劉 欣 綜述，肖 青，呂敬龍 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科，重慶 400016）

惡性腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病，其發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多基因、多階段的演變過(guò)程［1－2］。從基因?qū)用鎸?duì)腫瘤的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行研究，從而協(xié)助腫瘤的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估，是目前科學(xué)研究的重點(diǎn)。TGFBI基因是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因，其蛋白由683個(gè)氨基酸組成，相對(duì)分子質(zhì)量為68kD，其氨基端為4段肽鏈組成的同源序列FAS1蛋白功能域；羧基端為精氨酸－甘氨酸－天門(mén)冬氨酸組成的RGD模體。人類(lèi)TGFBI基因共含有17個(gè)外顯子，其跨度大約是35kb［3］。研究發(fā)現(xiàn)TGFBI的缺失或低表達(dá)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)度增殖，促成腫瘤發(fā)生；同時(shí)，TGFBI過(guò)表達(dá)也可促進(jìn)腫瘤的發(fā)展［4－5］。由此推測(cè)，TGFBI基因猶如一把雙刃劍，沉默和過(guò)表達(dá)都可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

1 TGFBI過(guò)表達(dá)與腫瘤的關(guān)系

1.1 TGFBI與結(jié)腸癌 腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜、多步驟和連續(xù)的過(guò)程，包括黏附作用的減弱、腫瘤細(xì)胞侵入鄰近組織、腫瘤細(xì)胞通過(guò)血液循環(huán)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［6］。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)TGFBI的異常表達(dá)與結(jié)腸癌的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估均存在密切關(guān)系［7］。Ma等［4］采用組織芯片免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)66例結(jié)腸癌患者樣本進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，TGFBI的過(guò)表達(dá)在Ⅲ期和Ⅳ期（32.2%，n＝31）比Ⅰ期和Ⅱ期（18.5%，n＝27）更明顯，而正常上皮組織（n＝8）無(wú)TGFBI表達(dá)。此外，TGFBI過(guò)表達(dá)與傾向轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移的腫瘤的惡性程度有密切聯(lián)系，且抑制TGFBI的表達(dá)可顯著降低腫瘤的轉(zhuǎn)移，由此推測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程與TGFBI的過(guò)表達(dá)相關(guān)。對(duì)其轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制進(jìn)行深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TGFBI通過(guò)其羧基末端RGD肽與整合素αvβ5結(jié)合，從而激活Src酪氨酸蛋白激酶，活化的Src酪氨酸蛋白激酶使內(nèi)皮細(xì)胞鈣黏蛋白（VE－cadherin）和β－連環(huán)素（β－catenin）殘基發(fā)生磷酸化，并促使VE－cadherin與β－catenin復(fù)合物的分離，繼而導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞遷移。由此可見(jiàn)，檢測(cè)TGFBI在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)有助于對(duì)結(jié)腸癌生物學(xué)特性和預(yù)后情況作出判斷。

1.2 TGFBI與食管癌 Hourihan等［8］采用基因芯片技術(shù)對(duì)食管癌患者進(jìn)行1 176個(gè)癌癥相關(guān)基因檢測(cè)，并用患者的正常黏膜組織作為對(duì)照。他們發(fā)現(xiàn)，大約59%的基因被檢測(cè)到有表達(dá)，同時(shí)15個(gè)基因（1.3%）相對(duì)正常組織表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中9個(gè)基因呈現(xiàn)高表達(dá)，分別是基質(zhì)金屬蛋白酶Ⅱ、鳥(niǎo)氨酸脫羧酶、細(xì)胞角蛋白8和18、整合素alpha 3和6、TGFBI、β－連環(huán)蛋白以及CDC25B；6個(gè)基因呈現(xiàn)低表達(dá)，分別是細(xì)胞角蛋白4和13、PAI－2、IRAP、RARG以及 MAD。深入研究發(fā)現(xiàn)上述差異性表達(dá)基因與細(xì)胞黏附、基因轉(zhuǎn)錄以及腫瘤細(xì)胞增殖有著密切聯(lián)系，由此推測(cè)TGFBI的過(guò)表達(dá)可能對(duì)食管癌的發(fā)生、發(fā)展有著重要意義。

