展冠軍，繆玉山，詹 瑩，厲偉蘭

大腸埃希菌耐藥性與抗菌藥物使用量的相關(guān)性分析

展冠軍，繆玉山，詹 瑩，厲偉蘭

目的 研究大腸埃希菌在醫(yī)院嚴(yán)格執(zhí)行抗菌藥物使用管理前后的耐藥性變遷，探討耐藥性與抗菌藥物使用量的相關(guān)性。方法 以半年為統(tǒng)計(jì)時(shí)間段，采用回顧性調(diào)查方法，分別統(tǒng)計(jì)醫(yī)院2009—2011年10種抗菌藥物用藥頻度 (DDDs)和大腸埃希菌的耐藥率，采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)大腸埃希菌的耐藥率和抗菌藥物DDDs進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果 對(duì)于大腸埃希菌，只有亞胺培南 (IMI)始終保持高度敏感性，哌拉西林他唑巴坦 (TZP)耐藥率下降較大。頭孢曲松 (CTR)、氨曲南 (AZM)DDDs與其耐藥率中度相關(guān) (r=0.755、0.599)，頭孢他啶 (CAZ)DDDs與大腸埃希菌對(duì)TZP、環(huán)丙沙星 (CIP)、左氧氟沙星 (LEV)耐藥率高度相關(guān) (r=0.935、0.896、－0.857);頭孢吡肟 (FEP)，CIP DDDs與大腸埃希菌對(duì)CAZ、FEP、AZM耐藥率高度相關(guān) (r=0.897、0.852、0.951，0.882、0.842、0.923);TZP，慶大霉素 (GEN)DDDs與大腸埃希菌對(duì)TZP耐藥率相關(guān) (r=0.982，－0.369)。結(jié)論 細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物使用量存在相關(guān)性，提示臨床應(yīng)合理使用抗菌藥物，減少或延緩耐藥菌株的產(chǎn)生。

大腸埃希菌;耐藥性;用藥頻度;相關(guān)性分析

近年來，由于抗菌藥物的耐藥問題日趨嚴(yán)重，衛(wèi)生部、省衛(wèi)生廳以及各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)都規(guī)定了抗菌藥物的使用管理制度。為了觀察該制度的成效，通過調(diào)查醫(yī)療機(jī)構(gòu)控制抗菌藥物使用管理前后細(xì)菌耐藥性的變化，分析其耐藥率與抗菌藥物使用量的關(guān)系顯得尤為重要［1］。本研究通過對(duì)我院2009年1月—2011年12月臨床分離率較高的大腸埃希菌的耐藥性及10種抗菌藥物使用量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討大腸埃希菌的耐藥率與抗菌藥物使用量之間的相關(guān)性，證明我院自2010年下半年實(shí)施嚴(yán)格控制抗菌藥物的使用管理后，耐藥率明顯放緩，表明該項(xiàng)制度具有較好的效果。

1 資料與方法

1.1 菌株來源 2009上半年至2011年下半年我院住院患者的各類臨床標(biāo)本分離而得的大腸埃希菌，菌株耐藥數(shù)據(jù)均每半年匯總一次。

1.2 儀器和試劑 法國梅里埃公司生產(chǎn)的Vitek－2 Compact全自動(dòng)微生物鑒定藥敏檢測系統(tǒng)儀。

1.3 研究方法 細(xì)菌的分離培養(yǎng)按照全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程進(jìn)行［2］，以及Vitek－2 Compact儀抗微生物藥物敏感性試驗(yàn)操作方法，儀器自動(dòng)分析抗菌藥物最小抑菌濃度 (MIC)。藥敏結(jié)果判定符合美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì) (CLSL)2009年版、2010年版、2011年版標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于同一例患者多次培養(yǎng)出不同菌株的情況，要分析不同菌株所有的耐藥結(jié)果;刪除同一例患者多次培養(yǎng)出同種菌株的情況。質(zhì)控菌是大腸埃希菌ATCC25922。

