徐衛(wèi)國 熊 輝

（1.上海掌健信息科技有限公司，上海200125；2.江西天施康中藥股份有限公司，江西鷹潭335200）

0 引言

藥品生產(chǎn)企業(yè)在GMP認(rèn)證前的現(xiàn)場審計(jì)和檢查工作是整個藥品GMP認(rèn)證過程的重要環(huán)節(jié)。高水平的現(xiàn)場審計(jì)和檢查不僅可以對企業(yè)實(shí)施GMP的適宜性、有效性作出客觀公正的評價(jià)，也必然會推動企業(yè)提高實(shí)施新版GMP的水平，促進(jìn)企業(yè)員工素質(zhì)的整體提高，促進(jìn)企業(yè)強(qiáng)化生產(chǎn)和質(zhì)量過程的控制，有效指導(dǎo)生產(chǎn)，大大提高藥品生產(chǎn)企業(yè)的管理水平，從而降低企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)、確保產(chǎn)品質(zhì)量。

一般對藥品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行GMP認(rèn)證前的現(xiàn)場審計(jì)和檢查是在有限的人員、有限的時(shí)間、有限的手段下進(jìn)行的，那么，怎樣才能高質(zhì)量地完成現(xiàn)場審計(jì)工作和檢查任務(wù)？怎樣才能客觀公正地評價(jià)企業(yè)的質(zhì)量管理體系？怎樣才能全面系統(tǒng)地評價(jià)企業(yè)實(shí)施GMP的真實(shí)情況？只有講究現(xiàn)場檢查方法，才能提高現(xiàn)場檢查效率；只有講究現(xiàn)場審計(jì)技巧，才能提高現(xiàn)場檢查質(zhì)量，實(shí)實(shí)在在地為企業(yè)提供實(shí)施GMP的改進(jìn)方法和指導(dǎo)建議。

下面筆者結(jié)合本公司GMP自檢工作和多次陪同國家（省）GMP檢查員在藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場檢查的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，談?wù)凣MP認(rèn)證前現(xiàn)場審計(jì)的技巧和檢查方法。

1 現(xiàn)場審計(jì)的4個技巧

1.1 到企業(yè)要多聽

現(xiàn)場審計(jì)時(shí)，到企業(yè)要多聽，表現(xiàn)為：

（1）聽聽企業(yè)邀請GMP咨詢審計(jì)公司的目的是什么？有什么樣的要求？（2）多聽企業(yè)各方面人員（如企業(yè)高管和中層、生產(chǎn)和質(zhì)量部門的技術(shù)人員、基層員工）目前GMP的實(shí)施情況和困惑。（3）必要時(shí)可以召開多個小組座談會，聽取企業(yè)目前實(shí)施GMP的實(shí)際狀況和碰到的問題，急需解決的問題是什么？

1.2 到企業(yè)要多看

現(xiàn)場審計(jì)時(shí)，到企業(yè)要多看，表現(xiàn)為：

（1）接到GMP咨詢審計(jì)通知以后，查看相關(guān)咨詢審計(jì)的檢查項(xiàng)目及檢查指南，重點(diǎn)查看企業(yè)相關(guān)的產(chǎn)品劑型的生產(chǎn)要求、工藝流程、環(huán)境要求，以及查看生產(chǎn)文件、質(zhì)量文件、物料管理等要點(diǎn)。

（2）按照GMP咨詢審計(jì)檢查方案的要求，對環(huán)境、生產(chǎn)車間、倉庫、公用工程、化驗(yàn)室等每個環(huán)節(jié)一項(xiàng)不漏地進(jìn)行檢查，對每個環(huán)節(jié)必須檢查到位（如圖紙、潔凈區(qū)地漏、下水管道等）。

（3）查看企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)文件、批生產(chǎn)記錄、倉庫的驗(yàn)收、入庫出庫記錄等。對以往GMP現(xiàn)場審計(jì)檢查的記錄也必須認(rèn)真閱讀。

