王 燕，王艷春，范紅艷，任 曠，顧饒勝 (吉林醫(yī)藥學(xué)院藥理教研室，吉林 吉林 132013)

大豆異黃酮(soy isoflavones，SIF)是黃酮類化合物的一種，存在形式主要有3種配基:染料木素(Genistein，GEN)、大豆苷元(Daidzein，DAI)和黃豆黃素(Glycitein，GLY)。自然界中主要以游離型的糖苷配基和結(jié)合型的糖苷兩種形式存在，是一種具有多種重要生理活性的天然營(yíng)養(yǎng)因子，是純天然的植物雌激素，容易被人體吸收，迅速補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)。目前，大豆異黃酮的提取辦法主要有溶劑萃取法、微波輔助萃取、超聲輔助提取、超臨界流體萃取法、高壓浸提法和連續(xù)逆流法［1］等，前三種使用普遍。大量研究表明大豆異黃酮具有抗癌作用、抗氧化作用、調(diào)節(jié)免疫、防輻射、預(yù)防骨質(zhì)疏松等多種藥理作用。本文現(xiàn)從大豆異黃酮對(duì)心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌與代謝系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病等方面的作用做一綜述。

1 心血管系統(tǒng)疾病

動(dòng)脈粥樣硬化是多病因的疾病，除年齡和性別這一不可改變的危險(xiǎn)因素外，血脂異常是其最重要的危險(xiǎn)因素。此外，高血壓、糖尿病和糖耐量異常、胰島素抵抗增強(qiáng)、血中同型半胱氨酸增高、病毒、衣原體感染等都在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。因此，防治這些危險(xiǎn)因素的發(fā)生發(fā)展，亦能有效的防治動(dòng)脈粥樣硬化。

高脂飼料喂養(yǎng)法建立家兔動(dòng)脈粥樣硬化模型，連續(xù)給藥8周后，分離血漿脂蛋白，觀察各血脂蛋白過氧化脂質(zhì)(LPO)含量及低密度脂蛋白(LDL)氧化易感性的變化。結(jié)果可見大豆異黃酮可降低動(dòng)脈粥樣硬化家兔LDL膽固醇水平和脂質(zhì)過氧化程度，增強(qiáng)LDL抗氧化修飾能力，對(duì)防治動(dòng)脈粥樣硬化癥起到積極作用［2］。Clarkson等［3］研究發(fā)現(xiàn)，大豆蛋白加高濃度的大豆異黃酮較低濃度的大豆異黃酮能更顯著的降低LDL、極低密度脂蛋白(VLDL)和升高高密度脂蛋白(HDL)。此外，大豆異黃酮還可通過降低LDL顆粒體積而減少脂肪在冠狀動(dòng)脈壁沉積，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬塊形成和降低粥樣硬化發(fā)生率［4］。

冠心病是動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致器官病變的最常見類型，也是嚴(yán)重危害人類健康的常見病。賈強(qiáng)等［5］采用Langendorff離體心臟灌流方法，通過心臟動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)對(duì)大豆異黃酮抗缺血-再灌注(I/R)效應(yīng)進(jìn)行研究，結(jié)果顯示:大豆異黃酮不影響離體心臟的正常功能，但能改善缺血后再灌注引起的心律失常的離體心臟功能，可促進(jìn)I/R后心功能的恢復(fù)，對(duì)缺血性心臟病起到保護(hù)作用。

2 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

老年性癡呆癥分為原發(fā)性癡呆、血管性癡呆和兩者的混合型，前者又稱阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。汪新華［6］和曹仕?。?］等分別探討了大豆異黃酮改善AD大鼠學(xué)習(xí)記憶能力的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮可通過升高AD大鼠海馬膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(choline acetyltransferase，ChAT)和降低半胱天冬氨酸特異性蛋白酶3(cysteinyl aspartate-specific protease3，caspase-3)活性，改善其學(xué)習(xí)記憶能力，并呈現(xiàn)一定的量效關(guān)系。

