楊麗娟(綜述),錢雪松(審校)
(河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫教研室,河北石家莊050017)
·綜 述·
IL-17家族及其受體研究進(jìn)展
楊麗娟(綜述),錢雪松(審校)
(河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫教研室,河北石家莊050017)
白細(xì)胞介素17;受體,白細(xì)胞介素17;綜述文獻(xiàn)
白細(xì)胞介素(interleukin,IL)17細(xì)胞因子家族已經(jīng)成為免疫和炎性疾病的關(guān)鍵參與成分??笽L-17治療 A治療在治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)等疾病時(shí)療效顯著,但由于抗IL-17A治療有可能增加感染的機(jī)會[1],因此臨床應(yīng)用時(shí)要非常小心。本文對IL-17家族及其受體近些年的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,旨在為今后的研究方向提供思路。
IL-17細(xì)胞因子家族包括6個成員,分別為IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E(又稱IL-25)、IL-17F,其中IL-17A是最先發(fā)現(xiàn)的IL-17家族成員,也是該家族的標(biāo)志性細(xì)胞因子,簡稱為 IL-17[2]。IL-17家族成員在氨基酸組成上具有同源性,IL-17F與IL-17的氨基酸同源性高達(dá)50%,IL-17E與IL-17A的氨基酸同源性最低,為16%。雖然在一級結(jié)構(gòu)上的同源性有限,IL-17家族各成員在某些二級結(jié)構(gòu)上是很保守的,尤其是羧基末端區(qū)域的4個β折疊。IL-17家族成員都含有由4個半胱氨酸和2個絲氨酸殘基形成的半胱氨酸結(jié)節(jié),該結(jié)構(gòu)與二聚體的形成有關(guān)[3]。除了IL-17B,IL-17家族成員都形成二聚體。IL-17A和IL-17F可以以 IL-17A/A和IL-17F/F這樣的同源二聚體形式存在,也可以以IL-17A/F異源二聚體形式存在。在這些二聚體中,以IL-17A同源二聚體的生物學(xué)作用最強(qiáng),其次是IL-17A/F異源二聚體。Th17細(xì)胞產(chǎn)生的IL-17A和IL-17F主要以 IL-17A/F異源二聚體形式發(fā)揮功能[4-5]。
IL-17A是一種具有多效性的細(xì)胞因子,可以作用于多種細(xì)胞增強(qiáng)炎性分子的表達(dá),在機(jī)體抗胞外菌和真菌感染中發(fā)揮關(guān)鍵作用,而IL-17A的異常表達(dá)也與多種自身免疫性疾病和腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[6-7]。多種細(xì)胞可以合成 IL-17A[8],如 Th17細(xì)胞、細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞、γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等,其中Th17細(xì)胞和γδT細(xì)胞是IL-17A的主要產(chǎn)生細(xì)胞[9]。
IL-17F的來源與功能都與IL-17A相似,一般情況下IL-17F比IL-17A的活性弱一些,但I(xiàn)L-17F在肺部的過敏性炎癥和腸炎中發(fā)揮獨(dú)特作用[10]。
IL-17E的作用在IL-17家族中是最與眾不同的,它主要促進(jìn)Th2型細(xì)胞因子如IL-4、IL-5、IL-13的產(chǎn)生和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤,因此IL-17E是重要的介導(dǎo)過敏性炎癥和機(jī)體抗寄生蟲感染的細(xì)胞因子。IL-17E的靶細(xì)胞很多,如腎細(xì)胞、肝細(xì)胞、NKT細(xì)胞等,一種新被發(fā)現(xiàn)的非T/非B輔助(non-T/non-B,NBNT)細(xì)胞也是IL-17E的主要靶細(xì)胞,NBNT細(xì)胞表型為Lin-MHCⅡhighCD11cdullc-kit+FcεR1-。由于表達(dá)c-Kit,有學(xué)者[11]認(rèn)為NBNT細(xì)胞應(yīng)該是肥大細(xì)胞、肥大細(xì)胞前體或造血干細(xì)胞。Th2細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、上皮細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等都能合成IL-17E。
目前對IL-17家族中的IL-17B、IL-17C、IL-17D研究還較少。與IL-17A和IL-17F相同,IL-17B、IL-17C和IL-17D也可以引起炎癥介質(zhì)的分泌。已經(jīng)在幾種器官中檢測到了較低水平的IL-17BmRNA,其在軟骨細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞中的表達(dá)水平比較高。由于IL-17B和IL-17E結(jié)合相同的受體,是否IL-17B和IL-17E具有相同或拮抗作用目前還不明確。炎癥部位的CD4+T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞表達(dá)IL-17C,大部分正常組織不表達(dá)。IL-17D與IL-17B同源性最高,可以刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌IL-6、IL-8和GM-CSF。雖然在風(fēng)濕結(jié)節(jié)中檢測到了IL-17D的表達(dá),但I(xiàn)L-17D病理作用目前還不清楚。
