艾　奇，喬麗津

(天津市兒童醫(yī)院，天津　300074)

急性白血病是兒童常見的惡性腫瘤，目前仍以聯(lián)合化療為主要治療手段。近年來，隨著強(qiáng)而有力的聯(lián)合化療和其他療法的改進(jìn)與應(yīng)用，在誘導(dǎo)緩解率得到明顯的提高的同時(shí)，化療藥物的毒副作用也越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注，其中最為大家熟知的是以柔紅霉素為代表的蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性，同時(shí)聯(lián)合化療方案中常用的其他化療藥物的心臟毒性也逐漸為人們所重視。現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)，對小兒急性白血病聯(lián)合化療涉及的一些化療藥物的心臟毒性的臨床特點(diǎn)、作用機(jī)制、危險(xiǎn)因素和治療方法等做一綜述。

1　蒽環(huán)類抗生素

蒽環(huán)類抗生素是兒童急性白血病治療中最重要的一類藥物，其在急性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓細(xì)胞白血病治療中參與組成多種化療方案。常用的此類藥物包括柔紅霉素、米托蒽醌、吡柔比星、去甲氧柔紅霉素和阿霉素等，目前認(rèn)為其抗腫瘤作用的靶點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞的DNA。

蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性與累積劑量有關(guān)。1979年Von Hoff等[1]在一項(xiàng)大樣本回顧性研究中首先建立了阿霉素累積劑量和阿霉素相關(guān)心衰發(fā)生率之間的關(guān)系曲線。雖然如此，臨床上還是可以見到蒽環(huán)類抗生素累積劑量超過一般認(rèn)為的極大量而沒發(fā)生任何心功能異常或者僅接受小劑量該類藥物卻已出現(xiàn)心肌病的患者。有很多學(xué)者試圖探究發(fā)生早期心肌損傷的危險(xiǎn)因素，但目前沒一個(gè)能被臨床實(shí)踐證明是有用的。

蒽環(huán)類抗生素的心臟毒性反應(yīng)臨床可分為急性、亞急性、慢性和遲發(fā)性[2]。急性者較罕見，表現(xiàn)為化療后很快發(fā)生的心電圖異常，如非特異性ST-T改變，QT間期延長或心律失常，也可以發(fā)生左室功能不全甚至心肌病。慢性者于化療后1年內(nèi)發(fā)生心臟毒性反應(yīng)，而遲發(fā)性者于化療后多年才發(fā)生。

以阿霉素為例，已知阿霉素與線粒體內(nèi)膜攜帶負(fù)電荷的心磷脂有較強(qiáng)親和力。心肌線粒體內(nèi)積聚的阿霉素可以引發(fā)一系列氧化還原反應(yīng)。蒽環(huán)類抗生素通過醌基團(tuán)的單電子還原使半醌自由基與氧化合為超氧自由基。半醌可再轉(zhuǎn)化為醌基，再加入反應(yīng)，產(chǎn)生更大量的超氧自由基。同時(shí)，半醌觸發(fā)鐵蛋白和順烏頭酶釋放鐵原子，結(jié)合了鐵原子的鐵調(diào)節(jié)蛋白，降低了鐵蛋白mRNA的穩(wěn)定性，從而造成細(xì)胞內(nèi)鐵攝取儲存的失衡。自由鐵水平在胞內(nèi)的顯著提高繼而產(chǎn)生了羥自由基，從而進(jìn)一步加重氧化應(yīng)激。

另一個(gè)阿霉素致心肌毒性的可能機(jī)制是以拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ為靶點(diǎn)的。眾所周知，阿霉素就是通過插入DNA并抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ，特別是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱα發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用的[3]。這在動物試驗(yàn)中也已得到支持，敲除拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱβ基因的小鼠成纖維細(xì)胞不會發(fā)生阿霉素誘發(fā)的DNA損傷。