因老年性癡呆與年齡高度相關(guān)，所以，抗衰老也是改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的重要機(jī)制。機(jī)體的衰老與氧自由基關(guān)系密切，可引發(fā)脂質(zhì)過氧化。丙二醛(MDA)是脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物，測(cè)定MDA可直接反映自由基水平，其含量高低是組織細(xì)胞損傷的重要標(biāo)志，可反應(yīng)機(jī)體衰老程度［8］。而超氧化物歧化酶(SOD)是體內(nèi)一類重要的氧自由基的清除酶，其活力高低反映了機(jī)體的抗氧化能力［9］。張艷玲等［10］研究發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮可抑制D-半乳糖衰老模型大鼠各臟器組織MDA含量的升高，抑制SOD和谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)活性的降低，有效改善D-半乳糖致衰老大鼠的抗氧化能力，達(dá)到延緩衰老的作用。

此外，龍軍等［11］還從神經(jīng)發(fā)生機(jī)制方面探究了大豆異黃酮對(duì)缺血性腦損傷的保護(hù)作用，其研究結(jié)果表明長(zhǎng)期給予大豆異黃酮可以使腦缺血再灌注時(shí)病理性的過氧亞硝基(ONOO-)生成減少，并促進(jìn)腦缺血組織的海馬神經(jīng)再生。另有研究發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮可顯著提高鋁中毒小鼠大腦皮質(zhì)和海馬中谷氨酸(Glu)和天冬氨酸(Asp)含量，并降低血液、大腦皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿酯酶(AChE)活性以及海馬中甘氨酸(Gly)含量。這說明大豆異黃酮可能調(diào)控中樞膽堿能和氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)的代謝［12］。

3 內(nèi)分泌與代謝系統(tǒng)疾病

代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是以中心性肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、高血壓、血脂異常等多重心血管危險(xiǎn)因素在個(gè)體集聚的癥候群，以胰島素抵抗(insulin resistance，IR)為共同病理生理基礎(chǔ)，以中心性肥胖為重要特征。劉莉等［13］采用高脂高糖高鹽飼料喂養(yǎng)誘導(dǎo)建立大鼠代謝綜合征模型，研究大豆異黃酮對(duì)大鼠代謝綜合征模型的影響。結(jié)果顯示:360 mg/(kg·d)大豆異黃酮可使血糖、血清胰島素和胰島素抵抗指數(shù)水平均下降;相反，血清瘦素(肥胖基因編碼的一種蛋白質(zhì))及游離脂肪酸(FFA)均明顯降低，由此可見，大豆異黃酮對(duì)代謝綜合征糖脂代謝紊亂的調(diào)節(jié)有一定的療效。

骨質(zhì)疏松是老年人常見病，尤其是絕經(jīng)后婦女，由于卵巢功能減退，體內(nèi)雌激素水平急劇下降，對(duì)成骨細(xì)胞的刺激減弱，使骨形成和骨吸收的平衡失調(diào)，骨吸收大于骨形成，骨質(zhì)逐漸丟失，骨密度減少，造成骨質(zhì)疏松。因此，骨質(zhì)疏松的治療主要有兩方面:一是促進(jìn)骨的形成，二是抑制骨的吸收。研究顯示大豆異黃酮可從這兩方面治療骨質(zhì)疏松。張建東等［14］以大豆異黃酮為受試物、以去勢(shì)雌性大鼠構(gòu)建的骨質(zhì)疏松模型為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究發(fā)現(xiàn):大豆異黃酮可增加去勢(shì)大鼠骨密度，提高去勢(shì)大鼠成骨細(xì)胞雌激素受體α mRNA的表達(dá)，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖。翟景海等［15］通過調(diào)查研究絕經(jīng)5年以內(nèi)且有更年期綜合征癥狀的婦女100人，結(jié)果顯示:大豆異黃酮可能通過增加骨密度，降低血清中細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平達(dá)到防治更年期婦女骨質(zhì)疏松的作用。