1.3 TGFBI與腎癌 腎癌是泌尿系常見(jiàn)的腫瘤之一，美國(guó)每年將近有54 000例的新增病例，有大約13 000例患者因此而死亡［9］。根據(jù)組織學(xué)類(lèi)型可分為透明細(xì)胞腎癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞癌、Bellini集合管癌及未分類(lèi)腎細(xì)胞癌5個(gè)類(lèi)型；每個(gè)類(lèi)型有其獨(dú)特的臨床特征并受不同的分子機(jī)制調(diào)控。因此，個(gè)體化治療策略和目標(biāo)對(duì)于任何一種腎癌類(lèi)型都有著重要的意義［10－11］。Matsuda等［12］采 用 Affymetrix 100KSNP 芯 片技術(shù)對(duì)35例透明細(xì)胞腎癌和12例乳頭狀癌患者進(jìn)行基因拷貝數(shù)異常分析。研究結(jié)果顯示基因拷貝數(shù)與VHL突變、腫瘤分級(jí)等病理特征有著密切聯(lián)系。進(jìn)一步用熒光原位雜交證實(shí)拷貝數(shù)基因TGFBI，由此推測(cè)TGFBI可能是原癌基因，并在腎癌的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。Sergey教授在對(duì)腎癌的研究中發(fā)現(xiàn)TGFBI和KLF10作為VHL的新調(diào)控靶點(diǎn)，不僅在腎腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，而且在腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、侵襲中發(fā)揮重要作用［13］。

1.4 TGFBI與腦膠質(zhì)瘤 隨著新興生物學(xué)技術(shù)在腫瘤研究中的廣泛應(yīng)用，腫瘤分子機(jī)制也得到深入的研究。最近，Lin等［14］采用大規(guī)模平行測(cè)序技術(shù)（massively parallel signature sequencing，MPSS）對(duì)腦膠質(zhì)瘤患者的基因進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，有4 535個(gè)基因有差異性表達(dá)；隨后，從19例腦膠質(zhì)瘤患者和9例健康人中隨機(jī)挑選高表達(dá)基因CH13L1、FOXM 1和低表達(dá)基因NRGN、L1CAM進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析（P＜0.05）。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，SOX4和 TGFBI（非Smad－TGF－β）分別介導(dǎo)的TGF－β信號(hào)通路在腦膠質(zhì)瘤患者中被激活，并且SOX4和TGFBI與上述高表達(dá)基因呈正相關(guān)。非Smad－TGF－β通路的發(fā)現(xiàn)有助于進(jìn)一步了解腦膠質(zhì)瘤的分子機(jī)制，同時(shí)也為基因靶向治療提供了新的思路。

1.5 TGFBI與口腔鱗狀細(xì)胞癌 口腔鱗狀細(xì)胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）是最常見(jiàn)的口腔惡性腫瘤，但是，對(duì)其確切的發(fā)病機(jī)制卻知之甚少，了解其基因的表達(dá)情況將有助于對(duì)該疾病做深入研究。最近，有學(xué)者對(duì)9例OSCC患者的16 617個(gè)基因進(jìn)行cDNA芯片分析，發(fā)現(xiàn)47個(gè)基因在OSCC中有差異性表達(dá)，并隨機(jī)抽取TGFBI、FADD及DUSP1共3個(gè)基因，并通過(guò)RT－PCR證實(shí)是過(guò)表達(dá)。隨后結(jié)合層序聚類(lèi)分析，結(jié)果顯示上述差異性表達(dá)基因在OSCC的發(fā)病機(jī)制中有著重要作用，但有關(guān)TGFBI在該疾病中的作用仍有待進(jìn)一步探討［15］。

