李欣 綜述 張慶富 審校

一般認(rèn)為，血栓形成的三大原因是血管損傷、血液性質(zhì)改變和血流動(dòng)力學(xué)異常。燒傷早期，血液多為高凝狀態(tài)，血流減慢、紅細(xì)胞聚集、白細(xì)胞黏附及血小板聚集，導(dǎo)致血栓形成，引起循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)異常，重癥患者可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）及休克等。因此，燒傷后血栓形成的研究及防治有重要臨床意義。本文綜述近年來(lái)燒傷后血栓形成機(jī)制的研究進(jìn)展及臨床治療藥物。

1 燒傷后血栓形成機(jī)制

1.1 血液濃縮、血流減慢

燒傷早期的重要病理變化是毛細(xì)血管通透性增加。體液通過(guò)燒傷創(chuàng)面外滲，或滲入創(chuàng)面遠(yuǎn)隔組織和器官的組織間隙，使含有豐富蛋白質(zhì)及電解質(zhì)的體液大量丟失，導(dǎo)致有效循環(huán)血量下降。由于燒傷后丟失的體液以血漿為主，血細(xì)胞丟失相對(duì)較少，因而，燒傷后血液濃縮，血液黏度增加。實(shí)驗(yàn)證明，燒傷面積30%～60%犬的全血量在傷后2h下降至傷前的60%左右，血漿容量減少約55%，紅細(xì)胞減少10%～30%。由此導(dǎo)致有效循環(huán)血量下降，血液濃縮，血流緩慢，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞（EC）缺氧、變性，膠原纖維暴露，啟動(dòng)凝血機(jī)制。血液濃縮的同時(shí)，血小板高度聚集，血流緩慢并形成渦流，更易于血栓形成。觀察高壓電燒傷后家兔腸黏膜微循環(huán)，發(fā)現(xiàn)其毛細(xì)血管內(nèi)血流較前減慢，呈粒線流或粒流，隨時(shí)間延長(zhǎng)而進(jìn)一步減慢為粒緩流；并且在燒傷后即刻發(fā)生紅細(xì)胞輕度～中度聚集，1h后出現(xiàn)白色微血栓，數(shù)量隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增多［1］。因此，燒傷后血流變化可促進(jìn)血栓形成。而燒傷后延遲復(fù)蘇又會(huì)造成缺血再灌注，再灌注后快速恢復(fù)的血流使線粒體呼吸鏈產(chǎn)生的大量活性氧簇（ROS）進(jìn)入機(jī)體組織和器官，導(dǎo)致機(jī)體再灌注損傷［2］。而且ROS可激活多種細(xì)胞黏附分子，使血細(xì)胞與血管內(nèi)皮的黏附性增加、白細(xì)胞貼壁滾動(dòng)、血小板黏附和聚集，均導(dǎo)致血栓形成［3］。

1.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）損傷

研究表明，光滑的血管內(nèi)皮使內(nèi)皮下的促凝物質(zhì)與血液中的凝血因子分離開(kāi)來(lái)，同時(shí)VEC還分泌一氧化氮（NO）和前列腺素，抑制血小板聚集，擴(kuò)張血管。燒傷后機(jī)體由于組織缺血缺氧、再灌注損傷、炎性反應(yīng)、內(nèi)毒素?fù)p傷、免疫損傷等［4］，使外周組織微血管，特別是微靜脈和毛細(xì)血管更易受損，表現(xiàn)為基膜增厚、模糊、斷裂，VEC 腫脹，線粒體和高爾基復(fù)合體消失或部分壞死脫落，內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)暴露，直接引起血管炎，導(dǎo)致血栓形成。有人［5］觀察到，燒傷后0.5h VEC發(fā)生腫脹，燒傷后4hVEC 可向血管腔伸出較長(zhǎng)突起，燒傷后8hVEC形態(tài)改變進(jìn)一步加重。Chen等［6］認(rèn)為核因子-κB（NF-κB）信號(hào)通路是燒傷血清刺激下VEC 結(jié)構(gòu)與功能紊亂的中心環(huán)節(jié)之一，Semple等［7］則認(rèn)為血小板CD40L和內(nèi)皮細(xì)胞CD40之間的交互作用可能是介導(dǎo)VEC 死亡的因素重要（可能通過(guò)FasL／Fas旁路的交互作用實(shí)現(xiàn)），另有研究［8］表明血小板自身能夠直接誘導(dǎo)VEC 死亡。VEC 受損后表達(dá)組織因子（TF），啟動(dòng)凝血過(guò)程；同時(shí)釋放血管性血友病因子（vWF），與血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）結(jié)合后，使血小板黏附于血管壁，繼而發(fā)生聚集和釋放反應(yīng)，進(jìn)一步加強(qiáng)血小板聚集［9］?？梢?jiàn)VEC損傷為血栓形成提供了基礎(chǔ)。

