尹雅姝 李 睿 黃金鳳

（科興（大連）疫苗技術(shù)有限公司，遼寧大連116620）

0 引言

疫苗是健康人群用于預(yù)防和控制傳染性疾病的產(chǎn)品，其生產(chǎn)水平和質(zhì)量安全與公眾的健康密切相關(guān)。我國共有疫苗生產(chǎn)企業(yè)40多家，年產(chǎn)疫苗達(dá)10億人份，是世界上最大的疫苗生產(chǎn)國之一，為人類預(yù)防多種傳染性疾病起到了積極作用。由于疫苗的生產(chǎn)采用生物活性原材料，生產(chǎn)工藝復(fù)雜、生產(chǎn)周期長且對生產(chǎn)環(huán)境要求高，在儲存運(yùn)輸過程中的溫濕度變化易對制品產(chǎn)生不良影響，因此屬于高風(fēng)險藥品，需要疫苗生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行嚴(yán)格的生產(chǎn)過程控制與質(zhì)量管理。應(yīng)用質(zhì)量風(fēng)險管理的機(jī)制對疫苗的生產(chǎn)過程進(jìn)行評估，識別疫苗生產(chǎn)中存在的主要風(fēng)險，有利于企業(yè)制定有效的控制與管理措施，從而降低疫苗生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險，提高疫苗的質(zhì)量與安全水平，切實(shí)保障人民群眾的用藥安全。

1 質(zhì)量風(fēng)險管理的意義

質(zhì)量風(fēng)險管理是對藥品整個生命周期進(jìn)行質(zhì)量風(fēng)險評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程。FDA早在2002年就發(fā)布了“21世紀(jì)cGMP——一種基于風(fēng)險的方法”，首次正式提出了在制藥行業(yè)中運(yùn)用風(fēng)險管理的方法。在ICH Q9發(fā)布不久，歐盟就將風(fēng)險管理加入到了其GMP的法規(guī)中（附錄20）。我國新修訂的GMP也明確了制藥企業(yè)應(yīng)引入質(zhì)量風(fēng)險管理的機(jī)制，要求企業(yè)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對藥品整個生命周期的質(zhì)量風(fēng)險進(jìn)行評估、控制、溝通與審核，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

質(zhì)量風(fēng)險管理強(qiáng)調(diào)的是前瞻性的預(yù)防行為以及對問題根本原因的調(diào)查和持續(xù)改進(jìn)，從而保證決策的恰當(dāng)性與有效性，避免盲目性，獲得“控制損失，創(chuàng)造價值”的雙重效果。

引入質(zhì)量風(fēng)險管理的理念與方法對于疫苗生產(chǎn)企業(yè)來說具有重要意義。一方面，疫苗生產(chǎn)工藝的特殊性決定了其產(chǎn)品質(zhì)量會受到諸多因素的影響，只有充分預(yù)見并分析各種質(zhì)量風(fēng)險，企業(yè)才能夠制定并不斷完善其生產(chǎn)質(zhì)量控制體系，從而保證疫苗的質(zhì)量。另一方面，疫苗接種的對象大多為健康人群，并且以嬰幼兒居多，一旦出現(xiàn)較大的質(zhì)量或安全問題將帶來極為嚴(yán)重的后果與影響，因此基于風(fēng)險管理理念的“事前防范”尤為重要，越早越多地識別風(fēng)險，越有利于全面有效地控制風(fēng)險，避免質(zhì)量事故的發(fā)生，保障疫苗的療效與安全。

2 疫苗生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險分析

疫苗的質(zhì)量風(fēng)險來源于生產(chǎn)人員、生產(chǎn)用設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)用物料、生產(chǎn)操作過程以及生產(chǎn)環(huán)境幾個方面，疫苗生產(chǎn)企業(yè)只有從“人、機(jī)、料、法、環(huán)”幾個方面對疫苗的生產(chǎn)進(jìn)行充分分析，才能夠全面識別影響疫苗質(zhì)量與安全的各種風(fēng)險因素，從而加以有效的控制管理。

