李 艷，王勇強，王 兵

（1.天津醫(yī)科大學一中心臨床學院I C U，天津300192；2.天津市第一中心醫(yī)院I C U，天津300192）

膿毒癥相關的凝血功能紊亂和全身炎癥反應常常引起致死性多器官功能不全。血小板在膿毒癥中是聯(lián)系凝血和炎癥反應的關鍵性物質。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者會出現(xiàn)血小板減少，而血小板進行性下降往往提示患者存在嚴重膿毒癥并預后差。如何有效地改善膿毒癥相關性血小板減少，已日益引起了臨床醫(yī)師的關注。近年來有多種血小板生成因子應用于臨床，重組人血小板生成素（rhTPO）和重組人白介素-11（rhIL-11）是其中比較常見的兩種。國內外一些研究關于rhTPO和rhIL-11在治療放、化療后血小板減少，慢性難治性血小板減少性紫癜等非感染性疾病導致的血小板減少癥方面顯示出較好的效果[1-2]。但將其用于糾正膿毒癥相關性血小板減少，國內外少有報道。本研究旨在將上述兩種藥物應用于膿毒癥相關性血小板減少的患者，觀察兩種藥物臨床療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象 膿毒癥診斷標準：依照2001年國際膿毒癥定義會議關于膿毒癥診斷標準[3]。將外周血血小板計數(shù)≤50×109/L的患者為血小板減少癥收入標準。排除條件：惡性腫瘤；6個月內接受過免疫調節(jié)劑治療；年齡≥75歲或≤14歲；心肺復蘇后；入院24h內轉出或死亡；終末期肝或腎功能衰竭；血液系統(tǒng)疾病及放化療后；用藥前兩周應用抗凝藥物的患者。選擇2010年1月-2011年12月入住天津市第一中心醫(yī)院ICU符合入組條件的膿毒癥合并血小板減少的患者76例。其中男41例，女35例。年齡19～74（53.49±17.41）歲。

1.2 分組情況 76例患者根據(jù)“不平衡指數(shù)最小的分配原則”隨機分為對照組20（例），rhTPO組（28例），rhIL-11組（28例）?；颊呒膊乐爻潭扔眉毙陨砗吐越】禒顩r評分(APACHEⅡ評分)進行評價。3組患者在性別、年齡、APACHEⅡ評分、血小板基值、原發(fā)病種類及構成比、細菌培養(yǎng)菌株種類，經(jīng)組間兩兩比較P＞0.05，3組患者基線差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.3 治療方法 3組患者均予以機械通氣，根據(jù)細菌學培養(yǎng)結果予以敏感抗生素，同時給予化痰，保護胃黏膜，保肝，抗氧自由基，補液等對癥治療。對照組繼續(xù)上述治療,不予以升血小板藥物。rhTPO組在上述治療的基礎上加用沈陽三生制藥生產(chǎn)rhTPO 300U/（kg·d），皮下注射，每日1次；rhIL-11組在保持上述治療的基礎上加用山東齊魯制藥廠生產(chǎn)的rhIL-111.5mg/（kg·d），加滅菌注射用水1mL，皮下注射，每日1次。用藥過程中，3組患者血小板計數(shù)恢復至100×109/L時或血小板計數(shù)絕對值升高≥50×109/L時即停用升血小板藥。當血小板低于10×109/L、需行有創(chuàng)操作、急性活動性出血可予以輸注血小板治療。

1.4 記錄指標 3組患者每日抽取靜脈血，檢測血常規(guī)、血生化、出凝血時間指標。記錄用藥后第1、2、3、5、7、9天血小板計數(shù)的動態(tài)變化；比較用藥過程中血小板最低值和最高值；血小板減少的持續(xù)時間；血小板及其他血制品的輸注情況；藥物對肝腎功能、凝血功能、紅細胞、白細胞、血紅蛋白的影響；藥物不良反應；ICU住院天數(shù)，隨訪28d內病死率等情況。

1.5 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 17.0軟件，對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學處理。計量資料結果用±s表示。計量資料行兩獨立樣本t檢驗，3組間單因素方差分析，組間多重比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料行χ2檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 用藥后3組血小板計數(shù)比較 用藥后第1、2天,3組血小板計數(shù)均有升高趨勢，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表1）。用藥后第3、5、7、9天，3組血小板計數(shù)進行性上升，3組血小板計數(shù)差異具有統(tǒng)計學意義（表1）。rhTPO組和rhIL-11組血小板數(shù)上升幅度明顯高于對照組，且rhTPO組顯著高于rhIL-11組（P<0.05）。用藥期間血小板計數(shù)最低值，3組間差異不具有統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。血小板恢復最高值用藥組均明顯高于對照組，并且rhTPO組高于rhIL-11組（P<0.05）。rhTPO組血小板計數(shù)恢復至>50×109/L及血小板計數(shù)恢復到≥100×109/L所需時間較rhIL-11組明顯縮短（P<0.05）（表2）。