1.3 血小板功能異常

血小板是血栓形成的主要細(xì)胞成分，能促使炎癥介質(zhì)釋放及介導(dǎo)白細(xì)胞黏附，在血栓形成過(guò)程中發(fā)揮核心作用。血小板在靜息狀態(tài)下表達(dá)血小板黏附受體GPIb／Ix／V，內(nèi)皮損傷后該受體與vWF 結(jié)合，形成vWF-GPIb／Ix／V 復(fù)合物，使血小板活化?；罨难“遄冃?、伸展，覆蓋內(nèi)皮缺損部位，在凝血酶、ADP、血栓烷B2（TXB2）、腎上腺素及5-羥色胺（5-HT）的參與下，游離血小板也聚集到已經(jīng)黏附的血小板處，聚集后的血小板進(jìn)一步釋放5-HT、TXB2、血小板活化因子（PAF）以及纖溶酶原激活物抑制劑-1等，引起血液高凝和微循環(huán)紊亂。血小板產(chǎn)生的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及ROS又引起VEC損傷和血管炎癥反應(yīng)［10］，也導(dǎo)致血栓形成。此外，燒傷后體內(nèi)纖維黏連蛋白（FN）、溶血磷脂酸（LPA）等均能輔助血小板聚集，對(duì)血栓的形成及促進(jìn)血栓穩(wěn)固具有重要作用。與此同時(shí)，活化血小板表達(dá)的α顆粒膜蛋白140（GMP-140，即P選擇素），可與白細(xì)胞特異黏附，使白細(xì)胞停留在血管破損處，加強(qiáng)血栓形成。李楊［11］對(duì)52例燒傷患者的研究不僅證明燒傷后P選擇素水平顯著增高（即血小板被激活），而且通過(guò)檢測(cè)TXB2、β-血小板球蛋白（B-TG）、血小板第4因子（PF4）水平的升高進(jìn)一步說(shuō)明血小板激活及釋放反應(yīng)亢進(jìn)。在燒傷早期由于形成血小板血栓的消耗，使得血小板計(jì)數(shù)顯著下降，但特重?zé)齻颊哐“逋?jīng)短暫下降后又增高，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，容易導(dǎo)致深靜脈血栓的形成［12］。

1.4 炎癥因子釋放

炎癥和血栓形成之間存在密切關(guān)系［13］。燒傷后由多種炎癥介質(zhì)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量細(xì)胞因子及TF，激活外源性凝血系統(tǒng)，并引起血液中纖溶酶原激活抑制物（PAI）增加而抑制纖溶，導(dǎo)致纖維蛋白沉積和血栓形成。Croce等［14］認(rèn)為，由參與凝血與炎癥反應(yīng)的物質(zhì)組成凝血-炎癥網(wǎng)絡(luò)，這些物質(zhì)在凝血和炎癥過(guò)程中發(fā)揮不同作用，其中TF 最為關(guān)鍵，TNF-α、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-8等炎癥因子表達(dá)增多也與血栓形成關(guān)系密切，因?yàn)樗鼈儏⑴c細(xì)胞活化以及凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，其關(guān)聯(lián)程度與燒傷嚴(yán)重程度成正比［15］。TNF-α可直接損傷血管，導(dǎo)致VEC 功能障礙。實(shí)驗(yàn)［16］證明，當(dāng)血漿中TNF-α濃度升高時(shí)，血管壁上黏附的白細(xì)胞數(shù)量明顯增加，微血管開(kāi)放數(shù)明顯減少，并誘導(dǎo)白細(xì)胞介素產(chǎn)生。TNF-α和IL-1之間存在著協(xié)同作用，即TNFα能誘導(dǎo)IL-1的產(chǎn)生和釋放，同時(shí)IL-1也能刺激TNF-α的產(chǎn)生。IL-6刺激肝臟產(chǎn)生的纖溶酶原激活抵制物（PAI）與組織型纖溶酶原激活物（tPA）結(jié)合使后者失去活性，致纖溶功能低下；IL-6還可以誘導(dǎo)肝臟產(chǎn)生急性期蛋白如C-反應(yīng)蛋白（CPR）和FIB，促進(jìn)血小板聚集。與此同時(shí)，IL-8、CRP等可啟動(dòng)內(nèi)外源性凝血途徑，通過(guò)誘導(dǎo)白細(xì)胞與EC 黏附及膜磷脂翻轉(zhuǎn)等作用促進(jìn)凝血過(guò)程。另有研究［17］表明，燒傷后0.5hPAF即升高，并且作為級(jí)聯(lián)放大網(wǎng)絡(luò)的中心放大器，具有增強(qiáng)其它炎癥因子功能的作用［17］。