2 TGFBI低表達(dá)與腫瘤的關(guān)系

2.1 TGFBI與非小細(xì)胞肺癌 肺癌是目前發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)且病死率最高的惡性腫瘤。根據(jù)病理學(xué)分型，確診的肺癌中約有80%為非小細(xì)胞肺癌（non－small cell lung cancer，NSCLC）。肺癌是全身性疾病，大多數(shù)NSCLC患者確診時(shí)已是中晚期，并失去手術(shù)機(jī)會(huì)，化療及放療是針對(duì)這部分患者的主要治療方法［16－18］。但是，治療過(guò)程中出現(xiàn)化療耐藥已成為腫瘤治療的一個(gè)瓶頸［19－20］，既往的腫瘤耐藥機(jī)制不能完全解釋腫瘤細(xì)胞的耐藥現(xiàn)象。近來(lái)很多研究表明腫瘤微環(huán)境是產(chǎn)生耐藥的重要原因，其中細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）及其受體整合素在腫瘤的耐藥中扮演著重要的角色［21－22］。最近，Irigoyen等［23］就NSCLC患者與化療耐藥進(jìn)行相關(guān)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白TGFBI的表達(dá)與化療藥物順鉑、紫杉醇、吉西他濱及依托泊苷的敏感性呈顯著負(fù)相關(guān)。這與Ahmed［24］和Zhao等［25］學(xué)者分別在卵巢癌和肺腺癌細(xì)胞的研究結(jié)果一致。隨后，Irigoyen等［23］又對(duì) H1299－TGFBIve和 A549－TGFBIsi分別進(jìn)行TGFBI的過(guò)表達(dá)和沉默等相關(guān)處理，結(jié)果顯示高表達(dá)TGFBI的細(xì)胞系不僅對(duì)化療的敏感性增強(qiáng)，而且其生存率及IC50明顯降低；上述發(fā)現(xiàn)提示TGFBI不僅可以作為預(yù)測(cè)NSCLC患者對(duì)依托泊苷、順鉑、紫杉醇及吉西他濱敏感的指標(biāo)，而且對(duì)提高治療效果和逆轉(zhuǎn)對(duì)依托泊苷、順鉑、紫杉醇及吉西他濱的敏感性有著重要的意義［26］。

2.2 TGFBI與乳腺癌 目前，乳腺癌分級(jí)仍是最有價(jià)值的預(yù)后指標(biāo)之一，但是通過(guò)乳腺癌分級(jí)來(lái)判斷預(yù)后遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要，因此，尋找更好的預(yù)后指標(biāo)有著重要的意義［23］。隨著對(duì)乳腺癌分子研究的不斷深入，近年來(lái)有關(guān)基因及蛋白表達(dá)與乳腺癌預(yù)后的研究取得喜人的成績(jī)。最近，Calaf等［22］運(yùn)用免疫組織化學(xué)技術(shù)對(duì)192例不同階段的乳腺癌患者進(jìn)行TGFBI蛋白表達(dá)的檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TGFBI蛋白的表達(dá)與乳腺癌組織的惡性程度明顯呈負(fù)相關(guān)；此外，他們還觀察到了良性組織相比浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌其表達(dá)的TGFBI蛋白量高23倍。上述研究提示抑癌基因TGFBI分泌蛋白與乳腺癌的進(jìn)展密切相關(guān)；并且，TGFBI蛋白可望成為乳腺癌演變過(guò)程的一個(gè)新的標(biāo)志物。