1.4 抗菌藥物使用統(tǒng)計(jì) 從我院藥品管理系統(tǒng)查取2009年上半年至2011下半年住院患者注射用抗菌藥物使用量，與菌株耐藥數(shù)據(jù)同步按照每半年匯總一次。成人限定日劑量 (DDD)采用WHO推薦的DDD值 (http://www.whocc.no/atcddd)，若藥物未被收載則參照《新編藥物學(xué)》(第16版)和藥品說明書確定。某一時(shí)期某藥用藥頻度 (DDDs)=某藥某一時(shí)期銷售總量 (g)/該藥的DDD值。某藥某一時(shí)期銷售總量是指對(duì)同一品種、不同規(guī)格、不同廠家，分別計(jì)算半年間其銷售總量 (g)，最后求和得到該品種銷售總量 (g)。DDDs可反映藥物的用藥頻度和用藥結(jié)構(gòu)變化，該值越大，反映醫(yī)生對(duì)該藥的選擇性傾向越大。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用WHONET 5.3軟件及SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。通過SPSS 18.0軟件對(duì)3年以來每半年細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物的DDDs值的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)算出細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物DDDs值之間的Pearson相關(guān)系數(shù)r，r＞0.8認(rèn)為它們兩者之間具有較強(qiáng)的相關(guān)性;r＜0.3認(rèn)為它們兩者之間的相關(guān)性較弱。對(duì)相關(guān)系數(shù)r作統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)，P＜0.05代表該相關(guān)性具有顯著線性關(guān)系［3］。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物使用情況 亞胺培南西司他丁在2009—2011年的用藥量呈上升趨勢。慶大霉素、左氧氟沙星的用藥量3年間變化不大。其余7種抗菌藥物 (除頭孢他啶外)的用藥量在2009—2011年有共同特征:2009—2010年呈上升趨勢，2010年上半年或下半年用量達(dá)到最高峰，2011上半年或下半年用量快速下降。2009—2011年10種抗菌藥物的DDDs見表1。

2.2 大腸埃希菌耐藥率的變化 2009—2011年每個(gè)半年度以來，大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率明顯下降，對(duì)亞胺培南西司他丁始終保持高度敏感，但在2009年下半年、2010年下半年均檢出耐藥菌株。頭孢他啶、頭孢吡肟的耐藥率下降趨勢較為明顯。慶大霉素、左氧氟沙星的耐藥率各半年度基本保持有限波動(dòng)。頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢曲松、氨曲南、環(huán)丙沙星的耐藥率在2010年下半年達(dá)到頂峰，均超過70%，2011年上半年、2011年下半年逐漸下降，頭孢唑林、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南在2011年下半年的耐藥率下降到3年來的最低點(diǎn)。2009—2011年大腸埃希菌耐藥率變化見表2。

2.3 抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對(duì)其耐藥率的相關(guān)性 對(duì)每一種抗菌藥物的耐藥率和其DDDs進(jìn)行相關(guān)性分析顯示，大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、頭孢曲松、頭孢吡肟、氨曲南的耐藥率與其DDDs存在相關(guān)關(guān)系。大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與其DDDs呈弱負(fù)相關(guān) (r=－0.369，P＞0.05)外，其余為正相關(guān)。大腸埃希菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率與其DDDs呈強(qiáng)正相關(guān) (r=0.852，P＜0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;對(duì)頭孢曲松 (r=0.755，P＞0.05)、氨曲南 (r=0.599，P＞0.05)的耐藥率與其DDDs呈中等相關(guān)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對(duì)其耐藥率的相關(guān)性見表3。

表1 2009—2011年10種抗菌藥物的DDDsTable 1 DDDs of 10 kinds antimicrobials from 2009 to 2011

表2 2009—2011年大腸埃希菌耐藥率變化〔n(%)〕Table 2 Drug resistance of escherichia coli from 2009 to 2011

表3 抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對(duì)其耐藥率的相關(guān)性 (n=6)Table 3 Correlation between DDDs of antimicrobials and resistant rates to antimicrobials