1.5 凝血因子活性異常

高凝狀態(tài)的發(fā)生與凝血系統(tǒng)功能異常有密切關(guān)系。燒傷后組織可釋放大量TF 進(jìn)入血液循環(huán)，激活Ⅶ因子和Ⅹa因子，觸發(fā)外源性凝血，這是燒傷后形成高凝狀態(tài)的主要原因。當(dāng)合并有應(yīng)激、缺氧、體液失調(diào)、炎癥反應(yīng)、休克等各種因素導(dǎo)致的VEC受損時(shí)，又能觸發(fā)內(nèi)源性凝血和血小板聚集。此外，抗凝血系統(tǒng)的相關(guān)蛋白［抗凝血酶（AT）、蛋白C（PC）等］明顯下降，AT 減少，會(huì)引起凝血因子活性增強(qiáng)。嚴(yán)重?zé)崃齻麑?dǎo)致的早期凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，存在DIC 危險(xiǎn)［18］。馬玉等［19］研究結(jié)果顯示，燒傷后血液呈現(xiàn)血栓前狀態(tài)，表現(xiàn)為AT 抗原、AT 活性、PC活性、蛋白S活性降低，血小板表面P選擇素表達(dá)升高，凝血因子活性明顯增高。AT 中抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）是人體內(nèi)重要的抗凝血物質(zhì)，不僅對(duì)凝血酶有抑制作用，還對(duì)凝血因子、纖溶酶、凝血酶引起的血小板聚集等均有抑制作用，正常血漿中AT-Ⅲ承擔(dān)總抗凝能力的50%～67%。在電燒傷早期可檢出一過(guò)性AT-Ⅲ下降，高凝狀態(tài)下，AT-Ⅲ缺乏或活性減弱，嚴(yán)重?zé)齻颊逜T 消耗性缺乏，促進(jìn)了血栓形成和膿毒癥發(fā)生［20］。FIB是重要的凝血因子之一，張承飛等［21］發(fā)現(xiàn)，深度燒傷患者傷后1天，其血漿FIB水平值較對(duì)照組明顯降低。而Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ等凝血因子活性，在燒傷后1周內(nèi)變化不明顯，1周后均有不同程度下降。

1.6 纖溶系統(tǒng)異常

燒傷后內(nèi)源性和外源性凝血途徑活化的同時(shí)，出現(xiàn)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)。纖溶系統(tǒng)的中心是纖溶酶，纖溶酶作用于FIB，導(dǎo)致纖維蛋白溶解，這一過(guò)程也受到PAI的調(diào)節(jié)［22］。纖溶系統(tǒng)也是重要的細(xì)胞外基質(zhì)降解系統(tǒng)，能通過(guò)直接或間接的細(xì)胞外基質(zhì)降解作用造成組織屏障破壞、病原體入侵、炎癥細(xì)胞黏附遷移，還可以通過(guò)其它途徑如信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞毒性作用等參與炎癥過(guò)程。燒傷后繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的發(fā)生機(jī)制尚不十分清楚。D-二聚體是FIB降解產(chǎn)物，也是體內(nèi)繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)記物，其水平增高反映體內(nèi)纖溶亢進(jìn)，故可作為血栓形成的明確標(biāo)志，并可作為原發(fā)性和繼發(fā)性纖溶的鑒別指標(biāo)。劉麗等［23］研究顯示，燒傷病人血漿D-二聚體明顯升高，Maass等［15］的檢測(cè)結(jié)果顯示，大面積燒傷患者D-二聚體、纖溶酶原PLG 活性、PAI活性顯著高于對(duì)照組，t-PA 活性顯著低于對(duì)照組，再次表明燒傷后繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，導(dǎo)致了纖溶系統(tǒng)消耗增加，纖溶能力降低。

2 燒傷后血栓形成的治療藥物

2.1 改善微循環(huán)藥物

部分中成藥如丹參、虎杖、川芎、紅花等具有改善全身微循環(huán)的作用。丹參可以優(yōu)化一氧化氮／內(nèi)皮素（NO／ET）的比例，降低NO／ET 合成量?；⒄瓤蓽p輕動(dòng)物燙傷后白細(xì)胞附壁，促進(jìn)毛細(xì)血管開(kāi)放數(shù)增多，抑制TNF升高。川芎嗪通過(guò)抑制磷酸二酯酶、抗血小板聚集及擴(kuò)張小動(dòng)脈，達(dá)到改善微循環(huán)，降低血栓發(fā)生率［24］。烏司他?。║TI）能夠抑制凝血酶、凝血因子Ⅹa、Ⅻa、Ⅷa因子和血管舒緩素的釋放，抑制纖溶系統(tǒng)激活，減少FIB 分解，有效增加凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）以及活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長(zhǎng)程度，早期、大劑量和連續(xù)應(yīng)用效果更佳。研究［25，26］證明，UTI可抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、脂蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、纖溶酶和水解酶活性，抑制溶酶體酶及多種炎癥介質(zhì)如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等的釋放，控制炎癥反應(yīng)，清除氧自由基，改善機(jī)體循環(huán)狀態(tài)。其它如辛伐他汀可顯著降低血小板聚集率，己酮可可堿（PTX）可改善由于缺血再灌注引起的血流動(dòng)力學(xué)改變，明顯降低TNF-α和IL-6的表達(dá)，對(duì)炎癥反應(yīng)有抑制作用［27］，有效改善燒傷微循環(huán)。