與IL-17家族類似,IL-17受體也形成了一個獨(dú)特的家族,包括 5個成員,分別是 IL-17RA(IL-17R)、RB、RC、RD、RE。IL-17RB、RC、RD、RE都與最先被發(fā)現(xiàn)的IL-17RA具有同源性[12-14]。IL-17家族細(xì)胞因子的受體是同源或異源二聚體,目前對于每個IL-17R和哪個配體結(jié)合還沒有完全弄清楚,已經(jīng)確定的是IL-17A/A、IL-17F/F和IL-17A/F的受體是 IL-17RA/RC復(fù)合體;IL-17E的受體是 IL-17RA/RB復(fù)合體[15]。目前的資料提示IL-17RA可能是所有IL-17家族成員共用的信號傳導(dǎo)亞基,當(dāng)然這個假設(shè)還需要進(jìn)一步證實(shí)。
2.1 IL-17A和IL-17F受體:IL-17RA和IL-17RC任何一種缺失都可以完全阻斷IL-17A和IL-17F的生物學(xué)功能。IL-17A或IL-17F先與IL-17RA結(jié)合后,可以招募IL-17RC從而形成IL-17RA/RC復(fù)合物。這就提示當(dāng)IL-17RA或IL-17RC分別和各自的配體結(jié)合后,能夠促進(jìn)另一種受體與該復(fù)合物的結(jié)合,進(jìn)而形成一個異源二聚體的受體復(fù)合物。
不同于IL-17RA的普遍表達(dá),IL-17RC的表達(dá)局限于組織基質(zhì)細(xì)胞和非造血細(xì)胞,如結(jié)腸、小腸、肺、前列腺、軟骨、腎臟、肝臟、心臟和肌肉組織中IL-17RC高表達(dá),胸腺和白細(xì)胞中不表達(dá)[1]。這也解釋了為什么IL-17A或IL-17F主要對非造血細(xì)胞有調(diào)節(jié)作用,對造血細(xì)胞的作用是很局限的。
根據(jù)激活細(xì)胞的不同,IL-17RA信號可以誘導(dǎo)多種分子的合成,如細(xì)胞因子、趨化因子、抗菌肽、黏液素、基質(zhì)金屬蛋白酶等。IL-17RA缺陷小鼠對多種炎性疾病,如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、哮喘,具有抵抗能力,但同時(shí)IL-17RA缺陷小鼠易發(fā)生多種病原體,如弓形蟲和白色念珠菌感染[16]。
2.2 IL-17E受體:IL-17RB是一種502個氨基酸殘基組成的跨膜單鏈蛋白,其氨基酸序列與IL-17RA有26%的同源性[3]。IL-17RB優(yōu)勢表達(dá)在α半乳糖神經(jīng)酰胺/CD1d二聚體陽性NKT細(xì)胞表面,這種NKT細(xì)胞是介導(dǎo)氣道過敏反應(yīng)的主要細(xì)胞。小鼠初始CD4+T細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th9細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、肺、腎、骨和胎兒肝組織中都可檢測到IL-17RB表達(dá)[11]。
Chang等[10]證明IL-17RB敲除小鼠和IL-17RA敲除小鼠的脾細(xì)胞在接受IL-17E刺激后不能產(chǎn)生IL-5或IL-13。用IL-17E刺激Th9細(xì)胞,可以明顯增強(qiáng)IL-9的分泌,當(dāng) IL-17RA或 IL-17RB被敲除后,T細(xì)胞喪失了對IL-17E的這種反應(yīng)。IL-17RA和IL-17RB組成的異源二聚體共同介導(dǎo)IL-17E的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),IL-17RB是 IL-17E的結(jié)合亞單位,IL-17RA在IL-17RA/RB復(fù)合體中的確切作用目前還不清楚。
2.3 IL-17R家族其他成員:IL-17RD主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞,在白細(xì)胞上不表達(dá)。與IL-17RB和IL-17RC相同,IL-17RD同樣和IL-17RA形成二聚體。目前IL-17RD的配體還不明確,IL-17RD/RA二聚體介導(dǎo)IL-17A的功能,突變IL-17RD的胞漿段后可以抑制IL-17A的功能。IL-17RD可能具有抑制作用,IL-17RD的過表達(dá)可以抑制成纖維細(xì)胞成長因子介導(dǎo)的Ras信號。
IL-17RE的配體及其介導(dǎo)的生物學(xué)功能目前還不明確,IL-17C可以結(jié)合IL-17RE,但結(jié)合后介導(dǎo)的作用并不明確。表達(dá)IL-17RE的細(xì)胞目前也沒有明確。
綜上所述,IL-17家族成員應(yīng)該都與炎癥的發(fā)生相關(guān),IL-17F的來源和功能與IL-17A最為相似,也同樣具有和IL-17A相同的抗感染作用,并且表現(xiàn)出相對較低的促炎活性。因此,如果將抗IL-17A治療與增強(qiáng)IL-17F或其他IL-17家族成員的功能相結(jié)合用于臨床相關(guān)疾病的治療,應(yīng)該能在達(dá)到對自身免疫病和腫瘤治療效果的同時(shí),不會影響機(jī)體的免疫防御功能。
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(本文編輯:趙麗潔)
R392.3
A
1007-3205(2013)03-0359-03
2013-01-05;
2013-03-05
河北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(C2010000474);河北省教育廳資助項(xiàng)目(2011101)
楊麗娟(1975-),女,河北邢臺人,河北醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院副教授,醫(yī)學(xué)博士,從事腫瘤免疫學(xué)研究。
10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.046