石益海，侯麗英，裘炯良

食管癌是我國最為高發(fā)的惡性腫瘤之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料顯示，2008年全世界67億人口新發(fā)食管癌48.2萬例，發(fā)病率為7.0/10萬，居全部惡性腫瘤第9位。中國內(nèi)地13.4億人口食管癌新發(fā)25.9萬例，發(fā)病率為16.7/10萬，居全國各類惡性腫瘤第5位。按性別統(tǒng)計，我國男性食管癌患者17.6萬，發(fā)病率為22.9/10萬;女性患者8.3萬，發(fā)病率為10.5/10萬，男性發(fā)病率居各類惡性腫瘤第4位，女性居第7位，而病死率男女均居第4位［1］。食管癌是一種多致病因素引起的疾病，國內(nèi)外現(xiàn)有的研究資料表明，營養(yǎng)缺乏、霉變食物、燙食、亞硝胺、煙酒、家庭患癌史均與本病有關(guān)［2］。近年來國內(nèi)外流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病可能與多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)［3］。為此本研究全面搜索國內(nèi)外糖尿病與食管癌發(fā)病相關(guān)文獻(xiàn)，并進(jìn)行定量綜合分析，運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)的原理和方法，探討糖尿病與食管癌的關(guān)系，明確糖尿病是否是促進(jìn)食管癌發(fā)生的危險因素，為食管癌病因?qū)W探索及預(yù)防研究提供思路。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)研究對象為國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)糖尿病與食管癌關(guān)系的病例對照研究;(2)研究設(shè)計為食管癌患者組 (研究組)與非腫瘤患者組(對照組)，兩組均有具體合并糖尿病人數(shù);且糖尿病、食管癌診斷明確;(3)研究組與對照組在各臨床指標(biāo)如性別、身高、體質(zhì)量等方面具有可比性;(4)對同一樣本人群的多篇重復(fù)報道，選擇最為詳細(xì)的文獻(xiàn)作為研究對象。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)未按照食管癌患者與非腫瘤患者進(jìn)行分組的文獻(xiàn);(2)在選擇非腫瘤患者時，病種種類局限的文獻(xiàn);(3)無具體合并糖尿病人數(shù)的文獻(xiàn);(4)綜述類文獻(xiàn);(5)病例少的個案報道。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略 由兩位研究者分別獨(dú)立以“食管癌、食管腫瘤、糖尿病”等關(guān)鍵詞檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 (CBM)和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫 (VIP)等，以“esophageal cancer、esophageal neoplasms、diabetesmellitus”為檢索關(guān)鍵詞，從Cochrane Library、PubMed、EMbase、Ovid等數(shù)據(jù)庫檢索相關(guān)文獻(xiàn)研究，文獻(xiàn)檢索時間均從建庫至2012年4月。同時手工檢索文獻(xiàn)，并輔以文獻(xiàn)追溯法收集更多相關(guān)文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行資料提取，根據(jù)設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，評價文獻(xiàn)質(zhì)量、提取數(shù)據(jù)、交叉核對，對有分歧而難以確定者，通過與第3位研究者共同討論直至統(tǒng)一。重點(diǎn)提取每篇文章以下內(nèi)容:作者姓名、發(fā)表時間、研究的國家、病例組與對照組的類型、樣本量以及采用非條件Logistic回歸進(jìn)行校正后得到的OR值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0軟件對符合條件的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。統(tǒng)計分析包括各研究效應(yīng)指標(biāo)OR值及其95%可信區(qū)間 (CI)、各研究結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)。異質(zhì)性檢驗(yàn)使用Cochran's Q檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05。若研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的特征 檢索收集到85篇相關(guān)英文和中文文獻(xiàn)，經(jīng)過閱讀文題、摘要和全文后，剔除了不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終有6篇［4－9］病例對照研究納入系統(tǒng)評價。6篇病例對照研究中，病例組均為通過病理學(xué)診斷的食管癌患者。各研究均設(shè)有對照組，均為來自社區(qū)的健康者或醫(yī)院的非食管癌患者。其中3篇顯示糖尿病與食管癌有關(guān)聯(lián)［5，7－8］，3篇顯示無關(guān)聯(lián)［4，6，9］。各研究的具體特征見表 1。

2.2 Meta分析結(jié)果 納入的6篇文獻(xiàn)共積累病例59 320例，病例組共1 553例，暴露糖尿病139例;對照組57 767例，暴露糖尿病2 294例。經(jīng)Q檢驗(yàn)，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(χ2=13.65，df=5，I2=63%，P=0.008)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，OR=1.60〔95%CI(1.13，2.26)〕，合并效應(yīng)檢驗(yàn)Z=2.65，P＜0.01(見表2)。

2.3 不同性別糖尿病與食管癌的關(guān)系 納入的6項(xiàng)研究中，2項(xiàng)［5－6］同時報道了男性和女性食管癌患者糖尿病發(fā)生的風(fēng)險，其他研究［4，9］僅針對女性或男性人群。Meta分析結(jié)果顯示:無論是男性還是女性，食管癌患者糖尿病發(fā)病風(fēng)險均高于對照組〔男性:OR=1.41，95%CI(1.07，1.86)，P=0.020，I2=0%;女性:OR=1.58，95%CI(1.14，2.18)，P=0.006，I2=29%，見表3〕。