右雷佐生是金屬螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)的衍生物，也是目前認(rèn)為有效的蒽環(huán)類抗生素心肌毒性的保護(hù)劑。美國臨床腫瘤學(xué)會2008年臨床實(shí)踐指南指出，接受超過300 mg/m2劑量的阿霉素的成人患者，應(yīng)常規(guī)使用右雷佐生；但對于兒童病人，常規(guī)使用該藥尚無充足依據(jù)[4]。右雷佐生保護(hù)心肌的機(jī)制主要是通過其水解產(chǎn)物螯合蒽環(huán)類抗生素復(fù)合物中游離或結(jié)合鐵，進(jìn)而防止心肌細(xì)胞內(nèi)具心肌毒性的氧自由基形成。然而沒有證據(jù)表明其他鐵螯合劑有同樣作用。右雷佐生還具有較強(qiáng)的抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的活性，這也被認(rèn)為是其在蒽環(huán)類抗生素應(yīng)用時(shí)保護(hù)心肌細(xì)胞的潛在機(jī)制[5]。也有學(xué)者擔(dān)心右雷佐生影響蒽環(huán)類抗生素抗腫瘤的功效，有一些研究就支持該藥可提高第二腫瘤的發(fā)生率。此外，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)也在動物模型和臨床研究中被證明對預(yù)防和治療蒽環(huán)類抗生素相關(guān)心肌病有效[6]。

2　環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺也是兒童急性白血病常用化療藥，屬于細(xì)胞毒類藥物中的烷化劑。急性淋巴細(xì)胞白血病緩解后鞏固治療環(huán)磷酰胺+阿糖胞苷+巰嘌呤(CAM)方案和急性髓細(xì)胞白血病環(huán)磷酰胺+依托泊苷(CE)、柔紅霉素+阿糖胞苷+依托泊苷(DAE)方案中均有應(yīng)用。

環(huán)磷酰胺的心肌毒性可以導(dǎo)致多種表現(xiàn)及不同嚴(yán)重程度的臨床疾病，包括心律失常、低血壓、心肌及心包疾病。臨床癥狀常于用藥后48 h內(nèi)出現(xiàn)，但也有延至10 d后出現(xiàn)者。出血性心肌炎是一種致命的、快速進(jìn)展的并發(fā)癥，一旦發(fā)生即不可避免地出現(xiàn)心力衰竭、心包填塞、心源性休克，甚至死亡。在接受超過150 mg/kg環(huán)磷酰胺治療的患者中，心衰的發(fā)生率為7%～33%[7]。致死性心肌病的發(fā)生與接受環(huán)磷酰胺治療的劑量和個(gè)體差異有關(guān)。雖然很難建立環(huán)磷酰胺接受劑量與其心肌毒性之間的確切關(guān)系，目前多認(rèn)為環(huán)磷酰胺的心肌毒性是劑量依賴性的[8]。

