常紅敏，李 丹，杜孌英

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000)

綜述講座

旋毛蟲抗腫瘤研究進(jìn)展

常紅敏，李 丹，杜孌英△

(承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000)

腫瘤;旋毛蟲;生物治療

腫瘤的生物免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療之后的第四大新型治療方法,是對(duì)傳統(tǒng)治療方法的有力補(bǔ)充。生物免疫治療突破了傳統(tǒng)治療腫瘤不徹底、易復(fù)發(fā)、副作用大的三大瓶頸,治療效果好,毒副作用小。目前，腫瘤抗原及其與抗原基因相關(guān)的過(guò)繼免疫治療、腫瘤核酸疫苗已成為腫瘤生物治療的研究方向之一，而抗腫瘤活性物質(zhì)及其基因的獲取是該研究成功的前提。國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，多種抗腫瘤活性物質(zhì)存在于多種生物中，除了許多動(dòng)植物及海洋生物外，一些寄生蟲也具有明顯的抗腫瘤作用，目前文獻(xiàn)主要報(bào)道的有旋毛蟲[1]、瘧原蟲[2]、棘阿米巴滋養(yǎng)體[3、4]等。

旋毛蟲(Trichinella spiralis)是毛形科毛形屬的一種,成蟲和幼蟲分別寄生于哺乳動(dòng)物腸道和肌肉組織中,是嚴(yán)重危害人類健康的人獸共患寄生蟲。研究發(fā)現(xiàn)，旋毛蟲感染人或動(dòng)物后，除了引起不同程度的旋毛蟲病外，還能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的防疫功能。自1977年以來(lái)，陸續(xù)有旋毛蟲抗腫瘤的文獻(xiàn)報(bào)道。隨著腫瘤的發(fā)病率及死亡率不斷升高，研發(fā)高效抗腫瘤制劑已迫在眉睫，具有抗腫瘤作用的旋毛蟲或許能成為抗腫瘤的新寵。本文就腫瘤的流行現(xiàn)狀、治療現(xiàn)狀、旋毛蟲抗腫瘤作用及其作用方式的研究進(jìn)展進(jìn)行綜合論述。

1 惡性腫瘤發(fā)病現(xiàn)狀

腫瘤具有復(fù)發(fā)性,主要原因在于腫瘤細(xì)胞有足夠的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng),而其營(yíng)養(yǎng)在于它有自己新生的血管直接和循環(huán)系統(tǒng)相連,直接攝取營(yíng)養(yǎng)，并且為腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供了通道[5-10]。根據(jù)國(guó)際癌癥研究中心(IARC)的報(bào)告，1990年，全部癌癥新發(fā)病例810萬(wàn)，死亡病例520萬(wàn);2000年，新發(fā)病例1010萬(wàn)，死亡病例620萬(wàn)。兩個(gè)時(shí)期相比，癌癥發(fā)病和死亡例數(shù)呈明顯上升趨勢(shì)，新發(fā)病例增加了24.7%，死亡病例增加了19.2%。據(jù)推測(cè)，2020年，全球惡性腫瘤新發(fā)病例將達(dá)2 000萬(wàn)，死亡病例將達(dá)到1200萬(wàn)。

在惡性腫瘤中，肺癌發(fā)病一直高居首位。1995年，全世界有60萬(wàn)人死于肺癌，而且每年都在上升。2003年，世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的死亡率是110萬(wàn)/年，發(fā)病率是120萬(wàn)/年。尤其是女性，肺癌的發(fā)生率有上升的趨勢(shì)。本病多在40歲以上發(fā)病，發(fā)病年齡高峰在60-79歲之間,男女患病率為2.3:1。近年來(lái)，雖然肺癌的診斷水平有了很大的提高，治療手段飛速發(fā)展，但5年生存率仍不超過(guò)15%，甚至低于10%[11]。肺癌年齡調(diào)整，死亡率呈上升趨勢(shì)，尤以農(nóng)村明顯[12]。另外，據(jù)北美2005年放射學(xué)年會(huì)報(bào)告的“國(guó)際早期肺癌行動(dòng)計(jì)劃篩查”結(jié)果，在沒有癥狀的高危人群篩查中發(fā)現(xiàn)了458例肺癌，其中80%為I期，篩查后行手術(shù)治療的肺癌患者5年生存率為95.98%[13]。癌癥將成為人類健康的第一殺手，并成為全球最大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。