2.1 疫苗生產(chǎn)人員的風(fēng)險分析

疫苗屬于無菌制品，在疫苗的生產(chǎn)中，操作人員是造成產(chǎn)品微粒和微生物污染的最大風(fēng)險。正常情況下，人體會隨時散發(fā)出大量的微粒，這些微粒的表面又附著了一定量的微生物。在生產(chǎn)過程中，進(jìn)入無菌生產(chǎn)區(qū)的各類物料、工器具以及設(shè)備等均可以通過不同形式的滅菌或消毒，但對于進(jìn)入無菌區(qū)的人員卻無法進(jìn)行徹底而有效的處理。因此，人員的控制對于疫苗生產(chǎn)尤為重要。人員導(dǎo)致風(fēng)險的程度取決于人員對無菌原材料、產(chǎn)品、工器具、設(shè)備、與產(chǎn)品接觸的表面等暴露環(huán)境的干擾。人員的防護(hù)措施包括潔凈服的式樣及穿著舒適性、人員的健康與衛(wèi)生狀況、人員的崗位操作技能與操作規(guī)范、人員所接受的培訓(xùn)以及人員的工作態(tài)度是保證疫苗質(zhì)量的基本前提。

2.2 疫苗生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的風(fēng)險分析

疫苗生產(chǎn)用設(shè)施設(shè)備通常包括配料罐、過濾系統(tǒng)、滅菌柜、洗烘灌聯(lián)動線、軋蓋機(jī)、燈檢機(jī)以及水系統(tǒng)與空調(diào)系統(tǒng)等。設(shè)施與設(shè)備是疫苗生產(chǎn)的必需硬件，生產(chǎn)設(shè)備的合理設(shè)計(jì)、正確選型、安裝與使用是疫苗質(zhì)量得以實(shí)現(xiàn)的基本保障；設(shè)備的驗(yàn)證確認(rèn)、預(yù)防性維護(hù)、維修以及標(biāo)識管理等直接影響設(shè)備的狀態(tài)與使用，也是影響疫苗質(zhì)量的主要風(fēng)險點(diǎn)。在生產(chǎn)過程中，凡是直接接觸藥液的容器具及設(shè)備表面都有可能帶入微粒和微生物，因此設(shè)備的清潔與消毒方式對于防止污染和交叉污染至關(guān)重要。在疫苗生產(chǎn)用設(shè)備中，配液灌的材質(zhì)、過濾系統(tǒng)的選擇、濾器（濾膜和濾芯）的處理、濾芯與藥液的相容性及其完整性、洗烘灌設(shè)備的穩(wěn)定運(yùn)行、隧道烘箱高效過濾器的完整性等都有可能導(dǎo)致產(chǎn)品受到微生物或異物的污染。滅菌柜作為無菌藥品生產(chǎn)最重要的設(shè)備之一，其滅菌控制程序、物品裝載方式、熱分布與熱穿透情況、腔室壓差控制等對最終滅菌的效果有直接影響，因此也是影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素。

2.3 疫苗生產(chǎn)用物料的風(fēng)險分析

疫苗生產(chǎn)的起始材料均為生物活性物質(zhì)，如生產(chǎn)用菌種、毒種和細(xì)胞株。疫苗生產(chǎn)用菌毒種及細(xì)胞的管理，對于保持其生物學(xué)特征、保證疫苗產(chǎn)品的質(zhì)量及生物安全至關(guān)重要。在種子庫的制備、登記、檢定、保存、領(lǐng)用及銷毀等一系列過程中會存在諸多的風(fēng)險。如果登記信息不明確，將導(dǎo)致生產(chǎn)用菌毒種及細(xì)胞株的使用不可追溯。不同屬、不同級別的種子應(yīng)分開保存，保存設(shè)備及房間應(yīng)有嚴(yán)格的管理，標(biāo)識應(yīng)清晰明確，否則容易引起種子的混淆與誤領(lǐng)，引發(fā)嚴(yán)重的質(zhì)量與生物安全問題。