目前，環(huán)磷酰胺心肌毒性的機(jī)制尚未完全明了，多認(rèn)為與其代謝過程導(dǎo)致的氧化應(yīng)激引起血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步發(fā)生蛋白、紅細(xì)胞和毒性代謝產(chǎn)物釋放有關(guān)。這種毒性代謝產(chǎn)物引發(fā)的內(nèi)皮和血管破壞導(dǎo)致水腫、間質(zhì)出血和微血栓形成，臨床上表現(xiàn)為心力衰竭或心律失常。1976年，Appelbaum等[9]通過研究建立了病理生理改變同致死性環(huán)磷酰胺相關(guān)的心肌病之間的相關(guān)性。尸檢可見心臟重量增加、心肌間出血性滲出、毛細(xì)血管纖維性或纖維血小板復(fù)合性血栓形成和間質(zhì)纖維化。雖然這些改變沒有特異性，但是毛細(xì)血管微血栓和纖維蛋白沉積是環(huán)磷酰胺心肌損傷共有的改變。主要的改變包括心肌細(xì)胞水腫、左室壁和室間隔增厚、心肌壞死、纖維性心包炎和心包填塞。很多學(xué)者嘗試找到發(fā)生環(huán)磷酰胺心肌損傷的危險(xiǎn)因素，劑量是首先需要考慮的。Goldberg等[10]建立了與體表面積相關(guān)的環(huán)磷酰胺心臟損傷的最低危險(xiǎn)劑量，即1.55 g/m2。此外，一些藥物作用靶位或藥物代謝相關(guān)基因的多態(tài)性也是可能的危險(xiǎn)因素。藥物治療的相互作用和藥物代謝相關(guān)的肝臟微粒體酶細(xì)胞色素P450活性水平也影響環(huán)磷酰胺的藥效與心臟毒理作用。2000年，Brockstein等[11]的研究認(rèn)為高齡和惡性腫瘤的分類均可能與環(huán)磷酰胺的心臟毒性相關(guān)，同樣劑量下淋巴瘤比胸部腫瘤更易發(fā)生心肌損傷，并推測可能與淋巴瘤病人出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的心肌毒性作用有關(guān)。病人曾患缺血性心肌病，曾經(jīng)接受過蒽環(huán)類抗生素等心肌毒性藥物治療及縱膈或左胸壁進(jìn)行過放療也都是發(fā)生環(huán)磷酰胺相關(guān)心肌損傷的危險(xiǎn)因素。腎排泄分?jǐn)?shù)小于50%是否是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素尚存在爭議。目前最常用的無創(chuàng)性檢查是超聲心動檢查，環(huán)磷酰胺心肌損傷出現(xiàn)心肌舒張功能不全，如E/A比值下降、室間隔增厚、左心室內(nèi)徑增大和功能性冠脈返流。收縮期心室內(nèi)徑改變和射血分?jǐn)?shù)降低提示嚴(yán)重的左室功能不全[12]。心電圖可用于預(yù)測心衰的發(fā)生，QTc延長和提高的QTc離散值(12導(dǎo)心電圖中最大與最小QTc值之差)是環(huán)磷酰胺致心力衰竭的最早表現(xiàn)。其他常見的非特異性心電圖改變包括QRS波電壓、S-T段和T波改變。磁共振也可以用于發(fā)現(xiàn)早期左室重構(gòu)。血清學(xué)心肌損傷標(biāo)志物在預(yù)測環(huán)磷酰胺心肌損傷時(shí)也具備一定價(jià)值。B型鈉尿肽可能是最被認(rèn)可的，因?yàn)槠渌皆诨熀?4 h內(nèi)上升，在臨床表現(xiàn)為心衰后1周內(nèi)仍持續(xù)高于正常。超敏肌鈣蛋白也常作為心肌損傷標(biāo)志物預(yù)測心衰發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[13]。

一旦確診為心力衰竭或心律失常，治療方法同其他原因所致者無異，利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻滯劑在沒有禁忌證時(shí)都應(yīng)及早使用。輕癥者也應(yīng)及早停用環(huán)磷酰胺。也有作者使用茶堿、腺苷拮抗劑、抗壞血酸和抗氧化劑治療，但理論和實(shí)踐依據(jù)不足。

3　三氧化二砷

砷劑是一類古老的藥物，三氧化二砷是目前急性早幼粒細(xì)胞白血病治療最有效的藥物之一。心臟是三價(jià)砷主要損傷的器官，已有很多關(guān)于三氧化二砷心臟毒性的研究。

目前認(rèn)為其心臟毒性的主要表現(xiàn)為心電圖QT間期延長。Barbey等[14]的一項(xiàng)研究中，170名接受三氧化二砷治療的惡性腫瘤患者，99人發(fā)生了QT間期延長，這種改變與藥物累積劑量有關(guān)，但是可逆的。此外三氧化二砷治療后發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯、尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速、室速或心源性猝死也曾報(bào)道。

最近許多研究集中于氧激活基團(tuán)(ROS)、氮激活基團(tuán)(RNS)和砷介導(dǎo)的氧化作用對細(xì)胞膜脂、胞內(nèi)蛋白和DNA的損傷。ROS和RNS的來源與心肌損傷的機(jī)制尚不完全明了。Yamanaka等[15]提出砷基參與形成的結(jié)構(gòu)可以提高胞內(nèi)ROS的水平，特別提到一個(gè)活性基團(tuán)-(CH3)2AsOO通過二甲基砷與氧分子的相互作用破壞DNA，進(jìn)一步殺傷細(xì)胞。另一項(xiàng)研究中，Yamanaka和Okada[16]指出上述活性基團(tuán)通過超氧陰離子發(fā)揮作用。Ahmad等[17]指出二甲基砷基團(tuán)可以通過激活亞鐵血紅蛋白氧化酶使鐵蛋白釋放活性鐵，這些活性鐵可使細(xì)胞產(chǎn)生ROS和超氧陰離子。Lynn等[18]觀察到砷劑作用的CHO-K1細(xì)胞內(nèi)時(shí)間依賴性的氮水平的升高。此外，三價(jià)砷還能通過與硫醇基反應(yīng)抑制巰基還原酶影響細(xì)胞氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞毒性。