2.2 抗血栓藥物

主要包括抗凝劑和抗血小板藥物。臨床常用的抗凝劑有肝素、低分子肝素鈣、華法林等，這些抗凝藥物可防治凝血因子消耗，中止凝血過(guò)程發(fā)動(dòng)，阻止微循環(huán)中微血栓形成，其中肝素可減少動(dòng)靜脈中的血流瘀滯時(shí)間。抗血小板藥物如水楊酸類、噻吩吡啶類藥物、腺苷二磷酸（ADP）受體抑制劑及血小板膜糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑等具有抑制血小板黏附、聚集和釋放功能，從而防止血栓形成。此外，補(bǔ)充AT不僅有抗凝的功能，而且具有免疫調(diào)節(jié)效果，可以削弱T 細(xì)胞反應(yīng)和炎癥過(guò)程［28］。在燒傷后早期階段應(yīng)用AT 補(bǔ)充治療可改變患者凝血系統(tǒng)功能，減輕器官衰竭程度以及降低患者死亡率［29］。還有研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充外源性ATⅢ可降低白細(xì)胞黏附，減少EC激活［30］。燒傷后血小板聚集的同時(shí)，還有血栓素生成過(guò)多，血栓素對(duì)血栓形成和血管痙攣均有重要作用，使用血栓素抑制劑可以改善和防治燒傷局部微循環(huán)紊亂，是一個(gè)值得重視的防治途徑［31］。

2.3 抗膽堿藥及前列腺素類藥物

抗膽堿藥主要有東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿等，能降低燒傷患者全血粘度，增強(qiáng)紅細(xì)胞變形能力，降低紅細(xì)胞聚集性，減輕血液高凝狀態(tài)，同時(shí)能提高微血管自律運(yùn)動(dòng)振幅及頻率，從而改善血液流態(tài)，加快流速及減少微血栓形成。前列環(huán)素、前列腺素E 可擴(kuò)張血管，減小血流阻力，提高組織氧供和降低組織氧耗，顯著提高組織及器官的血流灌注水平。

2.4 其它化學(xué)藥物

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，燒傷早期應(yīng)用NO 可抑制血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增殖及防止血栓形成；別嘌呤醇和環(huán)孢素A（CyA）能抑制燒傷區(qū)缺血及水腫的進(jìn)展，減輕毛細(xì)血管損傷，傷后立即聯(lián)合應(yīng)用維生素B、E（α-生育酚）可提高傷后3h的血漿抗氧化能力，減少自由基介導(dǎo)的紅細(xì)胞損傷，并抑制傷后紅細(xì)胞聚集。三度燒傷大鼠傷后注射E-選擇素和P-選擇素單抗CY1747，能使肺和肝中中性粒細(xì)胞聚集減少；L-選擇素單抗Dreg 200治療燒傷兔，也能使傷后24h組織中白細(xì)胞聚集減少。無(wú)論應(yīng)用L-選擇素單抗，還是L-選擇素配體硫甘脂治療，燒傷后大鼠，其中性粒細(xì)胞與肺微血管EC間的黏附率均明顯降低［32］。此外，沙立度胺可下調(diào)嚴(yán)重?zé)齻蟠笫笱獫{的IL-1和IL-6表達(dá)水平，減輕炎癥反應(yīng)［33］。TNF單抗在降低TNF的同時(shí)，可明顯減少白細(xì)胞黏附。

3 結(jié)語(yǔ)

燒傷后血栓形成是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，受很多因素影響，除以上分析的病理過(guò)程外，燒傷嚴(yán)重程度不同，對(duì)機(jī)體微循環(huán)及凝血系統(tǒng)的影響也不盡一致。在治療方面除可應(yīng)用一些藥物減慢血栓形成的進(jìn)度外，臨床上的正確的醫(yī)療操作、護(hù)理等都對(duì)避免患者的血栓形成有重要意義。探討燒傷后血栓成因及防治措施，有利于掌握燒傷患者病情變化，降低燒傷患者死亡率，提高燒傷救治水平。

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