（4）查閱文件和記錄時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)：1）核實(shí)現(xiàn)行文件的有效性，了解工作崗位的程序文件的使用、文件的執(zhí)行、文件的變更管理等情況。2）查閱記錄的真實(shí)性和可信度，對明顯不真實(shí)的記錄（如明顯涂改、編造、事后補(bǔ)記的記錄），應(yīng)追查原因并將存在問題如實(shí)反饋給企業(yè)，倡導(dǎo)真實(shí)記錄，倡導(dǎo)認(rèn)真實(shí)施GMP。3）查閱記錄時(shí)，可采取現(xiàn)場核對和數(shù)據(jù)觀察的方法，也可以記錄通過面談等方式獲取的信息的真實(shí)性。4）查閱記錄需注意連續(xù)性線索，對相關(guān)記錄作連續(xù)性檢查，這樣就較容易發(fā)現(xiàn)問題。5）查閱文件和記錄應(yīng)遵守公正、隨機(jī)、有代表性的抽樣原則，選取有代表性的樣本進(jìn)行檢查。

（5）現(xiàn)場查看的區(qū)域：每個庫房、每個生產(chǎn)車間和潔凈區(qū)域、每個實(shí)驗(yàn)室、水處理站、公用設(shè)備等。

（6）現(xiàn)場查看的作用：用來判斷受審計(jì)企業(yè)在實(shí)際工作中是否遵守文件要求，生產(chǎn)條件是否符合新版GMP要求；有利于發(fā)現(xiàn)問題并分析問題產(chǎn)生的原因；有利于檢查和評定受檢企業(yè)實(shí)施新版GMP的缺陷，有哪些方面急需改進(jìn)。

1.3 到企業(yè)要多問

現(xiàn)場審計(jì)時(shí)，到企業(yè)要多問，表現(xiàn)為：

（1）問一問受審計(jì)企業(yè)上次GMP現(xiàn)場檢查（GMP自檢）存在的相關(guān)問題是什么。

（2）多向企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量技術(shù)關(guān)鍵人員提問，多向基層操作員工提問。注意要依據(jù)不同對象以及不同的問題采用不同的提問方式。

（3）提問的方式：開放式提問、封閉式提問、探索式提問等。

開放式提問：要求面談對象能解釋一些內(nèi)容，并能得到較廣泛的回答的提問方式。如企業(yè)GMP自檢的文件是怎么規(guī)定的？今年的自檢是怎么安排的？怎么控制自檢過程？誰參加了自檢？自檢的記錄保存在哪里？

探索式提問：要求圍繞審計(jì)檢查主題和風(fēng)險(xiǎn)管理評估展開討論，以便獲得更多的檢查信息的提問方式。如一步造粒機(jī)上的溫度控制是否為關(guān)鍵的工藝參數(shù)？如果是關(guān)鍵的工藝參數(shù)，要不要對其進(jìn)行控制？對產(chǎn)品質(zhì)量是否進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評估？又如口服液生產(chǎn)車間配制好的藥液要在多長時(shí)間內(nèi)灌裝于已潔凈干燥滅菌的玻璃瓶中，并是否需要軋蓋封口好？用什么文件和生產(chǎn)記錄來支持？

封閉式提問：可以用“是”或“不是”就能回答的提問方式。如有無驗(yàn)證管理程序？這個程序是否經(jīng)過批準(zhǔn)？這臺設(shè)備要不要進(jìn)行驗(yàn)證？

3種提問結(jié)合法：首先應(yīng)先讓企業(yè)相關(guān)人員講解不熟悉的工藝、設(shè)備等，從中發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵的質(zhì)量控制點(diǎn)，然后要求相關(guān)人員回答是怎樣控制的，并提問相關(guān)人員對關(guān)鍵工藝參數(shù)是否進(jìn)行了控制，進(jìn)一步檢查是否對文件進(jìn)行了規(guī)定，查看是否有批生產(chǎn)記錄。

（4）提問時(shí)應(yīng)注意的事項(xiàng)：提問的目的要明確，時(shí)機(jī)要恰當(dāng)。提問時(shí)，表達(dá)要求準(zhǔn)確、清楚、層次分明、邏輯性強(qiáng)。提問的方式要根據(jù)現(xiàn)場檢查的需要合理選擇，提高現(xiàn)場檢查的效率。注意觀察對方的神態(tài)表情，與其建立平等、真誠和友善的關(guān)系，對回答問題好的員工要多給予表揚(yáng)。