除了生物活性原材料外，各類原料、輔料、包裝材料以及佐劑、防腐劑甚至抗生素等對最終產(chǎn)品的質(zhì)量都具有重要影響。如果疫苗生產(chǎn)用原料出現(xiàn)質(zhì)量問題，將影響所制備細(xì)胞和病毒接種的質(zhì)量，間接影響疫苗的主要質(zhì)量指標(biāo)。如果輔料及內(nèi)包裝材料出現(xiàn)質(zhì)量問題，將直接影響疫苗產(chǎn)品的質(zhì)量。此外，外包裝材料等不與產(chǎn)品直接接觸的物料對疫苗成品的安全及穩(wěn)定性等也具有重要的影響。從物料供應(yīng)商的風(fēng)險角度分析，疫苗生產(chǎn)企業(yè)對于物料供應(yīng)商的控制和管理從某種程度上決定了購進(jìn)物料的質(zhì)量。如果企業(yè)選擇的供應(yīng)商不具備相關(guān)合法資質(zhì)或不能滿足疫苗生產(chǎn)使用的要求，將無法保證所提供物料的質(zhì)量，疫苗產(chǎn)品的質(zhì)量也就得不到保證。

2.4 疫苗生產(chǎn)工藝過程的風(fēng)險分析

由于疫苗的生產(chǎn)過程是生物學(xué)過程，最終產(chǎn)品不能進(jìn)行滅菌處理，需要實(shí)行全過程無菌控制。疫苗生產(chǎn)企業(yè)對于有毒生產(chǎn)區(qū)及無毒生產(chǎn)區(qū)的區(qū)分情況、人流及物流的設(shè)計(jì)方式、人員更衣程序、物品及生產(chǎn)環(huán)境的清潔與消毒程序、生產(chǎn)用溶液及器具滅菌方式、分裝及凍干等工藝過程的控制等都是疫苗生產(chǎn)過程中污染的風(fēng)險來源。除了污染風(fēng)險外，對于疫苗生產(chǎn)過程中的交叉污染、混淆及差錯的風(fēng)險控制也尤為重要。在疫苗生產(chǎn)的全過程中，物料及毒種的領(lǐng)用、投料、配制、分裝、凍干、包裝、清場等均存在交叉污染、混淆及差錯等風(fēng)險。

另外，當(dāng)疫苗的生產(chǎn)工藝穩(wěn)定后，任何與疫苗生產(chǎn)相關(guān)的變更均存在直接影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險。雖然疫苗在研發(fā)過程中已對生產(chǎn)工藝及質(zhì)量控制等進(jìn)行了充分的研究，但當(dāng)產(chǎn)品正式獲得批準(zhǔn)后，出于改進(jìn)工藝、擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模、提高產(chǎn)品穩(wěn)定性以及法規(guī)符合性要求等方面的考慮，疫苗生產(chǎn)企業(yè)仍然有必要進(jìn)行疫苗生產(chǎn)相關(guān)的變更。如果企業(yè)對于變更的研究不充分，沒有進(jìn)行變更前后全面而深入的風(fēng)險評估，對變更可能給產(chǎn)品質(zhì)量帶來的影響缺乏充分的認(rèn)識和了解，就很有可能對疫苗生產(chǎn)及質(zhì)量控制造成不良影響，進(jìn)而影響疫苗產(chǎn)品的安全性與有效性。

