郭海英 周新

（上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院呼吸科 上海 200080）

慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，其患病率和病死率在我國呈逐年上升的趨勢[1]，在全球則影響到約2.1億人，并被預測將成為2020年的第三大死亡原因[2]。COPD以慢性氣道炎癥為特征，同時伴有自主神經(jīng)功能紊亂，導致中央氣道黏液腺增大、杯狀細胞增多及氣道重塑，從而引起黏液分泌增多、纖毛功能失調(diào)及持續(xù)的氣流受限等病理生理改變?；谏鲜鯟OPD的發(fā)病機制和病理生理學特征，支氣管擴張劑成為治療COPD的主要藥物類別之一，而抗膽堿能藥物就是其中的一類藥物。最先用于臨床的抗膽堿能藥物是德國勃林格殷格翰公司于20世紀90年代研發(fā)的吸入用短效抗膽堿能藥物異丙托溴銨，后者通過阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)的傳出支降低迷走神經(jīng)的張力而擴張支氣管。該藥擴張支氣管的作用較β2-受體激動劑起效慢、作用弱，但不良反應較小且患者長期使用不易產(chǎn)生耐藥，尤其適合老年患者使用。之后進入臨床應用的是長效抗膽堿能藥物噻托溴銨。該藥因每日只需1次吸入用藥，故可在很大程度上提高患者的依從性。“COPD全球倡議”2011年建議，應將長效抗膽堿能藥物作為一線藥物廣泛用于中、重度COPD患者的治療[2]。除噻托溴銨外，新研發(fā)的長效抗膽堿能藥物還有格隆溴銨（glycopyrronium bromide）和阿地溴銨（aclidinium bromide）等。本文就格隆溴銨作一簡要介紹。

1 開發(fā)與上市廠商

瑞士諾華公司研發(fā)，2012年9月在日本獲得批準，同年10月又獲歐盟委員會批準。

2 商品名

Seebri Breezhaler 44 μg。

3 制劑

吸入粉末，硬膠囊劑。每粒膠囊含格隆溴銨63 μg，相當于格隆50 μg；每個吸入劑量含格隆溴銨55 μg，相當于格隆 44 μg。

4 適應證

每日1次通過Breezhaler吸入器用藥，用于長期緩解成人COPD患者的癥狀。

5 藥理學

格隆溴銨是一種長效季銨類毒蕈堿受體拮抗劑，對人M3受體的選擇性是對人M2受體選擇性的4倍以上。格隆溴銨被人經(jīng)口吸入5 min內(nèi)即可達到血漿濃度峰值，絕對生物利用度約為45%，全身吸收量的約90%來自肺部吸收、10%來自胃腸道吸收。對于COPD患者，治療后1周內(nèi)格隆的藥代動力學達到穩(wěn)態(tài)。在每日1次吸入格隆44 μg時，格隆的平均穩(wěn)態(tài)血漿峰濃度和谷濃度分別為166和8 pg/ml。格隆濃度為1～10 ng/ml時的血漿蛋白結(jié)合率為38%～41%；腎臟清除占總清除量的60%～70%、非腎清除占總清除量的30%～40%，其中膽道清除占非腎清除的主要部分。吸入格隆后的平均腎清除率為17.4～24.4 L/h，主要由腎小管主動分泌，23%以原形排出，平均終末半衰期為33～57 h[3]。

6 臨床評價

諾華公司的“GLOW”臨床項目包含3項Ⅲ期臨床試驗（“GLOW 1”、“GLOW 2”和“GLOW 3”研究），共涉及來自日本、歐盟及其他國家的1 996例需要維持治療的COPD患者，結(jié)果證實了格隆溴銨的安全性和有效性。

“GLOW 1”研究是一項為期26周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。該研究證實，在第12周時，格隆溴銨能較安慰劑臨床顯著性地改善患者的1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second,FEV1）（主要終點，P＜ 0.01）[4]。

“GLOW 2”研究是一項為期52周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，活性對照藥物是噻托溴銨18 μg。該研究證實，格隆溴銨和噻托溴銨均能較安慰劑顯著改善患者的FEV1且作用相當。除對肺功能改善有益外，研究也發(fā)現(xiàn)格隆溴銨能在5 min內(nèi)快速起效并減少COPD急性加重次數(shù)。經(jīng)以《轉(zhuǎn)換呼吸困難指數(shù)（Transition Dyspnea Index）》和《圣喬治呼吸問卷（St.George’s Respiratory Questionnaire）》評價還證實，格隆溴銨能較安慰劑顯著改善患者的呼吸困難和健康相關(guān)生活質(zhì)量。“GLOW 2”研究表明，與安慰劑相比，格隆溴銨能夠24 h擴張支氣管且其對肺功能的改善作用與噻托溴銨相當[5]。