2 惡性腫瘤治療現(xiàn)狀

2.1 內(nèi)科治療在臨床上多采用放化療的方法來(lái)延長(zhǎng)患者的生命,然而各種放化療針對(duì)性差,療效一般,毒副作用又大。

2.2 外科治療惡性腫瘤的治療方法中，除Ⅲb及Ⅳ期外，應(yīng)以手術(shù)治療或爭(zhēng)取手術(shù)治療為主,其它則依據(jù)分期不同及病理組織類型加用放化療及中醫(yī)中藥等綜合治療。手術(shù)固然能切除腫瘤,但還有殘癌、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管中癌栓存在等現(xiàn)象,故復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率非常高。手術(shù)后的生存期,國(guó)內(nèi)報(bào)道3年生存率約為40%-60%，5年生存率約為22%-44%，手術(shù)死亡率在3%以下。因此,生物治療備受關(guān)注,被腫瘤界認(rèn)為是抗腫瘤的第四療法,并被認(rèn)為是最有希望徹底治愈腫瘤的方法。

2.3 生物免疫治療應(yīng)用疫苗或基因工程進(jìn)行免疫接種，可激發(fā)或增強(qiáng)患者特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，阻止腫瘤生長(zhǎng)、擴(kuò)散和復(fù)發(fā)。腫瘤特異性或相關(guān)抗原、獨(dú)特型表位、某些細(xì)胞因子受體均可作為腫瘤相關(guān)或特異性靶分子，針對(duì)這些靶分子的抗體是藥物、毒素、放射性核素、酶或其它效應(yīng)分子的良好載體，可用于腫瘤的靶向治療。另外，多種細(xì)胞因子、腫瘤基因治療、細(xì)菌疫苗治療也具有直接或間接殺傷腫瘤細(xì)胞的作用。還有過(guò)繼性細(xì)胞免疫治療，向腫瘤患者轉(zhuǎn)輸具有抗腫瘤活性的免疫細(xì)胞，直接殺傷腫瘤細(xì)胞或激發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫效應(yīng)，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。該療法可單獨(dú)用于治療腫瘤患者，但更適宜作為手術(shù)、放療和化療后的輔助療法，以提高療效和改善患者生存質(zhì)量。

綜上所述，生物免疫治療已成為抗腫瘤綜合治療的重要組成部分，對(duì)提高化療、放療敏感性及減少腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有一定作用。但是由于理論和方法學(xué)的限制，尚不能取代傳統(tǒng)的抗腫瘤治療，所以，生物治療用于臨床還需要大量的研究工作。

3 旋毛蟲抗腫瘤研究進(jìn)展

近年研究發(fā)現(xiàn),旋毛蟲感染人或動(dòng)物除了引起一定程度的旋毛蟲病外,還能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤的防御機(jī)能。旋毛蟲的抗腫瘤[1]作用,國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道。研究表明，旋毛蟲在不同發(fā)育階段的蟲體及其分泌物作為抗原均有不同程度的抗腫瘤作用[1、14]。日本學(xué)者Boonmars在研究旋毛蟲囊包形成機(jī)制過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，囊包形成與P53及BCL-2(凋亡相關(guān)基因)有關(guān)[15]。旋毛蟲抗腫瘤主要是提取旋毛蟲活性物質(zhì)蟲體蛋白，不僅能有效殺死腫瘤細(xì)胞,而且還能清除體內(nèi)不同部位的微小殘留病灶,有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移,產(chǎn)生“1+1＞2”的治療效果，此外，再聯(lián)合手術(shù)、化療和放療等綜合治療方法，能收到良好的臨床療效。