2.5 疫苗生產(chǎn)環(huán)境的風(fēng)險分析

生產(chǎn)潔凈環(huán)境是個動態(tài)的概念，它是環(huán)境控制的各項(xiàng)措施綜合作用的結(jié)果。對于疫苗而言，生產(chǎn)環(huán)境對產(chǎn)品的主要風(fēng)險來源于生產(chǎn)環(huán)境中的微粒和微生物可能對產(chǎn)品產(chǎn)生的污染，以及進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)境中的物品、人員、設(shè)備等可能對產(chǎn)品造成的交叉污染?？刂粕a(chǎn)潔凈環(huán)境的目的就是為疫苗生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供適宜的環(huán)境，包括適當(dāng)?shù)膲翰睢崈舳?、氣流流向和溫濕度等。對于疫苗生產(chǎn)環(huán)境的控制依賴于空調(diào)凈化系統(tǒng)以及對潔凈環(huán)境的定期消毒與監(jiān)測。空調(diào)凈化系統(tǒng)的控制風(fēng)險主要體現(xiàn)在潔凈室的壓差與壓差梯度、氣流組織、送風(fēng)速度、自凈時間、換氣次數(shù)、溫濕度及懸浮粒子等。因此，空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方式與循環(huán)方式、空氣源（新風(fēng)比例）、溫度控制系統(tǒng)（冷凍水與熱水）、壓力控制系統(tǒng)（初、中、高效過濾器）以及空調(diào)凈化系統(tǒng)的定期維護(hù)保養(yǎng)等都是影響生產(chǎn)環(huán)境潔凈度的風(fēng)險點(diǎn)。此外，對于生產(chǎn)環(huán)境的清潔與消毒方式及頻率決定了潔凈環(huán)境的微生物（沉降菌與浮游菌）水平，也是影響生產(chǎn)環(huán)境的風(fēng)險因素。

3 疫苗生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險控制措施

3.1 加強(qiáng)疫苗生產(chǎn)人員管理

由于從事疫苗生產(chǎn)的人員是影響疫苗質(zhì)量的最大風(fēng)險之一，因此疫苗生產(chǎn)企業(yè)必須對從事生產(chǎn)的相關(guān)人員進(jìn)行嚴(yán)格的控制與管理。這些管理制度應(yīng)當(dāng)涵蓋人員的專業(yè)知識、衛(wèi)生、健康、崗位要求、生物安全以及無菌操作等各個方面。更為重要的是，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立健全培訓(xùn)管理制度與考核機(jī)制，使生產(chǎn)相關(guān)人員具有良好的質(zhì)量意識，能夠規(guī)范生產(chǎn)操作，以最大限度地降低人員對疫苗生產(chǎn)造成污染的風(fēng)險。

3.2 完善生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備管理

設(shè)施與設(shè)備是疫苗生產(chǎn)及質(zhì)量得以實(shí)現(xiàn)的基本保障，因此疫苗生產(chǎn)企業(yè)對于生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的管理直接決定了其生產(chǎn)穩(wěn)定程度與產(chǎn)品質(zhì)量水平。缺乏對生產(chǎn)設(shè)備充分的性能確認(rèn)以及定期全面的維護(hù)保養(yǎng)是目前疫苗生產(chǎn)企業(yè)在設(shè)備管理方面普遍存在的問題。生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)有利于避免污染和交叉污染，并且便于操作、清潔、維修和保養(yǎng)，這點(diǎn)在設(shè)備的設(shè)計(jì)與安裝確認(rèn)階段就應(yīng)予以考慮。設(shè)備的運(yùn)行與性能確認(rèn)應(yīng)確保設(shè)備在生產(chǎn)工藝規(guī)定的參數(shù)范圍內(nèi)能夠穩(wěn)定運(yùn)行，降低由于設(shè)備故障對生產(chǎn)過程與質(zhì)量控制的影響。此外，為了滿足新版GMP的要求，也為了產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定，設(shè)施設(shè)備的升級改造也是疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)適當(dāng)考慮的問題。

