夏 菱，吳新文，李建玉，顏志偉，迮浩城，劉思洋

（解放軍第四二一醫(yī)院麻醉科，廣東廣州510310）

咪達(dá)唑侖是一種新型、短效苯二氮艸卓類鎮(zhèn)靜催眠藥［1］，由于其快速、短效、可控性強(qiáng)，近事遺忘、副作用少等特點(diǎn)，是海戰(zhàn)傷救治快通道麻醉不可或缺的藥物。研究發(fā)現(xiàn)，模擬航海刺激可增加患者對丙泊酚、依托咪酯等麻藥的敏感性，但對咪達(dá)唑侖的影響，迄今尚未見報(bào)道。因此，作者通過制備臨床運(yùn)動?。╩otion sickness，MS）模型，觀察模擬航海刺激對患者咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜作用的影響，為海上環(huán)境下合理使用咪達(dá)唑侖提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

患者 30例，均為男性，年齡（28.5±5.3）歲，體重（62.56±7.50）kg，行下肢或下腹部手術(shù)。無心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)精神等疾患，無咪達(dá)唑侖等藥物過敏史。本著自愿原則，向患者了解研究目的、方法及相關(guān)知識后簽署知情同意書。本研究獲得421醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會同意。

1.2 運(yùn)動病模型制備

1.2.1 電動旋椅 由浙江原動力健身器材有限公司制造，南通大學(xué)航海醫(yī)學(xué)研究所監(jiān)制。有5種運(yùn)行模式：（1）雙向運(yùn)行；（2）單向順時(shí)針加減速；（3）單向逆時(shí)針加減速；（4）單向順時(shí)針勻速；（5）單向逆時(shí)針勻速?？勺孕性O(shè)置運(yùn)行最大角速度（±0.1°／s～±154.0°／s）和加減速時(shí)間。

1.2.2 模型制備 參照王林杰等［2］介紹的方法，受試者坐于旋椅上，頭前傾約 10°，以 20°／s2角加速度加速，時(shí)間 7.5 s，達(dá)最大速度 150°／s后，立即以 60°／s2角減速度減速，時(shí)間 2.5 s，直至旋轉(zhuǎn)停止為一個(gè)周期，時(shí)間10 s。按節(jié)拍器令受試者作左右滾動（Yaw）轉(zhuǎn)頭，頻率為40 Counts／min。采用混合運(yùn)行模式，即先雙向運(yùn)行5 min，再單向逆時(shí)針加減速運(yùn)行5 min。

1.2.3 終止指標(biāo) 在旋轉(zhuǎn)過程中，當(dāng)受試者出現(xiàn)輕度植物神經(jīng)癥狀，如頭暈、心悸、惡心、表情淡漠、面色蒼白、出冷汗、嗜睡、頭痛、嘔吐等3項(xiàng)以上（含3項(xiàng)）癥狀時(shí)，停止旋轉(zhuǎn)。

1.3 研究分組及方法

30例患者隨機(jī)分為2組（n＝15）。鎮(zhèn)靜組（Sedate）：肘靜脈單次靜注咪達(dá)唑侖 0.1 mg／kg，30～60 s內(nèi)注射完畢，不行旋轉(zhuǎn)刺激。研究組（Study）：先行旋轉(zhuǎn)刺激，制備MS模型，然后于肘靜脈單次靜注咪達(dá)唑侖0.1mg／kg，30～60 s內(nèi)注射完畢。兩組患者具有可比性。

所有患者均無術(shù)前用藥。整個(gè)研究過程保持安靜無外界刺激。

1.4 觀測指標(biāo)

1.4.1 生命體征 使用Detex-Ohmeda S／5監(jiān)護(hù)儀連續(xù)監(jiān)測患者收縮壓（systolic blood pressure，SBP）、舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）、平均壓（mean arterial pressure，MAP）、心率（heart rate，HR）、脈搏氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）及呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide pressure，PETCO2）。統(tǒng)計(jì)各指標(biāo)的基礎(chǔ)值、靜脈注藥后 1、3、5、10、15、30、45、60min各時(shí)點(diǎn)數(shù)值。