1.4 到企業(yè)要多寫

現(xiàn)場審計(jì)時(shí)，到企業(yè)要多寫，表現(xiàn)為：

（1）詳細(xì)記錄圍繞審計(jì)檢查主題的缺陷發(fā)生的時(shí)間、地點(diǎn)、具體情節(jié)、相關(guān)人員等。

（2）記錄和審計(jì)需要進(jìn)一步核實(shí)的事項(xiàng)；記錄詢問及回答的主要內(nèi)容；記錄現(xiàn)場檢查和資料審查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問題；最后把存在的問題如實(shí)反饋給企業(yè)高管。

2 現(xiàn)場檢查可采取的12種方法

2.1 順向檢查法

順向檢查法即自上而下的檢查方法。從上一個生產(chǎn)工序（或工作環(huán)節(jié)）追蹤到下一個生產(chǎn)工序或下幾個工序，從原料藥倉庫的驗(yàn)收、入庫出庫記錄一直追蹤到成品生產(chǎn)的全過程。例如，某企業(yè)的原料藥倉庫有羅紅霉素原料110 kg，在2012年7月至10月期間，口服固體車間共用羅紅霉素原料生產(chǎn)了15個批次的羅紅霉素片成品，其中已銷售完11批成品，還有4批庫存。按照順向檢查法就需要查看企業(yè)的標(biāo)準(zhǔn)文件；查看羅紅霉素片的工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄；查看包材倉庫中羅紅霉素片的小盒和說明；查看驗(yàn)收、入庫出庫記錄；查看質(zhì)檢部門羅紅霉素原料和羅紅霉素片成品檢驗(yàn)記錄；查看銷售發(fā)運(yùn)記錄等。

2.2 逆向檢查法

逆向檢查法即自下而上的檢查方法。從下一個生產(chǎn)工序（或工作環(huán)節(jié)）追蹤到上一個工作環(huán)節(jié)。例如，某企業(yè)在2013年1月至5月期間，口服液生產(chǎn)車間安排生產(chǎn)了蛇膽川貝液，規(guī)格為每支10 mL裝，共生產(chǎn)20批成品。其主要成分有蛇膽汁、川貝母、杏仁、水蜂蜜、薄荷腦等。從蛇膽、川貝母、杏仁這3種中藥材開始進(jìn)行逆向檢查，計(jì)算生產(chǎn)20批蛇膽川貝液成品的總數(shù)量是多少？需要蛇膽、川貝母、杏仁這3種中藥材的數(shù)量分別是多少？按照逆向檢查法需要查看供應(yīng)商的購銷合同和質(zhì)量審計(jì)；查看財(cái)務(wù)往來；查看中藥材庫和提取車間的入庫、出庫和投料記錄；查看提取車間和口服液車間生產(chǎn)工序崗位的批生產(chǎn)記錄和工藝規(guī)程；查看車間設(shè)備的使用日志；查看企業(yè)基層員工的GMP實(shí)施情況，計(jì)算成品收率、物料平衡情況；查看工藝規(guī)程執(zhí)行情況；查看生產(chǎn)臺賬和成品放行記錄；查看企業(yè)質(zhì)量管理體系實(shí)施的情況。

2.3 橫向檢查法

橫向檢查法即檢查與本企業(yè)有供銷關(guān)系的供應(yīng)商或客戶的資料，查看物料和成品去向是否符合規(guī)定，查看對供應(yīng)商進(jìn)行審核和審計(jì)建檔的情況，查看成品銷售發(fā)運(yùn)記錄和去向。

2.4 復(fù)查復(fù)核法

復(fù)查復(fù)核法是對企業(yè)多次進(jìn)行檢查，特別是對近期接受檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行復(fù)查，對物料或成品數(shù)量進(jìn)行復(fù)核，以便查看企業(yè)是否存在整改不徹底的現(xiàn)象。

2.5 統(tǒng)計(jì)分析法

統(tǒng)計(jì)分析法是對原輔料、半成品、成品入庫、成品出庫情況等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；是對半成品或成品根據(jù)工藝規(guī)程消耗計(jì)算收率、物料平衡的情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；是對檢驗(yàn)報(bào)告書中的數(shù)據(jù)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以便查看企業(yè)是否存在明顯偏差現(xiàn)象。

