàn)疤痕，這些癥狀與人類自身免疫病癥狀相類似。通過進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，miR-155會導(dǎo)致150多個基因活性下降，其中包括對T細(xì)胞功能非常重要的基因c-Maf。有研究采用用TLR4配體和LPS刺激單核細(xì)胞系，miR-146a、miR-155和miR-132表達(dá)上調(diào)。miR-155可被TLR3配體 poly(I:C)和 IFN-β/γ共同誘導(dǎo)表達(dá)。miR-155的表達(dá)還可以由 IFN-β，IFN-γ 通過 TNF-α自分泌或旁分泌來誘導(dǎo)。miR-155既是細(xì)菌引起的免疫應(yīng)答的炎癥調(diào)節(jié)子，也是病毒引起的免疫應(yīng)答的炎癥調(diào)節(jié)子，廣泛參與固有免疫應(yīng)答。有研究證實，巨噬細(xì)胞受LPS刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生miR-155，LPS信號通路中的蛋白，如FADD、IKKε和Ripkl等是miR-155的靶分子，說明和 miR-146一樣，miR-155對LPS介導(dǎo)的免疫應(yīng)答起負(fù)性調(diào)節(jié)作用。

以上結(jié)果證明了miR-155在免疫系統(tǒng)中的作用。通過基因敲除技術(shù)證明了miR-155與免疫過程的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)聯(lián)，包括運(yùn)動免疫領(lǐng)域中的熱門問題。如運(yùn)動會導(dǎo)致IgM、IL-2和IFN-γ水平變化，也涉及了運(yùn)動對Thl、Th2細(xì)胞亞群的影響，以及運(yùn)動對抗原呈遞信號的影響，與運(yùn)動性免疫抑制發(fā)生發(fā)展過程中的T細(xì)胞活化、分化，以及細(xì)胞因子的表達(dá)變化均有密切關(guān)系，因此，miR-155對運(yùn)動性免疫抑制的發(fā)生可能有內(nèi)在聯(lián)系。所以，miR-155與運(yùn)動免疫領(lǐng)域中的熱點問題密切相關(guān)。

6 其他miRNA對免疫機(jī)能的影響

miR-142定位于l7號染色體中一個和侵襲性B淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)的位點。在小鼠骨髓細(xì)胞中，紅系和T淋巴細(xì)胞系低表達(dá)miR-142，B淋巴細(xì)胞系和髓系細(xì)胞高表達(dá)miR-142。給小鼠骨髓來源的造血祖細(xì)胞轉(zhuǎn)染miR-142，把細(xì)胞種在骨髓基質(zhì)細(xì)胞上，同時給予細(xì)胞因子和生長因子，miR-142對B淋巴細(xì)胞沒有大的影響，但是卻使T淋巴細(xì)胞增加了30%～40%。

miR-150在成熟的淋巴細(xì)胞中表達(dá)，而在其前體中沒有表達(dá)。通過預(yù)測，c-Myb是miR-150靶基因比較靠前的一個，c-Myb轉(zhuǎn)錄因子控制著淋巴細(xì)胞發(fā)現(xiàn)的多條途徑。通過loss-and gain-of-function基因定位方法研究miR-150，結(jié)合有條件的與局部剪切c-Myb，結(jié)果發(fā)現(xiàn)是在一定劑量依賴的范圍內(nèi)，miR-150控制著c-Myb的表達(dá)，這種關(guān)系影響了淋巴細(xì)胞的發(fā)展和反應(yīng)，在淋巴細(xì)胞中鑒定了一個主要轉(zhuǎn)錄因子作為miRNA階段性特異表達(dá)的關(guān)鍵性靶因子。

探討miR-122的表達(dá)和由D-GalN/LPS誘導(dǎo)小鼠急性肝功能衰竭的進(jìn)展和發(fā)展的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，miR-122 與 ALT 呈負(fù)相關(guān)(r=-0.505)，與 TNF α 和IL-6 呈現(xiàn)正相關(guān)(r分別為:0.493，0.674)。

哺乳動物的造血細(xì)胞與免疫功能密切相關(guān)，有學(xué)者對人和小鼠的造血細(xì)胞進(jìn)行了研究，通過分析得到結(jié)果:在不同的造血細(xì)胞中miRNA的表達(dá)量有所不同，并且還發(fā)現(xiàn)與非造血細(xì)胞比較，造血細(xì)胞中也有不同的miRNA表達(dá)。通過這些結(jié)果可以推斷miRNA在哺乳動物的造血細(xì)胞中起重要作用。通過對不同發(fā)育過程的造血干細(xì)胞中miRNA表達(dá)的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同階段有不同的miRNA表達(dá)，這也證明了在造血細(xì)胞分化階段miRNA可能起到了重要作用。

從以上內(nèi)容可以看出，miRNA種類多，對免疫機(jī)能的調(diào)控有較大作用，從基因轉(zhuǎn)錄到翻譯成蛋白都可能有miRNA在調(diào)控。運(yùn)動過程中機(jī)體免疫機(jī)能的變化也是從基因到蛋白過程中逐一調(diào)控下實現(xiàn)的，目前運(yùn)動免疫學(xué)研究中沒有一個很好的指標(biāo)來客觀地反映免疫機(jī)能，只能反映某一部分的功能，因此，miRNA可以作用于一組mRNA，這種強(qiáng)大功能可以為研究運(yùn)動免疫學(xué)的發(fā)展提供思路，在研究運(yùn)動過程中，miRNA對免疫機(jī)能的調(diào)控有較為廣闊的前景。

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