2.4 抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對(duì)其他抗菌藥物耐藥率的相關(guān)性 分別檢測1種抗菌藥物DDDs與大腸埃希菌對(duì)其他9種抗菌藥物耐藥率的相關(guān)性，結(jié)果顯示:頭孢他啶DDDs與大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星的耐藥率高度相關(guān)，與對(duì)左氧氟沙星的耐藥率呈負(fù)相關(guān) (r=－0.857，P=0.029)，與對(duì)環(huán)丙沙星的耐藥率呈正相關(guān) (r=0.896，P=0.016)，與對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈正相關(guān)(r=0.935，P=0.006)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。頭孢吡肟DDDs與大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶、氨曲南的耐藥率高度相關(guān)，與對(duì)頭孢他啶的耐藥率呈正相關(guān) (r=0.897，P=0.015)，與對(duì)氨曲南的耐藥率呈正相關(guān) (r=0.951，P=0.004)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。環(huán)丙沙星DDDs與大腸埃希菌對(duì)頭孢他啶 (r=0.882，P=0.020)、氨曲南 (r=0.923，P=0.009)、頭孢吡肟 (r=0.842，P=0.036)的耐藥率呈正相關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。慶大霉素DDDs與大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率呈正相關(guān) (r=0.982，P=0.000)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

3.1 我院抗菌藥物使用情況分析 2009—2011年6個(gè)半年度內(nèi)，10種常用抗菌藥物中慶大霉素、左氧氟沙星DDDs變化不大，但亞胺培南西司他丁3年間DDDs呈上升趨勢，其余抗菌藥物 (除頭孢他啶外)DDDs變化趨勢基本相似:2010年達(dá)到最高峰，2011年呈下降趨勢。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是:2011年10月14日，繼出臺(tái)被稱為“史上最嚴(yán)”的抗菌藥物臨床管理辦法后，衛(wèi)生部開始在全國范圍內(nèi)對(duì)抗菌藥物臨床應(yīng)用進(jìn)行專項(xiàng)整治，設(shè)定了嚴(yán)格的抗菌藥物管理指標(biāo)。早在2011年上半年，我省就開展了抗菌藥物使用專項(xiàng)整治行動(dòng)，省衛(wèi)生廳要求二級(jí)以上綜合醫(yī)院，今年內(nèi)抗菌藥物收入占醫(yī)院藥品收入的比例要下降10%以上。2011年5月份，我省下發(fā)了“江蘇省抗菌藥物臨床應(yīng)用專項(xiàng)檢查活動(dòng)實(shí)施方案通知”，要求各家醫(yī)院必須嚴(yán)格控制抗菌藥物的采購品種和數(shù)量。我院積極響應(yīng)衛(wèi)生部、省衛(wèi)生廳的要求，從2010年下半年開始加強(qiáng)了對(duì)醫(yī)院抗菌藥物的使用管理，每個(gè)季度分別對(duì)門診、急診、住院3個(gè)部門的抗菌藥物使用情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)使用數(shù)量排序前5位的藥物暫停使用3個(gè)月，對(duì)使用金額、使用數(shù)量排名前5位的醫(yī)生在全院公布名單。