4 生殖系統(tǒng)疾病

4.1 男性生殖系統(tǒng)疾病

近年來，前列腺癌在我國(guó)的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，這對(duì)男性健康危害極大。韋紅梅等［16］通過探討染料異黃酮和大豆苷元對(duì)人前列腺癌DU-145細(xì)胞凋亡的影響及其與過氧化物酶體增殖物激活體受體γ(peroxisome proliferators-activated receptorγ，PPARγ)的關(guān)系，得出大豆異黃酮可通過激活PPARγ信號(hào)途徑促進(jìn)人前列腺癌DU-145細(xì)胞凋亡。任國(guó)峰等［17］采用皮下注射睪酮法誘導(dǎo)大鼠前列腺增生，測(cè)定大鼠各項(xiàng)指標(biāo)表達(dá)的變化情況，結(jié)果也表明大豆異黃酮具有較好的抑制前列腺增生的作用，可能與其降低血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)水平，提高轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)水平，下調(diào)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGF-R)等凋亡基因與抗凋亡基因的表達(dá)有關(guān)。

大豆異黃酮除對(duì)前列腺癌有較好的治療效果外，對(duì)雄性動(dòng)物生殖性能包括對(duì)生殖器官、生殖激素以及性行為等［18］也有一定的影響，這為臨床上更好的治療男性生殖系統(tǒng)疾病提供了良好的依據(jù)。

4.2 女性生殖系統(tǒng)疾病

乳腺癌是全球女性最常見的腫瘤和首要的腫瘤死亡原因，而大豆異黃酮與乳腺癌的關(guān)系近年來一直是學(xué)者的研究熱點(diǎn)。侯建峰等［19］發(fā)現(xiàn)，喂飼富含大豆異黃酮飼料可使小鼠乳腺癌發(fā)病率明顯降低，提示大豆異黃酮對(duì)MMTV-erbB-2轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺癌的發(fā)生具有預(yù)防作用，且全程應(yīng)用大豆異黃酮組預(yù)防作用最強(qiáng)，全程干預(yù)組的發(fā)病率明顯低于早期干預(yù)組，提示從生命的初期就食用豆制品，特別是在青春期，可明顯抑制乳腺癌的發(fā)生。韓丹等［20］也發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮能抑制MMTV-erbB-2轉(zhuǎn)基因小鼠乳腺腫瘤的發(fā)生。而任國(guó)峰等［21］通過薈萃分析飲食攝入大豆異黃酮對(duì)婦女乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，得出大豆異黃酮可降低絕經(jīng)后婦女乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于亞洲婦女的作用尤其明顯。

一些學(xué)者從大豆異黃酮中的某些單體物質(zhì)探尋了其對(duì)另一威脅女性生命的惡性腫瘤——宮頸癌是否能產(chǎn)生更有效的藥理學(xué)作用。結(jié)果表明:大豆苷元能抑制宮頸癌Hela細(xì)胞的生長(zhǎng)并將其阻滯于G(0)/G(1)或G(2)/M期，而這種抑制作用在低濃度時(shí)更顯著。該研究還表明，大豆苷元處理Hela細(xì)胞后，人端粒酶催化亞單位mRNA的表達(dá)下降，這意味著大豆苷元在多個(gè)方面(細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞周期和體內(nèi)端粒酶活性)影響宮頸癌的發(fā)展［22］;50μmol/L的染料木素作用于宮頸癌Siha細(xì)胞后，增殖抑制率比對(duì)照組明顯升高［23］。染料木素還能影響放療對(duì)宮頸癌的效果，增強(qiáng)癌細(xì)胞的輻射敏感度［24］;黃豆黃素對(duì)宮頸癌影響的詳細(xì)研究則比較少見。