抗氧化酶是三氧化二砷心臟毒性治療的一線藥物，常用的有超氧化物歧化酶和過氧化氫酶，有證據(jù)表明此二種酶活性的降低可以引起過氧化物活性陰離子的大量產(chǎn)生[19]。硫醇基的抗氧化物是二線藥物，含巰基的谷胱甘肽可以催化二硫鍵的形成與分解反應(yīng)。谷胱甘肽能促進(jìn)砷的排泄，其氧化還原狀態(tài)也同有無心肌毒性相對應(yīng)，發(fā)生砷損傷的心肌細(xì)胞內(nèi)氧化型谷胱甘肽水平明顯增高[20]。

4　全反式維甲酸

全反式維甲酸也是急性早幼粒細(xì)胞白血病常用藥物，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化達(dá)到治療目的。但有5%～27%的患者在首次此藥物的3周內(nèi)會發(fā)生“維甲酸綜合征”，表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸困難、低血壓或胸腔積液，死亡率高達(dá)5%～29%。此綜合征的發(fā)生尚難預(yù)測，同樣也很難談得上預(yù)防和治療，但通過尸檢病理組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)該綜合征患者存在微血管損傷。治療方法就是及時(shí)應(yīng)用地塞米松，甚至不必停用維甲酸。通過努力，雖然尚不能避免該綜合征的發(fā)生，但現(xiàn)其發(fā)生幾率明顯下降了。出現(xiàn)該綜合征后，如臨床癥狀消失仍可繼續(xù)使用全反式維甲酸，而且無須預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素[21]。

5　依托泊苷

依托泊苷在急性髓細(xì)胞白血病治療中亦有較廣泛應(yīng)用。雖然心肌缺血或心肌梗死的不良反應(yīng)有報(bào)道，但最常見的心血管不良反應(yīng)是低血壓[22]。以前曾接受過化療或縱膈放療是依托泊苷化療后發(fā)生心梗的高危因素，而依托泊苷與化療藥物同時(shí)應(yīng)用也與心梗發(fā)生有關(guān)。

6　高三尖杉酯堿

高三尖杉酯堿經(jīng)常與阿糖胞苷聯(lián)合應(yīng)用于急性髓系白血病的化療，其心肌毒性也受到廣泛關(guān)注。高三尖杉酯堿可以引起劑量依賴性的嚴(yán)重的低血壓，認(rèn)為與其阻滯鈣離子通道活性有關(guān)。室性早搏、室性心動過速、房顫都曾見于該藥物化療后。甚至有學(xué)者認(rèn)為其心臟毒性發(fā)生率和嚴(yán)重程度超過柔紅霉素。

7　門冬酰胺酶

門冬酰胺酶與長春新堿、柔紅霉素和糖皮質(zhì)激素組成的化療方案是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病誘導(dǎo)緩解化療的經(jīng)典方案，但已有多例報(bào)告該方案應(yīng)用后出現(xiàn)心肌梗死，且有1例停用門冬酰胺酶后心臟癥狀未再進(jìn)展。據(jù)認(rèn)為可能與其對膽固醇、甘油三酯的代謝有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

總之，兒童急性白血病化療使用的多種化療藥物存在心臟毒性。但即使是目前研究較為透徹的蒽環(huán)類抗生素，有效的治療手段仍很有限；尤其對于非急性早幼粒細(xì)胞白血病的急性髓細(xì)胞白血病患兒，蒽環(huán)類抗生素使用劑量超過安全劑量的情況很普遍，常發(fā)生心肌損害。這提示盡量選用毒性較低的蒽環(huán)類抗生素的同時(shí)，應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用其他心肌毒性較強(qiáng)的化療藥物，并注意保護(hù)心肌細(xì)胞，及時(shí)監(jiān)測超聲心動圖、心電圖和心肌損傷標(biāo)志物，做到及早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)調(diào)整化療方案，防范嚴(yán)重心臟事件的發(fā)生。此外，對于患兒心肌細(xì)胞易損性的指標(biāo)，如與藥物代謝相關(guān)的一些酶的活性等應(yīng)及早進(jìn)行評估，力求個(gè)體化用藥，降低化療風(fēng)險(xiǎn)。

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