胡偉

【摘要】研究藥物多晶型和理化穩(wěn)定性的關(guān)系。檢測(cè)藥物多晶型的手段。以及在藥物研究過程中影響藥物晶型以及晶型轉(zhuǎn)變的方法。

【關(guān)鍵詞】藥物多晶型；檢測(cè)手段；晶型轉(zhuǎn)變方法

藥物多晶型是指化藥中分子的排列方式不同導(dǎo)致形成不同的藥物晶型。一種藥物可以有多種晶型存在，每一種晶型，它們?cè)谄渫庥^形態(tài)、理化性質(zhì)和制劑方面有很大的差異。研究藥物多晶型，能夠找到發(fā)揮藥物藥效作用的合適晶型，同時(shí)根據(jù)不同的晶型來制定不同的制劑工藝，保證所得的每批之間藥物等效性。

一、藥物多晶型的概述和分類

化學(xué)組成相同的物質(zhì)，在不同的化學(xué)物理?xiàng)l件下，能夠結(jié)晶成兩種或多種不同結(jié)構(gòu)的晶體的現(xiàn)象，為多晶型。多晶型藥物不同晶型之間，理化性質(zhì)的差異影響到藥物的穩(wěn)定性，不同的穩(wěn)定性導(dǎo)致藥物晶型存在穩(wěn)定、亞穩(wěn)定和不穩(wěn)定三種形式。多晶型的轉(zhuǎn)型是一個(gè)物理過程，是一個(gè)相的變化和平衡問題。例如：奧氮平存在多晶型Ⅰ和多晶型Ⅱ，多晶型Ⅰ是一種不穩(wěn)定的形態(tài)，不適于作為藥物制劑的商業(yè)用途，特別是在片劑時(shí)容易出現(xiàn)顏色的變化；而多晶型Ⅱ?yàn)榉€(wěn)定的形態(tài)，具有滿意的顏色穩(wěn)定性。這兩種晶型之間的轉(zhuǎn)換，是通過乙酸乙酯重結(jié)晶來實(shí)現(xiàn)多晶型Ⅰ到多晶型Ⅱ的轉(zhuǎn)變。在不同的溶劑下，得到的奧氮平晶型是不同的，從而影響到其穩(wěn)定性。

二、藥物多晶型的檢測(cè)手段

60年代至今，晶型研究方法有很多，常用的有：比色法，紅外分光光度法，熱分析法，溶解度測(cè)定法，X-射線粉末衍射法以及X-射線單晶衍射法等。

現(xiàn)在經(jīng)常使用的方法是X-射線粉末衍射法。不同晶型，它的分子或者原子的排列不同，X-射線粉末衍射分析得到不同X-衍射譜圖。

還是以奧氮平的多晶型為例：無水奧氮平晶型Ⅰ在使用Cu-Ka輻射條件下，以晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射光譜的特征數(shù)據(jù)如下：晶面間距d（A）值為10.2214、8.5291、7.4650、7.1014、6.0445、5.5678、5.2065、4.9776、4.7138、4.5251、4.4719、4.2302、4.1270、4.0824、3.9859、3.8222、3.7164、3.5713、3.5033、3.3742、3.3380、3.2392、3.1078、3.0525、3.0086、2.8068、2.6472、2.5945；無水奧氮平晶型Ⅱ在使用Cu-Ka輻射條件下，以晶面間距d值表示的X-射線粉末衍射光譜的特征數(shù)據(jù)如下：晶面間距d（A）值為10.2875、8.4951、7.4148、7.0690、6.0754、5.4591、5.1835、4.9567、4.7134、4.4589、4.3436、4.2144、4.1189、3.9756、3.7077、3.5276、3.3674、3.2410、3.1249、3.0544、2.9991、2.8688、2.8031、2.6398、2.5915。通過上面的事例可以看出X-射線粉末衍射法是一種比較直觀的分析方法。

二、在藥物研究過程中影響藥物晶型以及轉(zhuǎn)變的因素

在藥物研究和生產(chǎn)的過程中，藥物的晶型受到很多因素的影響。研究和分析這些因素就能夠找到合適的研究制備方法得到穩(wěn)定的晶型。

（1）溫度在進(jìn)行藥品生產(chǎn)過程中，不同加熱溫度，可能會(huì)得到不同的晶型，從這點(diǎn)可以看出溫度對(duì)藥物的晶型有很大的影響；

（2）溶劑有多晶型的藥物，它的晶型轉(zhuǎn)變可以通過溶劑和結(jié)晶條件的不同，通過重結(jié)晶獲得所需要的晶型。

例如，奧氮平在無水乙醇重結(jié)晶下得到多晶型Ⅰ，而在乙酸乙酯重結(jié)晶下得到多晶型Ⅱ。

（3）熔化析晶藥物在融化后通過降溫冷卻析晶，可能會(huì)得到很多晶型藥物，也就是可能發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變。

（4）粉碎通過藥物的粉碎，藥物在這個(gè)過程中可能產(chǎn)生不同的晶型形式。

（5）濕度藥物在保存過程中，由于保存條件中濕度的變化，可能會(huì)導(dǎo)致晶型的轉(zhuǎn)變。

（6）加入輔料在制劑過程中需要加入某些輔料，輔料的加入可能導(dǎo)致產(chǎn)生不同的晶型。

（7）壓片藥物在壓片過程中，受到壓力的作用可能使藥物晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變。

綜上所述，研究和掌握藥物多晶型的相關(guān)性質(zhì)有利于新藥的研究開發(fā)、有利于優(yōu)化藥物的制備工藝、有利于控制藥物的質(zhì)量，所以藥物多晶型的研究應(yīng)該作為新藥研究的重要工作來做。

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