2.6 對比分析法

對比分析法是對不同批號或不同時(shí)段的簽名、檢測圖譜、驗(yàn)證的數(shù)據(jù)等進(jìn)行比較，以便發(fā)現(xiàn)是否存在材料不真實(shí)的問題。

2.7 舉一反三法

舉一反三法指如果發(fā)現(xiàn)一個批號的產(chǎn)品生產(chǎn)記錄有問題，就需查看相鄰批號是否有類似問題；如果質(zhì)量管理體系的某一個環(huán)節(jié)有問題，就需看其他相關(guān)環(huán)節(jié)有無問題。如檢驗(yàn)報(bào)告書、生產(chǎn)記錄和檢驗(yàn)記錄數(shù)據(jù)修改有問題，就需查看偏差處理、變更控制有無問題。

2.8 抽樣檢查法

抽樣檢查法是指在現(xiàn)場檢查中，如果對原輔料、成品的內(nèi)在質(zhì)量審計(jì)有懷疑，就可以讓質(zhì)量管理部門按抽驗(yàn)的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行抽樣檢查。讓不同的質(zhì)檢員來做檢驗(yàn)，通過互相對比審核檢驗(yàn)記錄數(shù)據(jù)的真實(shí)性。

2.9 重點(diǎn)檢查法

重點(diǎn)檢查法是指在現(xiàn)場檢查中，要重點(diǎn)檢查出現(xiàn)頻率比較高的問題，如委托檢驗(yàn)和委托加工、生產(chǎn)車間產(chǎn)品工藝的關(guān)鍵參數(shù)控制、質(zhì)檢員的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等。必須對檢查項(xiàng)目中的關(guān)鍵項(xiàng)進(jìn)行優(yōu)先、重點(diǎn)檢查；必須重點(diǎn)檢查已出現(xiàn)過的嚴(yán)重缺陷項(xiàng)；必須重點(diǎn)檢查新版GMP的新增內(nèi)容，如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理與控制、風(fēng)險(xiǎn)評估、變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防的措施、超標(biāo)結(jié)果調(diào)查等相關(guān)文件和實(shí)際情況。

2.1 0 由淺入深法

由淺入深法是指對很難直觀地檢查出企業(yè)存在的缺陷和問題，必須先查明問題因果關(guān)系，然后一步一步地深入下去。如檢查出某一個物料的質(zhì)量有問題，應(yīng)重點(diǎn)檢查其進(jìn)貨渠道，再檢查是否對該單位采購的某物料進(jìn)行過質(zhì)量審計(jì)，質(zhì)量部門對物料進(jìn)行抽樣取樣檢查情況分析，質(zhì)檢員進(jìn)行記錄數(shù)據(jù)的真實(shí)性分析等，對質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行有效評估，深入地尋找和查出問題發(fā)生的真實(shí)原因，用風(fēng)險(xiǎn)評估、變更控制、偏差處理、糾正和預(yù)防的措施來幫扶企業(yè)，提高企業(yè)的質(zhì)量意識和GMP實(shí)施水平。

2.1 1 時(shí)間順序檢查法

時(shí)間順序檢查法是指通過查看不同的資料查看其日期的真實(shí)性、合理性。如果設(shè)備的購進(jìn)日期晚于設(shè)備的驗(yàn)證日期、檢驗(yàn)報(bào)告書的日期晚于投料日期、上崗證的日期晚于上崗培訓(xùn)日期、標(biāo)簽上的生產(chǎn)日期早于生產(chǎn)指令的日期等，必須指明問題的嚴(yán)重性，GMP實(shí)施來不得半點(diǎn)虛假，要提高企業(yè)員工的誠信度。

2.1 2 現(xiàn)場指導(dǎo)培訓(xùn)法

現(xiàn)場指導(dǎo)培訓(xùn)法是現(xiàn)場審計(jì)檢查中很容易被忽視的環(huán)節(jié)?，F(xiàn)場審計(jì)檢查的目的既是對企業(yè)是否達(dá)到GMP要求做出客觀評價(jià)，也是推進(jìn)企業(yè)全面實(shí)施GMP的重要手段。因此，在審計(jì)檢查過程中，必須在現(xiàn)場指導(dǎo)和培訓(xùn)員工的GMP知識，在現(xiàn)場多講解、多展開討論。以此提高企業(yè)的質(zhì)量意識和員工素質(zhì)，加強(qiáng)對GMP條款的深刻理解，增強(qiáng)企業(yè)實(shí)施GMP的自覺性。