2.2 血制品輸注情況 76例患者中13例患者有自發(fā)性出血。其中對照組7例，rhTPO組3例，rhIL-11組5例。3組出血發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P> 0.05）。分別予以靜脈輸注血制品,3組患者輸注血制品量具有顯著差異，用藥組均低于對照組（P＜0.05）（表3）。rhTPO組輸注血小板及其他血制品量少于rhIL-11組。

表1 用藥后3組間血小板計數(shù)比較（±s，×109/L）Tab 1 The comparison of platelet count in three groups（±s，×109/L）

表1 用藥后3組間血小板計數(shù)比較（±s，×109/L）Tab 1 The comparison of platelet count in three groups（±s，×109/L）

組別對照組（1）rhTPO組（2）rhIL-11組（3）F P第1天36.60±4.2534.78±4.7734.78±4.251.295（1）:（2）0.881（1）:（3）0.229（2）:（3）0.139第2天36.98±2.9740.04±6.2237.85±3.752.854（1）:（2）0.083（1）:（3）0.754（2）:（3）0.312第3天39.15±3.3450.93±10.7344.52±8.0811.91（1）:（2）0.000（1）:（3）0.009（2）:（3）0.044第5天41.98±3.8370.86±9.8759.56±11.2356.32（1）:（2）0.000（1）:（3）0.000（2）:（3）0.001第7天50.36±7.38103.21±16.0785.00±20.5661.72（1）:（2）0.000（1）:（3）0.000（2）:（3）0.002第9天66.09±6.92114.89±17.7694.07±16.3560.97（1）:（2）0.000（1）:（3）0.000（2）:（3）0.000

表2 用藥后3組血小板計數(shù)恢復天數(shù)比較（±s，d）Tab 2 The comparison of platelet count recovery days in three group（±s，d）

表2 用藥后3組血小板計數(shù)恢復天數(shù)比較（±s，d）Tab 2 The comparison of platelet count recovery days in three group（±s，d）

組別對照組（1）rhTPO組（2）rhIL-11組（3）F P n 202828血小板計數(shù)恢復>50×109/L 7.35±1.823.64±1.194.82±1.3950.72（1）:（2）0.000（1）:（3）0.000（2）:（3）0.004血小板計數(shù)恢復≥100×109/L 12.85±1.767.21±1.1712.85±1.7656.37（1）:（2）0.000（1）:（3）0.000（2）:（3）0.000

2.3 對肝腎功能、凝血、紅細胞、白細胞、血紅蛋白的影響 用藥前基值及用藥后第5、7、9天，對照組、rhTPO組、rhIL-11組對肝腎功能（ALT、AST、 TBil、ALB、Cr）、凝血（PT、APTT）、紅細胞（RBC）、白細胞（WBC）、血紅蛋白(HB）指標影響差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（表4、5）。

表3 3組輸注血制品情況比較（±s）Tab 3 The comparison of infusion hematic products in three groups（±s）

表3 3組輸注血制品情況比較（±s）Tab 3 The comparison of infusion hematic products in three groups（±s）

組別對照組（1）rhTPO組（2）rhIL-11組（3）F P n 202828濃縮紅細胞/U 3.00±1.521.07±1.271.93±1.848.823（1）:（2）0.000（1）:（3）0.220（2）:（3）0.045血漿/mL 330.00±162.55128.57±165.23228.57±169.668.652（1）:（2）0.000（1）:（3）0.041（2）:（3）0.027血小板/U 2.25±1.070.79±1.071.50±1.438.561（1）:（2）0.000（1）:（3）0.038（2）:（3）0.031

表4 3組WBC、RBC、HB、PT、APTT比較（±s）Tab 4 The comparison of WBC,RBC,HB,PT,APTT in three groups（±s）