表3 不同性別食管癌患者糖尿病發(fā)生風(fēng)險Table3 Risk of diabetesmellitus betweenmale and female patientswith esophageal cancer

表1 糖尿病和食管癌的相關(guān)病例對照研究Table 1 Case－control studies on the association between diabetesmellitus and esophageal cancer

表2 糖尿病與食管癌關(guān)系的Meta分析Table 2 Meta－analysis on the association between diabetesmellitus and esophageal cancer

2.4 發(fā)表偏倚的評估 產(chǎn)生發(fā)表偏倚的主要原因是陽性結(jié)果的研究易發(fā)表，陰性結(jié)果的研究不易發(fā)表而最終對Meta分析的結(jié)果產(chǎn)生影響。由圖1可見，漏斗圖上的點(diǎn)是圍繞各獨(dú)立研究效應(yīng)點(diǎn)估值大致對稱地散開分布。

圖1 糖尿病與食管癌關(guān)系的倒漏斗圖分析Figure 1 Funnel plot of the association between DM and EC

3 討論

研究表明，糖尿病是很多癌癥的致病危險因子，包括胰腺癌、肝癌、膽管癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等［3］。糖尿病與食管癌是否相關(guān)目前尚不明確。本研究利用Meta分析方法在Cochrane系統(tǒng)評價軟件RevMan 5.0的基礎(chǔ)上對各研究的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行定量合成，旨在擴(kuò)大樣本量的基礎(chǔ)上得出更為客觀、可信的結(jié)論。

本研究納入Meta分析的6篇文獻(xiàn)設(shè)計方案一致，對照組與病例組在性別、年齡、民族上匹配，并保持同一來源，指標(biāo)是OR(95%CI)。為了消除性別、年齡、吸煙、飲酒等混雜因素的影響，文獻(xiàn)多采用分層分析和多因素Logistic回歸分析對上述偏倚進(jìn)行調(diào)整。另外，資料收集主要通過面訪獲得，所以納入的文獻(xiàn)資料較可信、代表性較好。Meta分析結(jié)果顯示，食管癌患者中糖尿病患病率較其他疾病患者顯著增高(8.95%與3.97%)，合并效應(yīng)量OR=1.60〔95%CI(1.13，2.26)，P=0.008〕，表明暴露糖尿病者發(fā)生食管癌的危險性是未暴露糖尿病者的1.60倍。糖尿病與食管癌具有強(qiáng)相關(guān)性，即糖尿病很可能是食管癌的獨(dú)立危險因素。進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，無論是男性還是女性，病例組的糖尿病患病率均較對照組顯著增高，且女性較男性糖尿病人群的OR值更高 (1.58與1.41)。多數(shù)研究中糖尿病的診斷均在食管癌診斷前至少1年，一些文獻(xiàn)達(dá)3～5年以上［5－7，9］，符合危險因素促癌癥發(fā)生的先后順序和時間跨度，因而糖尿病可能是食管癌發(fā)生的危險因素。說明糖尿病增加患食管癌風(fēng)險，且在女性更加明顯。

糖尿病增加癌癥患病危險性的機(jī)制尚未清楚，可能與高血糖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、高胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF－Ⅰ)等因素有關(guān)。目前認(rèn)為胰島素抵抗和糖尿病引起腫瘤發(fā)生的原因包括:(1)高胰島素血癥引起細(xì)胞過度增殖，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生［10－11］;(2)代謝綜合征相關(guān)炎癥因子對細(xì)胞增殖的影響［12］;(3)血糖控制不佳引起機(jī)體免疫細(xì)胞功能下降，從而增加腫瘤發(fā)生的機(jī)會［13］。

考慮到Meta分析的結(jié)果可能受到偏倚等因素的影響，陽性結(jié)果的文章較陰性結(jié)果文章更易于發(fā)表，這種差異即發(fā)表偏倚可能影響Meta分析的結(jié)果。本次Meta分析通過漏斗圖有效地評價了發(fā)表偏倚，發(fā)現(xiàn)本研究發(fā)表偏倚不大。但本研究仍存在不足之處:(1)本文數(shù)據(jù)均來自已發(fā)表文獻(xiàn)，未發(fā)表的相關(guān)資料未能獲得;(2)本Meta分析納入的6項(xiàng)研究均來自國外，以歐美人群偏多，國內(nèi)尚無關(guān)于糖尿病是否增加罹患食管癌危險性的病例對照研究。(3)由于文獻(xiàn)受到來源、提供的信息量和控制混雜因素方面的客觀因素制約，在一定程度上可能對本研究的結(jié)論產(chǎn)生影響。因此，有必要開展重點(diǎn)控制混雜因素的前瞻性研究，同時進(jìn)行糖尿病致食管癌機(jī)制的實(shí)驗(yàn)室研究，以便更科學(xué)、更全面地評價糖尿病與食管癌的關(guān)系。

總之，對已有的病例對照研究結(jié)果進(jìn)行Meta分析，提示糖尿病與食管癌存在正關(guān)聯(lián)，糖尿病可能是食管癌的一個獨(dú)立致病因素。

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