“GLOW 3”研究顯示，清晨給藥格隆溴銨能夠改善患者的運動耐力：與安慰劑相比，運動耐力在第1天時就有10%的顯著改善、在第21天時增加21%（均P＜0.001），安全性則與安慰劑相似[6]。

“GLOW”臨床項目表明，與安慰劑相比，在清晨給藥后的首個4 h內(nèi)，格隆溴銨就能顯著改善患者的肺功能，且這種益處能夠持續(xù)24 h?；颊呤褂酶衤′邃@治療可獲得顯著的肺功能改善、呼吸急促減少、病情惡化減少、急救藥物使用減少、生活質(zhì)量改善和運動耐受性提高等益處[4-6]。

7 不良反應

格隆溴銨的最常見不良反應是口干，但多數(shù)為輕度而非重度；其他常見不良反應包括消化道反應（包括腸胃炎和消化不良）、局部不良反應（喉炎、鼻咽炎、鼻炎和竇炎）、眼問題（瞳孔擴大、視力模糊）、心悸和心律失常（如房顫等）、泌尿系統(tǒng)癥狀（尿路感染、排尿困難和尿潴留）以及四肢疼痛、胸痛、齲齒、皮疹、頭痛、失眠和認知功能損害等[7]。

8 注意事項

格隆溴銨不應用于治療支氣管痙攣急性發(fā)作。雖然在格隆溴銨的臨床研究中未觀察到矛盾性支氣管痙攣，但矛盾性支氣管痙攣在其它吸入療法中曾有發(fā)生、甚至可危及生命。因此，一旦出現(xiàn)矛盾性支氣管痙攣，應立即停用格隆溴銨并改用替代療法。格隆溴銨具有抗膽堿能作用，閉角型青光眼或尿潴留患者慎用。應告知患者急性閉角型青光眼的癥狀和體征。如果這些癥狀和體征加重，患者應停用格隆溴銨并立即與醫(yī)生聯(lián)系。有心血管疾病史的患者，因在這些患者中的用藥經(jīng)驗有限（被排除在臨床試驗之外），故應慎用格隆溴銨。

9 用法與用量

格隆溴銨通過Breezhaler吸入器用藥，每日1次吸入一個膠囊內(nèi)容物，不能吞服，用藥時間盡量每日一致。

10 結(jié)語

格隆溴銨可單獨、也可與其他COPD治療藥物聯(lián)合使用，加之每日1次吸入用藥簡單方便，是治療COPD的新選擇。由于COPD氣道炎癥所導致的氣道阻塞的可逆程度很低、相關(guān)治療藥物的療效評價非常困難，故格隆溴銨的療效和安全性仍需得到今后臨床的不斷驗證。

[1]Zhong N,Wang C,Yao W,et al.Prevalence of chronic obstructive pulmonary disease in China: a large,populationbased survey [J].Am J Respir Crit Care Med,2007,176(8):753-760.

[2]GOLD Executive Committee.Global Strategy for the Diagnosis,Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011) [EB/OL].[2013-01-13].http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011_Feb21.pdf.

[3]European Medicines Agency.Seebri Breezhaler — Summary of Product Characteristics [EB/OL].[2013-02-10].http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/ human/002430/WC500133769.pdf.

[4]D’Urzo A,Ferguson GT,van Noord JA,et al.Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-tosevere COPD: the GLOW1 trial [J].Respir Res,2011,12:156.

[5]Kerwin E,Hébert J,Gallagher N,et al.Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with moderate-to-severe COPD over 52 weeks: the GLOW2 study[J].Eur Respir J,2012,40(5): 1106-1114.

[6]Beeh KM,Singh D,Di Scala L,et al.Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial [J].Int J COPD,2012,7(1):503-513.

[7]Gupta P,Mahony MS.Potential adverse effects of bronchodilators in the treatment of airways obstruction in older people: recommendations for prescribing [J].Drugs Aging,2008,25(5): 415-443.