表4 3組WBC、RBC、HB、PT、APTT比較（±s）Tab 4 The comparison of WBC,RBC,HB,PT,APTT in three groups（±s）

rhTPO，rhIL-11與對照組比aP＞0.05，rhIL-11與rhTPO比較bP＞0.05

組別對照組rhTPO組rhIL-11組時間基值第5天第7天第9天基值第5天第7天第9天基值第5天第7天第9天WBC/（109/L）14.36±3.3811.68±1.4810.67±1.9410.31±1.9016.27±5.46a 10.90±2.53a 10.19±3.20a 9.64±4.00a 13.75±5.85ab 11.13±3.00ab 9.77±5.94ab 9.70±3.74ab RBC/（1012/L）3.25±0.633.37±0.633.29±0.563.28±0.672.92±0.68a 3.07±0.52a 3.01±0.88a 3.27±0.52a 3.16±0.62ab 3.13±0.67ab 3.11±0.52ab 3.10±0.43ab HB/（g/L）97.97±9.1793.29±11.1898.52±11.8498.32±10.5698.55±15.18a 87.93±16.28a 100.51±13.14a 101.39±12.11a 96.71±13.54ab 91.64±14.35ab 96.45±11.57ab 96.67±9.94ab PT/s 17.32±2.6316.87±5.3616.28±3.9220.84±4.1917.05±3.60a 14.66±3.53a 15.13±2.19a 18.00±12.57a 18.47±4.29ab 16.66±4.65ab 15.76±2.64ab 18.38±7.15ab APTT/s 39.69±9.4143.14±9.3847.63±14.4342.29±5.4850.48±17.97a 43.98±16.27a 46.28±15.21a 41.83±13.53a 43.64±31.43ab 40.43±8.43ab 44.91±24.01ab 43.42±16.71ab

表5 3組肝腎功能（ALT、AST、TBil、ALB、Cr）比較（±s）Tab 5 The comparison of ALT,AST,TBil,ALB,Cr in three groups（±s）

表5 3組肝腎功能（ALT、AST、TBil、ALB、Cr）比較（±s）Tab 5 The comparison of ALT,AST,TBil,ALB,Cr in three groups（±s）

rhTPO，rhIL-11與對照組比aP＞0.05，rhIL-11與rhTPO比較bP＞0.05

組別對照組rhTPO組rhIL-11組時間基值第5天第7天第9天基值第5天第7天第9天基值第5天第7天第9天ALT/(U/L) 39.43±6.0082.88±22.4260.34±23.7056.93±18.1535.25±11.33a 64.47±34.59a 42.13±35.73a 40.13±35.35a 35.60±6.39ab 64.08±36.64ab 46.73±34.95ab 46.86±36.85ab AST/(U/L) 60.59±23.6747.41±29.3740.70±21.2055.57±26.8060.82±29.60a 48.65±30.15a 45.86±35.53a 51.19±29.50a 62.98±33.18ab 44.19±30.28ab 55.21±49.96ab 50.30±32.96ab TBiL/(μmol/L）21.65±6.2723.81±13.5938.99±28.4333.17±18.8323.18±10.46a 29.93±5.66a 28.85±20.23a 36.93±28.47a 20.22±11.47ab 36.89±35.55ab 29.23±26.54ab 27.07±22.79ab Cr/（μmol/L）139.89±64.14108.94±37.34107.42±30.24127.47±35.31185.58±81.30a 159.27±100.36a 142.94±94.81a 142.29±73.91a 178.03±105.96ab 163.09±147.38ab 143.45±97.80ab 126.19±82.95ab ALB/（g/L）31.45±5.5632.20±5.8331.83±5.3130.13±5.3629.70±4.72a 29.07±6.70a 30.07±4.64a 30.61±4.77a 29.20±4.57ab 29.97±4.42ab 29.64±4.34ab 30.70±4.26ab

2.4 不良反應觀察 用藥組皮下注射藥物后2～8d，rhTPO組患者無不良反應發(fā)生。rhIL-11組出現(xiàn)注射局部硬結1例（3.6%），眼結膜出血1例（3.6%），皮疹1例（3.6%），心律失常4例（14.3%），包括竇性心動過速1例（3.6%）、室性早搏2例（7.1%）、陣發(fā)性心房顫動1例（3.6%）。rhIL-11組用藥前及對照組患者均不存在上述表現(xiàn)，停用該藥后上述癥狀未再出現(xiàn)。

2.53 組患者ICU住院天數(shù)，隨訪28d病死率比較 3組患者ICU住院天數(shù)，對照組（12.40±2.68）d，rhTPO組（11.57±2.33）d，rhIL-11組（12.39±2.36）d，3組差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。隨訪28d內，對照組死亡11例，病死率55%；rhTPO組死亡5例，病死率17.9%；rhIL-11組死亡6例，病死率21.4%。對照組病死率高于用藥兩組。但rhTPO組和rhIL-11組之間病死率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