1.4.2 熵指數(shù)和鎮(zhèn)靜評分 皮膚乙醇脫脂后，分別于同側(cè)前額正中、眉弓上和顳部安放D-O Entropy譜熵監(jiān)護(hù)儀電極，連續(xù)監(jiān)測其反應(yīng)熵（response entropy，RE）和狀態(tài)熵（state en-tropy，SE）。采用 Ramsay鎮(zhèn)靜評分：1分，病人焦慮、躁動不安；2分，病人配合，有定向力、安靜；3分，病人對指令有反應(yīng)；4分，嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應(yīng)敏捷；5分，嗜睡，對輕叩眉間或大聲聽覺刺激反應(yīng)遲鈍；6分，嗜睡，無任何反應(yīng)。統(tǒng)計(jì)RE、SE和Ramsay評分的基礎(chǔ)值、靜脈注藥后1、3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、60 min各時(shí)點(diǎn)數(shù)值，以及RE、SE最低值，達(dá)到最低值所需時(shí)間等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 生命體征的變化

靜注咪達(dá)唑侖1min后，兩組患者血壓均開始下降，5min～45min處于低值 （P＜0.01，表 1）；3 min～30 min內(nèi)，研究組血壓明顯低于鎮(zhèn)靜組（P＜0.01）。1 min～45 min，兩組患者SpO2均明顯低于基礎(chǔ)值（P＜0.01），但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HR、PETCO2變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Tab.1 Effect ofmidazolam on the vital signs of patients（±s，n＝15）

Tab.1 Effect ofmidazolam on the vital signs of patients（±s，n＝15）

SBP：Systolic blood pressure；DBP：Diastolic blood pressure；MAP：Mean arterial pressure；HR：Heart rate；SpO2：Pulse oxygen saturation；PETCO2：End-tidal carbon dioxide pressure*P＜0.05，**P＜0.01 vs basic；＃P＜0.05，＃＃P＜0.01 vs sedate

Group Basic 1min 5min 15min 45min SBP（mmHg） Sedate 120.08±8.16 112.22±8.44* 109.00±4.36** 107.21±4.32** 102.43±7.78**Study 117.43±5.41 107.50±4.93** 103.28±7.14**＃ 100.29±6.18**＃＃ 101.73±4.78**DBP（mmHg） Sedate 73.85±6.28 71.20±7.26 65.84±7.05** 65.22±5.82** 64.00±7.51**Study 70.14±8.07 67.73±5.68 60.76±3.59**＃ 60.50±3.79**＃ 60.55±7.42**MAP（mmHg） Sedate 91.08±6.18 86.26±6.67 82.12±4.12** 81.60±5.72** 80.08±7.31**Study 88.14±3.18 82.27±5.50** 76.72±3.30**＃＃ 74.70±3.71**＃＃ 76.50±3.70**HR（Counts／min） Sedate 71.71±6.84 72.57±7.10 76.00±7.81 72.32±10.57 73.80±9.88 Study 72.14±6.46 78.50±9.71 74.77±9.67 68.24±7.09 68.29±8.79 SpO2（%） Sedate 98.43±0.77 96.77±1.71** 96.50±1.00** 96.53±0.58** 97.29±0.96**Study 98.14±1.08 97.80±2.17*＃ 95.97±1.29** 95.91±1.14** 96.68±0.75**PETCO2（mmHg） Sedate 38.29±3.64 38.55±1.73 39.76±2.22 38.68±2.36 38.50±3.70 Study 39.21±4.71 39.22±3.30 40.76±3.50 40.80±3.65 40.32±3.70

2.2 熵指數(shù)及Ramsay鎮(zhèn)靜評分的變化

靜注咪達(dá)唑侖1min后，兩組患者RE、SE均有較明顯降低，10min急速下降，30 min前后達(dá)最低值（P＜0.01，表 2），45min開始快速回升；15min～35min內(nèi)，研究組RE、SE均明顯低于鎮(zhèn)靜組（P＜0.01）。鎮(zhèn)靜組和研究組RE、SE最低值分別為（50.20±12.17）、（46.80±12.06）和（35.25±10.24）、（31.50±6.03），研究組顯著低于鎮(zhèn)靜組（P＜0.01），達(dá)到最低值所需時(shí)間分別為（33.75±6.29）min和（28.20±7.22）min，研究組明顯較短（P＜0.05）。

靜注咪達(dá)唑侖后，兩組患者Ramsay鎮(zhèn)靜評分均迅速升高，尤以5min～35min時(shí)段最為明顯（P＜0.01）。5 min～40 min內(nèi)，研究組Ramsay鎮(zhèn)靜評分明顯高于鎮(zhèn)靜組（P＜0.01）。