2.3 TGFBI與皮膚癌 皮膚癌大多可能與環(huán)境中致癌因素關(guān)系密切，如HPV感染、紫外線照射、遺傳或者長(zhǎng)期接觸有毒物質(zhì)，但具體發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Zhang等［27］將小鼠的TGFBI基因剔除，使其成為不表達(dá)TGFBI的缺陷型小鼠，結(jié)果表明，缺陷型小鼠更易罹患癌癥，缺陷型小鼠胚胎成纖維細(xì)胞更易發(fā)生染色體畸變，細(xì)胞增殖活性增強(qiáng)，細(xì)胞復(fù)制過(guò)早進(jìn)入S期。同時(shí)，缺失TGFBI可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子CREB激活，上調(diào)cyclinD1蛋白的表達(dá)；而用遺傳技術(shù)在小鼠的胚胎成纖維細(xì)胞中再導(dǎo)入TGFBI，可有效地逆轉(zhuǎn)癌變過(guò)程。隨后，他們對(duì)皮膚癌進(jìn)行分析，經(jīng)二羥甲基丁酸［7，12－dimethylbenz（a）anthracene，DMBA］處理的 TGFBI＋／＋（n＝25）、TGFBI＋／－（n＝21）及TGFBI－／－（n＝23）3種小鼠中，有43%（10／23）的TGFBI－／－小鼠在2.5～6個(gè)月內(nèi)發(fā)生皮膚癌；相反，在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的觀察中，TGFBI＋／－和TGFBI＋／＋小鼠的發(fā)生率分別是9.5%（2／21）和4%（1／25），并且 TGFBI－／－和 TGFBI＋／＋間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。由此推斷，TGFBI與皮膚癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有著密切的聯(lián)系。

3 展 望

近年來(lái)，有關(guān)TGFBI與腫瘤相關(guān)性的研究越來(lái)越多，盡管TGFBI在部分腫瘤的診斷、治療及預(yù)后等方面取得了可喜的成果，但其對(duì)腫瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用及其準(zhǔn)確的分子機(jī)制仍需要進(jìn)一步探討，如：TGFBI在不同腫瘤組織中表達(dá)存在差異性的原因；TGFBI是如何在基因網(wǎng)絡(luò)中發(fā)揮生物學(xué)活性等。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)的進(jìn)展和對(duì)TGFBI基因在不同腫瘤中作用機(jī)制的深入研究，其在不同腫瘤中究竟是如何發(fā)揮作用很快便會(huì)昭然若揭。

［1］ Skonier J，Neubauer M，Madisen L，et al.cDNA cloning and sequence analysis of beta ig－h(huán)3，a novel gene induced in a human adenocarcinoma cell line after treatment with transforming growth factor－beta［J］.DNA Cell Biol，1992，11（7）：511－522.

［2］Soini Y.Tight junctions in lung cancer and lung metastasis：a review［J］.Int J Clin Exp Pathol，2012，5（2）：126－136.

［3］ Schorderet DF，Menasche M，Morand S，et al.Genomic characterization and embryonic expression of the mouse bigh3（Tgfbi）gene［J］.Biochem Biophys Res Commun，2000，274（2）：267－274.

［4］ Ma CY，Rong Y，Radiloff DR，et al.Extracellular matrix protein betaig－h(huán)3／TGFBI promotes metastasis of colon cancer by enhancing cell extravasation［J］.Genes Dev，2008，22（3）：308－321.

［5］ Gomis RR，Alarcón C，Nadal C，et al.C／EBPbeta at the core of the TGFbeta cytostatic response and its evasion in metastatic breast cancer cells［J］.Cancer Cell，2006，10（3）：203－214.

［6］ Beavon IR.The E－cadherin－catenin complex in tumour metastasis：structure，function and regulation［J］.Eur J Cancer，2000，36（13）：1607－1620.

［7］ Hoersch S，Andrade－Navarro MA.Periostin shows increased evolutionary plasticity in its alternatively spliced region［J］.BMC Evol Biol，2010，28（1）：10－30.

［8］ Hourihan RN，O′Sullivan GC，Morgan JG.Transcriptional gene expression profiles of oesophageal adenocarcinoma and normal oesophageal tissues［J］.Anti Cancer Res，2003，23（1A）：161－165.

