周燚炎，程衛(wèi)東，孫曉芬，楊 光，顏建勝

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是由于腦血管病變(包括出血性和缺血性)引起的腦組織血液供應(yīng)障礙導(dǎo)致大腦的功能衰退，臨床表現(xiàn)為獲得性智能持續(xù)損害的綜合征。隨著社會(huì)的老齡化趨勢加劇，VD的發(fā)病率和致死率正逐年上升[1-2]。目前臨床用于治療VD的藥物品種繁多，但療效均欠理想。根據(jù)目前國內(nèi)采用膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合谷氨酸受體拮抗劑、降血脂藥三聯(lián)療法治療VD取得滿意的臨床療效和豐富的治療經(jīng)驗(yàn)，本研究通過臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)觀察其臨床療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)觀察湖南省湘西自治州精神病醫(yī)院康復(fù)中心2010年3月—2013年3月長期住院療養(yǎng)的VD患者共60例，經(jīng)患者及家屬同意簽字后按照用藥不同分為三聯(lián)用藥組(治療組)30例和多奈哌齊組(對(duì)照組)30例。治療組中男18例，女12例；年齡62～78歲，平均(70.8±5.1)歲。其中合并高血壓病史24例、冠心病史7例、糖尿病史15例、血脂異常病史19例、短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)史6例、2次及以上腦梗死13例、腦出血5例。對(duì)照組中男16例，女14例；年齡61～75歲，平均(68.5±4.0)歲。其中合并高血壓病史27例、冠心病9例、糖尿病史12例、血脂異常病史16例、TIA病史7例、2次及以上腦梗死16例、腦出血3例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)有腦血管疾病史。(2)顱腦MRI檢查證實(shí)顱內(nèi)有腦血管病變。(3)符合美國國立神經(jīng)病與卒中研究所-瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際會(huì)議(NANDS-AIREN)和美國精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM)-Ⅳ的VD診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)。(4)采用簡易精神認(rèn)知量表(MMSE)檢查，文盲<17分，小學(xué)為18～19分，中學(xué)及其以上為20～24分；行為量表(Blessed-Roth)(70分版)總分≥10分；日常生活功能量表(ADL)>16分。(5)Hachinski缺血量表(HIS)指數(shù)≥7分。兩組患者的性別(χ2=0.272)、年齡(t=1.944)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者基礎(chǔ)用藥不變，治療組在基礎(chǔ)用藥的基礎(chǔ)上加用三聯(lián)用藥美金剛10 mg/d，口服，1次/d；阿托伐他汀10 mg/d，口服，1次/d；多奈哌齊10 mg/d，口服，1次/d，連續(xù)服用6個(gè)月。對(duì)照組在基礎(chǔ)藥物治療的基礎(chǔ)上加用多奈哌齊10 mg/d，口服，1次/d，連續(xù)使用6個(gè)月?；A(chǔ)藥物治療包括血管擴(kuò)張劑、控制血糖藥、抗血小板藥、抗凝劑、控制血壓藥及抗心律失常藥。

1.3 療效判定 兩組在治療前后各進(jìn)行1次量表的評(píng)定。MMSE主要用于檢測患者的精神認(rèn)知功能，包括記憶力、計(jì)算力、定向力、視空間及語言和運(yùn)用能力等；Blessed-Roth主要用于檢測患者的生活能力、日常生活習(xí)慣及人格個(gè)性等；ADL主要用于檢測患者的日常生活自理能力。量表的評(píng)定和神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)檢查均由兩名經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)生共同完成。療效評(píng)價(jià)根據(jù)組內(nèi)治療前后MMSE的測定分值變化，如果治療后較治療前評(píng)分≥5分則為顯效，2～4分為有效，≤1分為無效[3]。顯效+有效=總有效。

1.4 安全性評(píng)價(jià) 用藥前及用藥后每周定期復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)1次；每月定期復(fù)查肝功能、腎功能、心電圖及生化指標(biāo)1次；治療前后均進(jìn)行藥物副反應(yīng)量表(TESS)測評(píng)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后MMSE、ADL、Blessed-Roth評(píng)分比較 治療前兩組MMSE、ADL、Blessed-Roth評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后治療組MMSE評(píng)分較對(duì)照組升高，ADL和Blessed-Roth評(píng)分較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 療效比較 兩組療效比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=6.244，P=0.044)；且治療組總有效率(83.3%,25/30)較對(duì)照組總有效率(53.3%,16/30)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.239，P<0.05，見表2)。

Table1 Comparison of MMSE，ADL，and Blessed-Roth between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)MMSE治療前 治療后ADL治療前 治療后Blessed-Roth治療前 治療后對(duì)照組301600±366 1787±301 3097±626 2750±717 2663±654 2307±560 治療組301697±257?1977±304△3080±629?2403±700△2657±612?2007±496△

注：與對(duì)照組治療前比較，*P>0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

表2 兩組療效比較(例)

2.3 安全性評(píng)價(jià) 兩組患者在治療過程中均未出現(xiàn)死亡或嚴(yán)重不良反應(yīng)而被迫停藥，治療后對(duì)照組出現(xiàn)7例睡眠障礙、2例輕度腹脹和便秘，治療組出現(xiàn)5例睡眠障礙、1例腹瀉，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。治療后對(duì)照組出現(xiàn)2例尿常規(guī)、2例便常規(guī)、2例肝功能和1例腎功能異常；治療組出現(xiàn)1例血常規(guī)、1例便常規(guī)、2例心電圖和2例腎功能異常，經(jīng)對(duì)癥處理后均得到控制，亦無加重。兩組患者治療前后TESS各項(xiàng)評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表3)。