Tab.2 Effectofmidazolam on entropy index and Ramsay’s sedative score of patients（±s，n＝15）

Tab.2 Effectofmidazolam on entropy index and Ramsay’s sedative score of patients（±s，n＝15）

RE：Response entropy；SE：State entropy*P＜0.05，**P＜0.01 vs basic；＃P＜0.05，＃＃P＜0.01 vs sedate

Group Basic 1min 5min 15min 45min RE（%） Sedate 96.64±1.86 81.62±4.39** 82.60±7.86** 62.63±19.19** 88.80±20.19 Study 97.57±1.81 83.53±6.47** 77.73±9.09** 45.50±8.10**＃＃ 86.28±16.88*SE（%） Sedate 87.43±1.70 78.73±2.41** 77.48±7.64** 58.81±18.75** 82.70±27.14 Study 87.56±2.91 77.51±7.33** 76.27±6.85** 41.00±5.94**＃＃ 77.69±16.95*Ramsay’s Sedate 1.17±0.39 3.10±0.71** 4.43±0.55** 4.68±0.52** 3.40±0.52**sedative score Study 1.20±0.41 3.40±0.63** 5.11±0.65**＃＃ 5.25±0.66**＃ 3.50±0.73**

3 討論

旋椅試驗(yàn)是臨床運(yùn)動病模型常用的制備方法之一，原理是感覺沖突學(xué)說，即旋轉(zhuǎn)刺激后前庭－耳石系統(tǒng)合成的垂線感與主觀垂線感不一致，這種感覺沖突引起定位障礙，造成暈動癥狀［3］。作者在前期研究的基礎(chǔ)上，改單一運(yùn)行模式為混合運(yùn)行模式，成功制備了MS模型。

熵指數(shù)是一種新型麻醉深度監(jiān)測指標(biāo)，其數(shù)值變化可反映全麻藥的鎮(zhèn)靜催眠作用。Ramsay評分是臨床使用最廣的鎮(zhèn)靜評分標(biāo)準(zhǔn)。本研究中，靜注咪達(dá)唑侖后，患者熵指數(shù)（RE／SE）迅速降低，Ramsay鎮(zhèn)靜評分明顯升高，表明咪達(dá)唑侖具有較好的鎮(zhèn)靜作用；組間比較顯示，研究組RE／SE明顯低于鎮(zhèn)靜組，達(dá)到最低值所需時(shí)間明顯短于鎮(zhèn)靜組，Ramsay鎮(zhèn)靜評分則明顯高于鎮(zhèn)靜組，說明旋轉(zhuǎn)刺激可增加患者咪達(dá)唑侖的鎮(zhèn)靜作用，提示海上環(huán)境下應(yīng)用咪達(dá)唑侖可適當(dāng)降低劑量。應(yīng)用咪達(dá)唑侖后，患者血壓顯著降低，研究組血壓更明顯低于鎮(zhèn)靜組，提示旋轉(zhuǎn)刺激在增加咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜作用的同時(shí)也增加患者血液動力學(xué)的不穩(wěn)定性，即增加對咪達(dá)唑侖的敏感性，實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)予注意。

旋轉(zhuǎn)刺激增加患者對咪達(dá)唑侖敏感性的確切機(jī)制尚不清楚，可能與旋轉(zhuǎn)刺激使大腦皮層活動受抑［4］有關(guān)，是否也有中樞神經(jīng)遞質(zhì)如г-氨基丁酸（GABA）等的介導(dǎo)作用［5］尚需進(jìn)一步研究。

［1］ 張 星.咪達(dá)唑侖臨床麻醉應(yīng)用進(jìn)展［J］.中國民族民間醫(yī)藥，2012，21（6）：27-28.

［2］ 王林杰，裴靜琛，孫洪義，等.Coriolis加速度刺激對人體動態(tài)姿態(tài)平衡的影響［J］.中華航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2003，14（2）：83-86.

［3］ Golding JF.Motion sickness susceptibility［J］.Auton Neurosci，2006，129（1-2）：67-76.

［4］ 吳新文，陳大軍，余大勇，等.模擬航海刺激對人生命體征的影響［J］.華南國防醫(yī)學(xué)，2012，26（1）：46-49.

［5］ 吳新文，辛 博，鄒健飛，等.旋轉(zhuǎn)刺激對大鼠七氟烷麻醉敏感性的影響［J］.中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，2012，28（2）：114-117.