3 現(xiàn)場檢查要把握的5項(xiàng)原則

3.1 客觀公正

在GMP咨詢審計(jì)的檢查過程中，必須堅(jiān)持客觀公正的原則，對企業(yè)既不要攻其一點(diǎn)，無限上綱，也不能無視缺陷，討好企業(yè)。咨詢審計(jì)員要客觀公正地評價(jià)企業(yè)，嚴(yán)格按照GMP要求，深入理解GMP條款。在審計(jì)過程中不受各種因素干擾，以便更好地幫助企業(yè)提高實(shí)施GMP的水平。

3.2 平等溝通

受檢企業(yè)與咨詢審計(jì)組的法律地位是平等的，因此與企業(yè)進(jìn)行平等溝通十分重要，特別是在每次審計(jì)結(jié)束之前，對不合格的項(xiàng)目和缺陷應(yīng)逐一與企業(yè)進(jìn)行核實(shí)，要及時(shí)修正與事實(shí)有出入的問題。咨詢審計(jì)組員要有較強(qiáng)的時(shí)間觀念，充分利用檢查時(shí)間，提高檢查工作的效率。

3.3 實(shí)事求是

在審計(jì)過程中，可以允許企業(yè)根據(jù)實(shí)施情況通過選擇不同的做法達(dá)到GMP要求，不能強(qiáng)硬要求企業(yè)。如口服固體制劑的一般生產(chǎn)區(qū)可以是環(huán)氧樹脂自流平地面，也可以是水磨石地面等；一般生產(chǎn)區(qū)的墻壁可以用彩鋼板材料，也可以用水泥抹面刷防腐、防霉、可清洗的涂料；企業(yè)倉庫可以劃區(qū)管理，也可用計(jì)算機(jī)管理等。如果審計(jì)組員不懂某產(chǎn)品的特殊工藝和設(shè)備方面的問題，應(yīng)多向企業(yè)的技術(shù)人員請教，不可不懂裝懂。

3.4 有理有據(jù)

依法根據(jù)GMP條款撰寫不合格項(xiàng)目和缺陷，對無法套用新版GMP條款的缺陷，也可以寫在需要說明的問題欄。雖然對無法表述的缺陷可不作記錄，但也要提口頭建議。列出的不合格項(xiàng)目和缺陷，必須有理有據(jù)、語言精煉、內(nèi)容具體、規(guī)范易懂，切忌使用形容詞，缺陷的描述應(yīng)具體、準(zhǔn)確，不可模棱兩可，以幫助企業(yè)改進(jìn)和提高GMP實(shí)施水平。

3.5 相互學(xué)習(xí)

現(xiàn)場檢查過程本身就是檢查員提高審計(jì)和檢查技能的最好課堂，要注重在檢查過程中多向其他審計(jì)檢查員學(xué)習(xí)，多向企業(yè)技術(shù)人員學(xué)習(xí)實(shí)踐方面的知識，也要多向書本學(xué)習(xí)。白天檢查完了，晚上可以看書、查閱資料，對所學(xué)的知識能夠記得牢、用得上，對提高GMP現(xiàn)場審計(jì)檢查的水平具有十分重要的作用。

4 結(jié)語

本文闡述了藥企在進(jìn)行GMP認(rèn)證前進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)需講究的4個技巧，以及現(xiàn)場檢查可采用的12種方法和把握好的5項(xiàng)原則，這些同樣適合用于企業(yè)GMP自檢工作。有利于GMP咨詢審計(jì)員更好地掌握檢查方法和技巧，有利于企業(yè)提高實(shí)施GMP的真實(shí)水平，是大家學(xué)習(xí)我國新版GMP規(guī)定的行之有效的方法。只有不斷學(xué)習(xí)和實(shí)踐，才能真正理解新版GMP的實(shí)質(zhì)內(nèi)容；只有真正把握新版GMP總體共313條中的每一項(xiàng)條款中的精髓，才能為企業(yè)提高實(shí)施GMP的水平做出貢獻(xiàn)；只有通過實(shí)施GMP確保了藥品的質(zhì)量，才能最終實(shí)現(xiàn)藥品安全有效的目標(biāo)。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2011