［9］ Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistics，2008［J］.CA Cancer J Clin，2008，58（2）：71－96.

［10］周建軍，王建華，曾蒙蘇，等.透明細(xì)胞型腎癌少見(jiàn)CT表現(xiàn)與臨床和病理的關(guān)系［J］.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)影像雜志，2009，20（11）：1008－1062.

［11］Ivanov SV，Ivanova AV，Salnikow K，et al.Two novel VHL targets，TGFBI（BIGH3）and its transactivator KLF10，are up－regulated in renal clear cell carcinoma and other tumors［J］.Biochem Biophys Res Commun，2008，370（4）：536－540.

［12］Matsuda D，Khoo SK，Massie A，et al.Identification of copy number alterations and its association with pathological features in clear cell and papillary RCC［J］.Cancer Lett，2008，272（2）：260－267.

［13］Shang D，Liu Y，Yang P，et al.TGFBI－promoted adhesion，migration and invasion of human renal cell carcinoma depends on inactivation of von hippel－lindau tumor suppressor［J］.Urology，2012，79（4）：1－7.

［14］Lin B，Madan A，Yoon JG，et al.Massively parallel signature sequencing and bioinformatics analysis identifies upregulation of TGFBI and SOX4in human glioblastoma［J］.PLoS One，2010，5（4）：e10210－e10217.

［15］Tomioka H，Morita K，Hasegawa S，et al.Gene expression analysis by cDNA microarray in oral squamous cell carcinoma［J］.J Oral Pathol Med，2006，35（4）：206－211.

［16］Jin G，Kim MJ，Jeon HS，et al.PTEN mutations and relationship to EGFR，ERBB2，KRAS，and TP53mutations in non－small cell lung cancers［J］.Lung Cancer，2010，69（3）：279－283.

［17］Zhang Z，Stiegler AL，Boggon TJ，et al.EGFR－mutated lung cancer：aparadigm of molecular oncology［J］.Oncotarget，2010，1（7）：497－514.

［18］Gazdar AF.Epidermal growth factor receptor inhibition in lung cancer：te evolving role of individualized therapy［J］.Cancer Metastasis Rev，2010，29（1）：37－48.

［19］Ferlay J，Shin HR，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008［J］.Int J Cancer，2010，127（12）：2893－2917.

［20］Jemal A，Thomas A，Murray T，et al.Cancer statistics，2002［J］.CA Cancer Clin，2002，52（1）：23－47.

［21］Vincent TL，Gatenby RA.An evolutionary model for initiation，promotion，and progression in carcinogenesis［J］.Int J Oncol，2008，32（4）：729－737.

［22］Calaf GM，Echiburu－Chau C，Zhao YL，et al.BigH3protein expression as a marker for breast cancer［J］.Int J Mol Med，2008，21（5）：561－568.

［23］Irigoyen M，Pajares MJ，Agorreta J，et al.TGFBI expression is associated with a better response to chemotherapy in NSCLC［J］.Mol Cancer，2010，9：130－139.

［24］Ahmed AA.The extracellular matrix protein TGFBI induces microtubule stabilization and sensitizes ovarian cancers to paclitaxel［J］.Cancer Cell，2007，12：514－521.

［25］Zhao Y，El－Gabry M，Hei TK.Loss of betaig－h(huán)3protein is frequent in primary lung carcinoma and related to tumorigenic phenotype in lung cancer cells［J］.Mol Carcinog，2006，45（2）：84－92.

［26］俞斌，張偉，單宏超，等.轉(zhuǎn)錄因子E2F－4的表達(dá)與乳腺癌分級(jí)、分期及預(yù)后的關(guān)系［J］.外科理論與實(shí)踐，2008，13（2）：141－144.

［27］Zhang Y，Wen G，Shao G，et al.TGFBI deficiency predisposes mice to spontaneous tumor development［J］.Cancer Res，2009，69（1）：37－44.