3.2 大腸埃希菌耐藥率變化分析 目前已有大量的國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道抗菌藥物的臨床用量的變化可能影響細(xì)菌的耐藥率［4－5］。本研究結(jié)果同樣顯示:大腸埃希菌對(duì)頭孢吡肟的耐藥率與其DDDs呈正相關(guān)。頭孢他啶DDDs與大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦、環(huán)丙沙星的耐藥率呈正相關(guān);頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、慶大霉素DDDs與大腸埃希菌對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率呈正相關(guān)。這與國內(nèi)報(bào)道環(huán)丙沙星使用頻度可影響大腸埃希菌對(duì)其他抗菌藥物的耐藥率［6］的結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，細(xì)菌耐藥率變遷與某一類別抗菌藥物的使用存在相關(guān)性。因此，控制性使用抗菌藥物是遏制細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性以及恢復(fù)藥物敏感性的簡單易行而又經(jīng)濟(jì)有效的方法。實(shí)行輪換使用不同抗菌藥物，可能是減少細(xì)菌耐藥率的有效措施之一。輪換使用抗菌藥物可以分散抗菌藥物選擇性壓力，但在實(shí)踐操作上藥物輪換的選擇與順序，用藥的時(shí)間周期，耐藥機(jī)制相同的同種品種如何安排等問題還不能解答［7］。本研究顯示，大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率在6個(gè)半年度內(nèi)分別為:62.5%、32.7%、0.9%、7.3%、3.6%、2.1%，相差懸殊，這可能與從2010年起我院實(shí)行輪換使用不同抗菌藥物，哌拉西林他唑巴坦分別在2010－7－1至2010－9－30、2011－1－1至2011－3－31、2011－9－1至2011－12－31被停止使用有關(guān)。本研究顯示，大腸埃希菌對(duì)哌拉西林他唑巴坦的耐藥率與其DDDs呈弱負(fù)相關(guān)，因此，選擇與耐藥率增長呈負(fù)相關(guān)的抗菌藥物進(jìn)行輪換，有助于恢復(fù)細(xì)菌的敏感性。有文獻(xiàn)［8］報(bào)道產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶 (ESBLs)菌在對(duì)第三代頭孢菌素耐藥的同時(shí)對(duì)氨基糖苷類、氟喹諾酮類等也耐藥。第三代頭孢菌素的過度應(yīng)用是引起細(xì)菌產(chǎn)生多種新β－內(nèi)酰胺酶并導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的主要原因。這與本研究結(jié)果相似。

本研究結(jié)果顯示，大腸埃希菌對(duì)對(duì)亞胺培南西司他丁始終保持高度敏感，但在2009年下半年、2010年下半年均檢出耐藥菌株。孫景勇等［9］在衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)華東地區(qū)2006—2007年的耐藥監(jiān)測年度報(bào)道中指出，華東地區(qū)多所醫(yī)院出現(xiàn)了耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌。在大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌及檸檬酸桿菌屬中存在質(zhì)粒介導(dǎo)的KPC－2型碳青霉烯酶。產(chǎn)Bush3組酶 (金屬酶)的細(xì)菌對(duì)亞胺培南等碳青霉烯類耐藥，故限制并合理使用該類抗菌藥物，是控制細(xì)菌產(chǎn)生此類耐藥酶的最主要措施。

3.3 控制細(xì)菌耐藥的臨床治療對(duì)策 細(xì)菌的高耐藥性已是我國目前面臨的一個(gè)嚴(yán)峻問題。在廣譜、強(qiáng)效抗菌藥物過度應(yīng)用的持續(xù)壓力下易導(dǎo)致細(xì)菌變異或繼發(fā)產(chǎn)生條件耐藥菌。開展抗菌藥物臨床合理應(yīng)用教育、加強(qiáng)臨床抗菌藥物應(yīng)用管理與細(xì)菌耐藥譜監(jiān)測、指導(dǎo)臨床合理用藥已成為當(dāng)前醫(yī)療衛(wèi)生行業(yè)刻不容緩的工作。

醫(yī)院作為實(shí)施控制性使用抗菌藥物的最重要的主體，應(yīng)對(duì)住院醫(yī)師、主治醫(yī)師、副主任醫(yī)師、主任醫(yī)師等開藥權(quán)限采取分級(jí)管理的模式。每一層級(jí)的醫(yī)生被限定了開藥的種類，一旦超越了醫(yī)生級(jí)別的用藥，一定要向上級(jí)匯報(bào)，采用三級(jí)查房制度，經(jīng)過開會(huì)討論，最終確定用藥方案。臨床醫(yī)生不能依靠經(jīng)驗(yàn)性用藥，必須根據(jù)患者癥狀、體征及血等檢查結(jié)果，初步診斷為細(xì)菌性感染者才能用抗菌藥物。作為患者:對(duì)抗菌藥物要有正確的認(rèn)識(shí)，很多人對(duì)抗菌藥物使用存在誤區(qū)，認(rèn)為抗菌藥物是萬能的，例如病毒性感冒也要求使用抗菌藥物。要提高抗菌藥物用藥的依從性，有的人使用抗菌藥物有了一點(diǎn)效果就停藥不但治不好病，即便已經(jīng)好轉(zhuǎn)的病情也可能因?yàn)闅堄嗉?xì)菌作怪而反彈。作為零售藥店:應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行被衛(wèi)生部門頒發(fā)的“限抗令”。從2012年8月1日起，根據(jù)規(guī)定，金霉素、氯霉素等10多種含有抗菌藥物的眼藥水，必須憑醫(yī)生的處方才能銷售。