膿毒癥是ICU主要致死原因之一，嚴重膿毒癥患者的入院率、病死率更是逐年上升[4]。35%～59%的膿毒癥患者可發(fā)生血小板減少，血培養(yǎng)陽性的患者血小板下降的發(fā)生率高達79.6%[5]。國內有學者研究發(fā)現(xiàn)[6]，膿毒癥血小板減少的患者存在ICU住院時間延長，更大的出血風險和低生存率，血小板計數(shù)最低值的恢復與降低病死率相關。重癥感染時，病毒或細菌直接抑制骨髓巨核細胞功能或者骨髓受抑制產(chǎn)生血小板抗體導致血小板生成減少或破壞增加；病原體直接破壞血小板或損傷血管內皮細胞，激活凝血系統(tǒng)刺激PAI-1釋放、抑制纖溶系統(tǒng)，激活血小板、促進聚集與釋放，形成彌漫性血管內凝血，最終導致血小板的大量消耗；病原體或其產(chǎn)物通過免疫途徑激活補體導致血小板破壞[7]；血小板向肺毛細血管和肝血竇遷移，聚集和扣押導致血小板減少[8]。嚴重的血小板減少患者可發(fā)生內臟器官出血，危及生命，因此積極糾正血小板減少成為臨床醫(yī)師的關鍵問題。以往予以輸注外源性血小板后可產(chǎn)生抗體，降低輸注血小板效果，增加血小板輸注并發(fā)癥及血液傳播疾病的概率。近年來，刺激巨核細胞生成的正調控因子rhTPO和rhIL-11備受人們關注。rhTPO是由中國倉鼠卵巢細胞表達經(jīng)提純而制成的全長糖基化的糖蛋白分子。與內源性血小板生成素有相似的升血小板作用，通過與其特異性受體MPL結合，擴大定向巨核系祖細胞池[9]促進巨核細胞集落形成[10]。全程性參與巨核細胞的分化、成熟并分裂為有活性的血小板。其能誘發(fā)扣押在肺毛細血管網(wǎng)的血小板釋放[11]；具有免疫調節(jié)作用，可以改善T淋巴細胞功能[12]，通過糾正免疫異常間接降低了血小板大量消耗。rhIL-11最先從靈長類動物骨髓基質細胞株中發(fā)現(xiàn)的非特異性造血因子，其也可促進巨核細胞的成熟分化，促進巨核細胞和血小板生成，增加外周血小板的數(shù)量[13-14]，但對巨核細胞集落形成單位的產(chǎn)生無作用。有研究表明[15]rhIL-11在輔助抗感染方面也有一定的療效。其可降低肺組織TNF-α，減少中性粒細胞的聚集，改善肺血管舒縮功能障礙，從而減輕了內毒素（脂多糖LPS）所致的肺損傷。有文獻報道，其可以阻止大量炎性因子的產(chǎn)生（如TNF-α，IL-12，IL-1，一氧化氮，IL-2）[16]。在內毒素血癥動物模型中[17]，rhIL-11可以降低血清前炎癥細胞因子的釋放以及防止低血壓的發(fā)生，提高革蘭陰性桿菌膿毒癥和膿毒性休克的存活率。rhTPO在抗炎方面的報道較少，有待進一步研究。

本研究通過與對照組的對比來觀察rhTPO和rhIL-11分別用于膿毒癥相關性血小板減少癥的患者在提升血小板方面的療效。用藥后第3天至第9天用藥組患者的血小板數(shù)明顯高出對照組，rhTPO組較rhIL-11組更能在較短的時間內提升血小板，減少血小板最低值持續(xù)時間從而有效地改善血小板減低的狀態(tài)。考慮rhTPO在短時間里快速動員扣押的血小板進入循環(huán)，促進血小板生成的各個階段的作用更具優(yōu)勢。rhTPO組在輸注血小板量上少于rhIL-11組，從而降低了輸注血制品所帶來的風險。用藥過程中肝腎功能、血細胞、凝血指標與對照組比較未見差異，考慮藥物本身對上述指標產(chǎn)生影響，但臨床觀察中筆者發(fā)現(xiàn)rhIL-11組中有4例患者頻發(fā)心律失常，且患者在用藥前和停藥后心律失常未再發(fā)生，同時觀察對照組患者均未出現(xiàn)上述癥狀，因此考慮心律失常與用藥有關，可以認為在用藥安全性上rhTPO優(yōu)于rhIL-11。以上研究表明膿毒癥相關性血小板減少的患者在積極控制感染等綜合治療的基礎上加用rhTPO或rhIL-11，通過與對照組的比較發(fā)現(xiàn)兩種升血小板藥物在提升血小板數(shù)量上均起到較好的效果，但rhTPO在升血小板速度、幅度及安全性方面較rhIL-11更具優(yōu)勢。本研究存在樣本量偏小、單中心等不足，希望能在不久的將來，進行多中心、大樣本的臨床研究，深入探討這兩種血小板生成因子在抗炎方面對血小板的影響，從而為膿毒癥血小板減少癥的糾正提供新的思路。

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