大豆異黃酮除對(duì)以上兩種癌癥有預(yù)防治療作用外，還可以使大鼠卵巢組織中促凋亡基因Bax的表達(dá)降低，且隨劑量的增加，表達(dá)呈遞減趨勢(shì)，說明大豆異黃酮可延緩卵巢衰老并且對(duì)卵巢功能有保護(hù)作用［25］。另外，大豆異黃酮可影響哺乳動(dòng)物的乳腺發(fā)育和泌乳［26］，為女性的生長(zhǎng)發(fā)育和哺乳期喂養(yǎng)嬰兒提供營(yíng)養(yǎng)支持。

5 免疫系統(tǒng)疾病

韓彥彬等［27］為探討大豆異黃酮對(duì)小鼠免疫功能的影響，分別以166.5、333.0和666.0 mg/kg劑量的大豆異黃酮給小鼠連續(xù)灌胃30～35 d后，檢測(cè)各項(xiàng)免疫指標(biāo)。結(jié)果表明大豆異黃酮能明顯刺激小鼠的脾淋巴細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化作用，促進(jìn)小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)作用，提高小鼠抗體生成細(xì)胞數(shù)和血清溶血素水平，促進(jìn)小鼠單核-巨噬細(xì)胞碳廓清作用，增強(qiáng)小鼠的單核-腹腔巨噬細(xì)胞吞噬能力，提高小鼠NK細(xì)胞活性。這些均提示大豆異黃酮具有增強(qiáng)免疫功能的作用。而且，大豆異黃酮可通過影響荷瘤小鼠的細(xì)胞免疫功能來發(fā)揮腫瘤抑制作用［28］。

金光明等［29］用添加大豆異黃酮的飼料飼喂200只咔嘰-康貝爾鴨，采集樣本并切片觀察得出試驗(yàn)鴨的消化道黏膜內(nèi)淋巴細(xì)胞分布較對(duì)照組增多，說明大豆異黃酮對(duì)鴨消化道黏膜中淋巴組織發(fā)育具有促進(jìn)作用，增強(qiáng)消化道黏膜內(nèi)免疫功能。

6 其他

在血液系統(tǒng)中，大豆異黃酮對(duì)高原紅細(xì)胞增多癥(high altitude polycythemia，HAPC)患者體內(nèi)氧自由基代謝失衡具有良好的調(diào)節(jié)和改善作用，同時(shí)明顯降低患者體內(nèi)血紅蛋白(HGB)水平，對(duì)HAPC有明顯的治療作用［30］。在消化系統(tǒng)中，趙文璽等［31］研究發(fā)現(xiàn)，100 mg/kg大豆異黃酮能通過降低肝癌發(fā)生初期大鼠肝臟丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷酰胺轉(zhuǎn)肽酶(γ-GT)和谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)活性，升高肝臟及肝線粒體SOD、過氧化氫酶(CAT)、GSH-Px活性和降低MDA水平來減輕肝癌發(fā)生初期大鼠肝細(xì)胞損傷，降低其氧化應(yīng)激的作用，有助于預(yù)防肝癌的發(fā)生。孫權(quán)等［32］研究發(fā)現(xiàn)大豆異黃酮可通過誘導(dǎo)結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞凋亡，同時(shí)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的周期分布來抑制結(jié)腸癌的增殖。另外，20、40、80及160 mg/L濃度的大豆異黃酮均可通過下調(diào)bcl-2和上調(diào)bax等凋亡相關(guān)基因的表達(dá)而誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞發(fā)生凋亡［33］。全吉淑等［34］研究發(fā)現(xiàn)，大豆異黃酮可濃度依賴性的誘導(dǎo)A549肺癌細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗肺癌作用。

綜上所述，大豆異黃酮通過不同機(jī)制在人體的各個(gè)系統(tǒng)中發(fā)揮著重要作用，相信，隨著對(duì)大豆異黃酮研究的逐漸深入并日趨成熟，大豆異黃酮的應(yīng)用也會(huì)越來越廣泛，為臨床用藥、治療疾病提供新的思路。

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