駱 洋

(連云港潤眾制藥有限公司，江蘇連云港222069)

0 引言

脈動真空蒸汽滅菌柜是無菌原料藥生產(chǎn)中的關鍵設備，主要由滅菌柜主體、控制系統(tǒng)、蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)、水系統(tǒng)等組成。其工作原理是：借助水的流動，用真空泵抽出滅菌柜腔室的冷空氣，使其處于負壓狀態(tài)，然后輸入純蒸汽，使蒸汽迅速穿透到物品內(nèi)部，如此反復數(shù)次，在高溫和高壓作用下，微生物將會因蛋白質(zhì)和核酸變性而死亡，從而達到滅菌要求；滅菌后，需要抽真空使滅菌物品迅速干燥。整個滅菌工作流程采用微機控制，具有方便、省時、省力、總滅菌時間短、滅菌徹底可靠、物品干燥等特點。

1 新版GMP的相關要求和設備情況

在2010版GMP的附錄1無菌藥品中的第70條規(guī)定，熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌2種，應當符合以下要求：

在驗證和生產(chǎn)過程中，用于監(jiān)測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，且設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應記錄滅菌過程的時間－溫度曲線。

采用自控和監(jiān)測系統(tǒng)的，應當經(jīng)過驗證，保證符合關鍵工藝的要求。自控和監(jiān)測系統(tǒng)應當能夠記錄系統(tǒng)以及工藝運行過程中出現(xiàn)的故障，并安排相關操作人員進行監(jiān)控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數(shù)與滅菌過程中記錄的圖譜進行對照。

另外，第71條規(guī)定：濕熱滅菌工藝監(jiān)測的參數(shù)應當包括滅菌時間、溫度、壓力。對于腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數(shù)據(jù)。

我廠現(xiàn)有的脈動真空滅菌柜都是只有自控系統(tǒng)，沒有監(jiān)測系統(tǒng)，不符合2010版GMP的要求，因此需要對設備進行改造。由于3臺脈動真空滅菌柜的規(guī)格型號和工作方式類似，因此以QC實驗室的滅菌柜為例介紹改造過程。

2 改造方案

2.1 具體要求

QC實驗室的滅菌柜主要用于微生物班組的工、器具和培養(yǎng)基的滅菌。對于培養(yǎng)基的滅菌，要求培養(yǎng)基內(nèi)的溫度達到115℃或121℃，并能夠保持足夠長的時間。這就需要在滅菌柜內(nèi)室安裝一個活動的探頭，將探頭插入培養(yǎng)基或液體內(nèi)，監(jiān)測滅菌過程中的溫度。對于工、器具等物品的滅菌，要保證滅菌柜內(nèi)室最冷點達到121℃以上，并且整個滅菌過程中，內(nèi)室溫度都應保持在滅菌溫度以上，同時要求保持足夠長的時間以滿足F0值的要求。另外，要求滅菌柜內(nèi)熱分布均勻，同一時刻內(nèi)室各處的溫差應不超過3℃。對于上述2個溫度控制點還需要設置監(jiān)測探頭，以起到記錄滅菌過程和復核的作用。

2.2 硬件改造

2.2.1 溫度探頭

根據(jù)對原濕熱滅菌柜的分析結果可知，滅菌柜運行過程中的最冷點在內(nèi)室的排水口。新版GMP第71條要求對濕熱滅菌柜的排水口溫度進行全過程測定，因此滅菌柜的溫度探頭應安裝在內(nèi)室排水口處，這樣不僅可以繼續(xù)用于溫度控制，還可以滿足新版GMP要求。

為了把監(jiān)測探頭和控制探頭分開，該探頭改為耐高溫的雙支高精度探頭。同時，為了方便插入帶塞子的錐形瓶等玻璃容器，要求探頭是尖頭的，且直徑盡量小。探頭的導線為柔軟的耐高溫導線。另外，滅菌柜一般都會預留1～2個驗證口，且配有驗證口專用的接頭，安裝內(nèi)室探頭時可將溫度探頭穿過接頭放入驗證口，并在內(nèi)室預留足夠長的導線，然后上緊驗證口，即完成了探頭的安裝。

2.2.2 記錄儀

記錄儀用于記錄滅菌過程的時間—溫度曲線，同時對控制系統(tǒng)顯示的溫度進行復核。考慮到直觀、真實、不可修改、使用方便等因素，選擇嵌入安裝的2通道有紙記錄儀。有紙記錄儀有氈筆和熱敏2種，廠里原先有1臺氈筆的記錄儀，但是由于長時間不用而容易洇紙，且筆頭變干，因此選擇使用熱敏記錄紙的記錄儀。

2.2.3 控制系統(tǒng)

排水口和內(nèi)室溫度探頭共4組探頭線，2組接至PLC控制系統(tǒng)，另外2組接至2通道有紙記錄儀。

2.3 控制程序的改造

由于在液體或培養(yǎng)基滅菌過程中，液體內(nèi)部的升溫速度相對較慢，因此將控制方式由原來的排水口溫度單獨控制改為排水口和內(nèi)室溫度共同控制。當2處溫度都達到設定的滅菌溫度時，滅菌過程開始計時；當溫度發(fā)生波動時，只累計當前溫度值高于滅菌溫度的時間，并在累計時間達到滅菌設定時間后，結束滅菌過程，進入干燥或排氣階段。

另外，需要在觸摸屏畫面增加內(nèi)室探頭的溫度顯示，以方便觀察內(nèi)室溫度。

3 設備確認

改造完成后，需要對滅菌柜進行設備確認，包括安裝確認、運行確認和性能確認。根據(jù)這次滅菌柜的改造情況，確認內(nèi)容的重點包括：外觀確認、電氣連接確認、氣密性確認和空載及滿載的性能確認。

通過驗證來檢查并確認該脈動真空滅菌柜的各項指標能否滿足生產(chǎn)要求，同時還可以驗證滅菌柜在空載及滿載時的溫度分布情況、滿載時不同位置的熱分布試驗、熱穿透和生物指示劑試驗，從而確保滅菌柜的滅菌能力能夠滿足生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)能力的要求。每個確認項目都要做3次，以觀察確認結果的重現(xiàn)性。

4 結語

滅菌柜改造完成后，增加的內(nèi)室活動探頭使操作人員能夠直觀地了解熱穿透情況和內(nèi)室位置溫度變化情況，并能隨時對滅菌柜的滅菌溫度進行復核，及時發(fā)現(xiàn)探頭溫度的偏差情況。經(jīng)過設備確認，改造后的脈動真空滅菌柜能夠符合已定的各項指標，同時滿足2010版GMP對滅菌柜的相關要求。