3.3 加強(qiáng)生產(chǎn)用物料及供應(yīng)商管理

疫苗生產(chǎn)用菌毒種、細(xì)胞以及各類原材料是疫苗質(zhì)量得以實(shí)現(xiàn)的最重要保障。對于菌毒種及細(xì)胞株的管理，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立完善的管理制度，按照國家相關(guān)規(guī)定詳細(xì)記錄菌毒種及細(xì)胞株的學(xué)名、株名、歷史、來源、特性、用途、批號、傳代、凍干日期和數(shù)量等。在種子保管過程中，傳代、凍干及分發(fā)領(lǐng)用記錄等也應(yīng)清晰并可追溯。不同屬、不同級別的種子應(yīng)分開保存，保存設(shè)備及房間應(yīng)有嚴(yán)格的管理，避免出現(xiàn)遺失或引發(fā)生物安全問題。對于其他原材料，企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)及生產(chǎn)工藝建立更為嚴(yán)格的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并建立每一種物料及其供應(yīng)商的質(zhì)量檔案，基于風(fēng)險的原則開展供應(yīng)商審計(jì)，加強(qiáng)對物料供應(yīng)商的源頭控制管理，定期對物料的質(zhì)量情況進(jìn)行回顧分析，以更為全面地保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。

3.4 確保疫苗生產(chǎn)工藝持續(xù)穩(wěn)定

為了有效控制疫苗生產(chǎn)中的污染、交叉污染、混淆及差錯等風(fēng)險，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對疫苗生產(chǎn)的全過程進(jìn)行充分設(shè)計(jì)與驗(yàn)證。疫苗的生產(chǎn)驗(yàn)證包括產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)、產(chǎn)品的滅菌有效性驗(yàn)證、溶液的除菌過濾性能驗(yàn)證、設(shè)備及器具的清洗與滅菌驗(yàn)證、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備的確認(rèn)、生產(chǎn)環(huán)境的驗(yàn)證以及人員的更衣確認(rèn)等涉及生產(chǎn)工藝過程的各個方面。完善的生產(chǎn)驗(yàn)證可以促進(jìn)生產(chǎn)工藝的持續(xù)改進(jìn)，也有利于提高企業(yè)對于生產(chǎn)過程的控制能力。此外，當(dāng)疫苗生產(chǎn)企業(yè)需要進(jìn)行生產(chǎn)相關(guān)變更時，應(yīng)對變更進(jìn)行全面深入的風(fēng)險評估與研究，充分分析變更可能給產(chǎn)品質(zhì)量帶來的影響，進(jìn)行變更前后的對比研究，從而降低各種風(fēng)險，真正實(shí)現(xiàn)質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。

3.5 加強(qiáng)疫苗生產(chǎn)環(huán)境的控制監(jiān)督

為了確保無菌藥品的質(zhì)量安全，新版GMP在無菌藥品附錄中采用了WHO和歐盟通用的A、B、C、D分級標(biāo)準(zhǔn)，對無菌藥品生產(chǎn)的潔凈度級別提出了具體要求；增加了在線監(jiān)測的要求，特別對生產(chǎn)環(huán)境中的懸浮微粒的靜態(tài)、動態(tài)監(jiān)測，對生產(chǎn)環(huán)境中的微生物和表面微生物的監(jiān)測也做出了詳細(xì)的規(guī)定。疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照新版GMP要求實(shí)施必要的改造及生產(chǎn)環(huán)境控制監(jiān)督，保證疫苗生產(chǎn)所需的環(huán)境，從而保證產(chǎn)品的質(zhì)量。

4 結(jié)語

綜上所述，質(zhì)量風(fēng)險管理是一種以科學(xué)為基礎(chǔ)，并且切合實(shí)際的決策過程。疫苗生產(chǎn)中的質(zhì)量風(fēng)險來源于生產(chǎn)人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)用物料、生產(chǎn)工藝過程以及生產(chǎn)環(huán)境的諸多方面?；谫|(zhì)量風(fēng)險分析，加強(qiáng)疫苗生產(chǎn)人員、設(shè)施設(shè)備以及生產(chǎn)用物料的管理，確保疫苗生產(chǎn)工藝持續(xù)穩(wěn)定，同時加強(qiáng)對疫苗生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)督控制，有利于切實(shí)保證疫苗的質(zhì)量與安全。

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