3 討論

VD是一種慢性進(jìn)行性后天獲得性大腦疾病，由于病因還不完全清楚，目前在臨床沒有較理想的治療藥物和統(tǒng)一的治療方案。但是控制和預(yù)防VD的“三高”危險(xiǎn)因素：高血壓、高脂血癥、高血糖仍是VD必不可少的基礎(chǔ)治療[4-5]。

較經(jīng)典的病因?qū)W說主要有中樞系統(tǒng)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說，認(rèn)為膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)是大腦組織非常重要的化學(xué)物質(zhì)，是腦功能得以實(shí)現(xiàn)的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，一旦其合成、儲(chǔ)存和釋放減少，就會(huì)出現(xiàn)一系列的以記憶、識(shí)別功能為主的神經(jīng)精神癥狀，與癡呆的發(fā)生有著密切的關(guān)系[6]。興奮性氨基酸毒性學(xué)說認(rèn)為谷氨酸作為神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)大腦的學(xué)習(xí)和記憶起著重要的調(diào)節(jié)作用，如果大量釋放則造成腦組織的損害，進(jìn)而出現(xiàn)相應(yīng)的認(rèn)知功能障礙[7]。血脂學(xué)說認(rèn)為血脂的增高與腦血管疾病的發(fā)生呈正相關(guān)，同時(shí)也是促進(jìn)癡呆病情發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[4-5，8]。

表3 兩組患者治療前后TESS各項(xiàng)評(píng)分比較分)

注：與對(duì)照組治療前比較，*P>0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P>0.05

鹽酸多奈哌齊可有效選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿(Ach)的降解，增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙Ach的濃度，從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)或改善病情的效果。Roman等[9]的研究結(jié)果顯示，接受多奈哌齊5 mg/d治療，患者認(rèn)知功能顯著改善，尤其在執(zhí)行功能方面的改善最為突出。國內(nèi)也有研究表明，鹽酸多奈哌齊治療VD的療效是肯定的，可提高患者的記憶力、計(jì)算力及語言運(yùn)用能力，還可改善VD患者的生活自理能力，而且不良反應(yīng)輕微，安全性良好[10-11]。

美金剛為新型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的拮抗劑，于2002年和2003年被歐洲和美國批準(zhǔn)為治療中、重度癡呆的藥物，既能阻止過量的谷氨酸傳遞而達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元的作用，又可以適時(shí)增加NMDA受體數(shù)量和功能，有助于增強(qiáng)和調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶能力，還可以對(duì)缺血、缺氧的腦組織起到保護(hù)作用。大量研究證實(shí)該藥物對(duì)于小血管性疾病患者的認(rèn)知功能改善更為明顯[12-13]。他汀類藥物在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)除有降脂作用以外，還具有保護(hù)內(nèi)皮功能、抗感染、抗血栓、抗氧化等多重作用，其對(duì)預(yù)防VD和改善認(rèn)知功能也有益[14-15]。研究證實(shí)阿托伐他汀鈣治療輕、中度VD患者安全有效，可提高患者的認(rèn)知功能，延緩智能障礙，改善患者精神狀態(tài)，提高其日常生活能力[16]。

國內(nèi)已有研究表明，因?yàn)榘V呆發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性及其治療的局限性，聯(lián)合用藥可在不增加不良反應(yīng)的同時(shí)明顯提高臨床療效。有研究表明多奈哌齊聯(lián)合使用阿托伐他汀能更好地改善老年血管性認(rèn)知功能障礙患者的神經(jīng)精神癥狀、日常生活能力、腦血管阻力指數(shù)及血脂狀況，且臨床耐受性好、安全性高[17]。也有臨床實(shí)驗(yàn)得出多奈哌齊聯(lián)合美金剛治療老年性癡呆的效果要優(yōu)于單獨(dú)用藥，尤其是對(duì)情緒方面的陽性癥狀的控制較好[18]。還有研究顯示阿托伐他汀聯(lián)合美金剛的效果也優(yōu)于單獨(dú)使用美金剛，能有效改善中、重度老年性癡呆患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，且安全性高[19]。

本研究結(jié)果顯示，膽堿酯酶抑制劑聯(lián)合谷氨酸受體拮抗劑、降血脂藥三聯(lián)療法在提高VD患者的認(rèn)知、行為和日常生活功能方面明顯優(yōu)于單用多奈哌齊，而且總有效率也明顯優(yōu)于單用多奈哌齊。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)三聯(lián)療法和單用多奈哌齊兩種治療方法的安全性方面無差別。

綜上所述，本研究并不是簡單的將數(shù)種治療藥物相加，而是根據(jù)以往臨床經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)的研究，選用膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、谷氨酸受體拮抗劑美金剛、降血脂藥阿托伐他汀三聯(lián)用藥通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑綜合治療，從而在現(xiàn)有治療藥物的基礎(chǔ)上最大限度地提高臨床療效。聯(lián)合用藥不但可使不同種類的藥物療效疊加；同時(shí)，由于聯(lián)合用藥不增加單藥的劑量，用藥安全性并無顯著影響。但本研究樣本量過少，還需今后采用大樣本、多中心、雙盲RCT進(jìn)一步證實(shí)。

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