徐彪 王海波 鄭大偉 連佳芳 秦葵

【摘 要】HERG是篩選人類海馬的cDNA文庫而分離得到的。hERG編碼快速型延遲整流鉀電流（Ikr）的α亞基，在人腦、心肌、肝臟和脾臟等多種組織中均有表達。越來越多的臨床研究表明許多藥物引起的心血管不良反應與抑制hERG鉀通道有關。另外，hERG在一些腫瘤細胞中的高表達也提示hERG很可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。

【關鍵詞】HERG；心血管不良反應；腫瘤

HERG最初是由Warmke，Ganetzky通過用小鼠的ether-a-go-go同源染色體篩選人類海馬的cDNA文庫而分離得到的[1]。hERG屬于eag基因家族，定位于人類7號染色體上 （7p35-36），全長55 kb，有16個外顯子，大小不一。HERG編碼的蛋白含有1159個氨基酸，氨基酸兩端（N端和C端）均位于細胞內(nèi)，N端與通道的失活關系密切。HERG通道由4個亞單位組成，每個亞單位具有6個α螺旋的跨膜結(jié)構（S1-S6）和1個孔區(qū)，其中S4攜帶7個正電荷，是通道的電壓敏感區(qū)。

hERG在人腦、心肌、肝臟和脾臟等多種組織中均有表達，在心肌組織中表達最多。hERG編碼快速型延遲整流鉀電流（Ikr）是人類心肌細胞動作電位3相快速復極的主要電流。hERG基因突變導致hERG通道的激活、失活功能異常，形成各種疾病，如心律失常。長QT綜合征（ long QT Syndrome，LQTS）最常見原因就是hERG基因突變，如hERG基因Y475C突變導致2型長QT綜合征[2]。LQTS的特征是心室復極化延長，反復發(fā)作的暈厥（常在運動或情緒緊張時發(fā)作），伴有突發(fā)心源性猝死的危險性。心電圖表現(xiàn)為QT間期延長（> 460ms），T波和U波異常。臨床特點是發(fā)作性心律失常，產(chǎn)生尖端扭轉(zhuǎn)性室速（torsade de pointes，Tdp），后者可轉(zhuǎn)變?yōu)槭翌?，嚴重者可致心源性猝死[3]。一些hERG基因還可以增加IKr電流引起短QT綜合征（SQTS）[4]。SQTS臨床表現(xiàn)為動作電位時程縮短，體表心電圖顯示QT間期縮短，易誘發(fā)心臟猝死。在許多病理條件下，如充血性心力衰竭、心肌肥厚、心肌梗死和代謝異常，hERG/ IKr電流大小和通道動力學特性發(fā)生改變，容易引起心律失常。許多藥物就是通過作用于hERG通道發(fā)揮抗心律失常作用，如白藜蘆醇通過影響通道的開放和失活狀態(tài)抑制 hERG鉀電流，從而使得心肌細胞復極時間延長，改善快速型心律失常[5]?；惫麎A通過影響通道的失活過程抑制hERG鉀電流，從而使得心肌細胞復極時間延長，改善快速型心律失常[6]。另外，還有粉防己堿、葛根素、鉤藤堿、黃連素、蓮心堿等中藥通過抑制hERG鉀電流，延長復極來治療室速和室顫。

近年來，臨床廣泛使用的各種抗心律失常藥物和非心血管藥物時產(chǎn)生與其療效無關的心血管不良反應，嚴重者導致用藥者突然死亡，引起藥物研發(fā)人員、用藥安全部門和臨床醫(yī)患人員的密切關注。研究發(fā)現(xiàn)許多藥物（包括抗組胺藥、抗生素、抗抑郁藥、抗精神病藥物、抗瘧藥、抗真菌藥、抗高血壓藥以及抗癌藥[7]）可導致獲得性LQTS，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室速（Tdp），引起猝死。例如如酮內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、卡那霉素、加替沙星、左旋氧氟沙星及泰利霉素等）對細胞膜上hERG 通道產(chǎn)生的鉀電流有阻斷作用，導致QTc 間期延長，產(chǎn)生多形性室速、Tdp或室顫。當上述抗生素與Ia類或?類抗心律失常藥、其他延長QTc 間期的藥物，或有競爭性代謝通路的藥物聯(lián)合使用時， 惡性心律失常的危險性將增加。電活動紊亂或進展性心臟疾病也會增加室性心律失常的危險?？咕癫∷幫ㄟ^阻滯心臟hERG鉀通道，導致QT間期延長及室性心律失常。由于這種毒副作用的發(fā)現(xiàn)，一些藥物（如特非那定、西沙必利、阿司咪唑、格帕沙星等）因此而撤出市場，還有一些研發(fā)中的創(chuàng)新藥物在后期發(fā)現(xiàn)存在這種難以接受的心臟副作用而不得不終止開發(fā)[8]。目前，獲得性長QT綜合征已經(jīng)成為美國 FDA終止某些藥物上市的主要原因，是否阻滯心臟HERG鉀通道電流已經(jīng)成為多種藥物應用于臨床前的常規(guī)檢驗項目之一。

在腫瘤組織中，hERG基因有可能通過其過表達的電壓依賴性鉀離子通道，使腫瘤細胞的膜電位處于去極化狀態(tài)，從而有助于腫瘤細胞的存活和增殖，并且與腫瘤細胞的侵蝕能力有關[9]。最近有研究表明，hERG在結(jié)腸癌、子宮內(nèi)膜癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤以及白血病的腫瘤細胞中高表達[10]。這一發(fā)現(xiàn)提示hERG很可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用，為腫瘤治療的研究提供了新的思路。有研究表明，鹽酸小檗堿對腫瘤細胞的殺傷作用可能與 hERG鉀通道的表達呈負相關，即hERG表達高，殺傷作用較弱，反之，殺傷作用較強。同時，鹽酸小檗堿可影響腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，這一作用可能與鹽酸小檗堿阻斷hERG鉀電流相關。hERG鉀通道可能是與腫瘤化療相關的分子靶點[11]。

臨床研究表明。許多藥物引發(fā)的尖端扭轉(zhuǎn)型室速和猝死與其對hERG鉀通道的阻滯作用密切相關。因此，研究hERG鉀通道在心臟毒性方面的作用對于新藥開發(fā)和藥物安全性評價具有重要意義。但是，個體對藥物治療反應的多樣性和復雜性并非僅僅抑制hERG通道就能解釋的，它與遺傳、機體生理和病理的變化等多種因素有關。另外，hERG在一些腫瘤細胞中的高表達也提示hERG很可能在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。由此可見，對于hERG鉀通道結(jié)構和功能的深入研究，不僅具有重要的科學意義，并且具有重要的臨床實用價值。

參考文獻：

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