3.1 國(guó)外旋毛蟲抗腫瘤的研究進(jìn)展Weatherly發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期感染低于致死量的旋毛蟲肌肉幼蟲的雌性Swiss鼠,乳腺腫瘤發(fā)生率低于正常Swiss鼠[16]。還有資料顯示，在旋毛蟲保姆細(xì)胞形成期間，TNF-α、TNFR-1、TNF受體相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域,caspase3,caspase8,TNF-2和受體相互作用，蛋白參與了TNF-α/TNFR-1介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑[17-18]。Boonmars發(fā)現(xiàn)，在旋毛蟲囊包形成期間，線粒體表達(dá)相關(guān)凋亡基因bax、Apaf-1、caspase9和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶升高[15]。Molinari等[19]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)口感染旋毛蟲肌幼蟲的小鼠和對(duì)照組比較,體內(nèi)S180腫瘤的體積更小。

3.2 國(guó)內(nèi)旋毛蟲抗腫瘤研究進(jìn)展目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的旋毛蟲抗腫瘤作用主要是抗黑色素瘤、結(jié)腸癌、白血病等。吉林大學(xué)吳濤等[1]研究發(fā)現(xiàn)，旋毛蟲感染對(duì)BALB/c小鼠體內(nèi)的SP2/0瘤細(xì)胞生長(zhǎng)有抑制作用。Wang等[20]研究發(fā)現(xiàn),ICR小鼠經(jīng)口感染旋毛蟲7天后,接種小鼠肝腫瘤細(xì)胞株H22、小鼠前胃腫瘤細(xì)胞株MFC和小鼠肉瘤細(xì)胞株S180,平均瘤重量顯著低于未感染旋毛蟲對(duì)照組。小鼠感染旋毛蟲后立即或7天后皮下接種乳腺癌細(xì)胞或移植腫瘤塊,30天后，小鼠體內(nèi)的腫瘤生長(zhǎng)緩慢或不生長(zhǎng)[14]。張媛媛等[21]以旋毛蟲經(jīng)口感染C57BL/6小鼠,接種前7天左右，腹股溝皮下注射肝癌細(xì)胞Hepal-6,30天后發(fā)現(xiàn)腫瘤重量和體積明顯低于未感染旋毛蟲的對(duì)照組。

3.3 旋毛蟲抗肺癌的研究進(jìn)展國(guó)內(nèi)報(bào)道旋毛蟲抗肺癌的文獻(xiàn)不多。宮鵬濤等[22]通過(guò)提取旋毛蟲活性蛋白作用于肺腺癌A549細(xì)胞，采用TUNEL試劑盒檢測(cè)肺癌細(xì)胞的凋亡情況及MTT檢測(cè)肺癌細(xì)胞的增殖情況。研究發(fā)現(xiàn)，旋毛蟲接種11天后，荷瘤組抗A549肺腺癌細(xì)胞效果好于旋毛蟲接種7天前荷瘤組。

4 旋毛蟲抗腫瘤和細(xì)胞凋亡的關(guān)系

大量研究證明，旋毛蟲抗腫瘤是通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡來(lái)實(shí)現(xiàn)的。腫瘤的發(fā)生，一方面是由于細(xì)胞周期發(fā)生紊亂，細(xì)胞分裂失控，引起細(xì)胞無(wú)限期的增殖，另一方面則是由于細(xì)胞凋亡不足所致。細(xì)胞凋亡異常，在大多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)病學(xué)上占有重要地位，細(xì)胞凋亡與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)。由于癌基因激活或抑癌基因失活導(dǎo)致的細(xì)胞周期失控，細(xì)胞凋亡不足，是許多腫瘤發(fā)生的重要機(jī)制。因此，越來(lái)越多的研究者試圖通過(guò)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡治療癌癥，并取得了初步成效。

5 結(jié)語(yǔ)

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，旋毛蟲在體內(nèi)、體外對(duì)多種腫瘤有抑制作用,所以，提取旋毛蟲蟲體蛋白，并提供制備蟲體蛋白功能基因，對(duì)腫瘤生物防治具有重要意義。在構(gòu)建旋毛蟲CDNA文庫(kù)的前提下，獲取旋毛蟲抗腫瘤基因。從目前文獻(xiàn)報(bào)道來(lái)看,仍需要大量研究，以便闡明旋毛蟲與腫瘤的量化關(guān)系、時(shí)間及對(duì)實(shí)體腫瘤及血液腫瘤的效果。

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1004-6879(2013)04-0324-03

2013-02-25)

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