總之，對(duì)于抗菌藥物的使用一定要理性。堅(jiān)決要求使用和堅(jiān)決不使用抗菌藥物，都是不理性的行為。該用抗菌藥物的一定要用，千萬不能因噎廢食。抗菌藥物的使用是把雙刃劍，在殺死部分細(xì)菌的同時(shí)產(chǎn)生耐藥菌，現(xiàn)在細(xì)菌的耐藥性越來越強(qiáng)、有效藥物越來越少，只要我們?nèi)巳硕紡乃枷肷现匾暫侠硎褂每咕幬?，就?huì)在一定程度上降低或延緩細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生和蔓延。

1 方歡，施惠海，郭水根，等.肺炎克雷伯菌和大腸埃希菌耐藥性與對(duì)多種抗菌藥物使用量間的相關(guān)性分析［J］.中國抗生素雜志，2011，36(10):778－782.

2 中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司.全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程［M］.3版.南京:東南大學(xué)出版社，2006:736－753.

3 薛薇.SPSS統(tǒng)計(jì)分析方法及應(yīng)用［M］.北京:電子工業(yè)出版社，2006:237.

4 Rybak MJ.Pharmacodynamics:Relation to antimicrobial resistance［J］.The American Journal of Medicine，2006，119(6 Suppl 1):S37 － S44.

5 Slama TG.Gram－negative antibiotic resistance:There is a price to pay［J］.Crit Care，2008，12(Suppl 4):S4.

6 裴保香，羅燕萍，王睿.環(huán)丙沙星使用量與大腸埃希菌對(duì)其他抗菌藥物耐藥性的相關(guān)性研究 ［J］.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2005，15(10):1166－1168.

7 何禮賢.優(yōu)化抗生素治療:耐藥時(shí)代抗菌治療的必然選擇 ［J］.臨床藥物治療雜志，2009，7(5):1－6.

8 莢恒敏，馬玲，張義永.喹諾酮類藥物耐藥機(jī)制及臨床用藥方案［J］.中國感染與化療雜志，2009，9(2):154－156.

9 孫景勇，倪語星.Mohnarin 2006—2007年度報(bào)告:華東地區(qū)細(xì)菌耐藥監(jiān)測［J］.中國抗生素雜志，2008，33(10):635－639.

Correlation between Antimicrobial Consumption and Resistance of Escherichia Coli

ZHAN Guan－jun，MIAO Yu－shan，ZHAN Ying，et al.Zhongda Hospital Affiliated to Southeast University，Nanjing 210009，China

ObjectiveTo explore the correlation between antimicrobial consumption and resistance of Escherichia coli.MethodsThe DDDs of 10 kinds of antimicrobials prescribed in our hospital during 2009 and 2011 were retrospectively studied.The DDDs were calculated every half year.The correlation of drug resistance rate of Escherichia coli with DDDs of 10 kinds of antimicrobials was analyzed using SPSS 18.0 software.ResultsE coli maintained a low drug resistance only to IMI.E coli's resistance to TZP decreased greatly，and was moderately correlated with DDDs of CTR and AZM.E coli's resistance to TZP，CIP and LEV was correlated with DDDs of CAZ.E coli's resistance to CAZ，F(xiàn)EP and AZM was correlated with DDDs of FEP and CIP.E coli's resistance to TZP was correlated with DDDs of TZP and GEN.Drug resistance of E coli.was not correlated to other antimicrobials'DDDs.ConclusionResistance rate of E coli is correlated with antimicrobials consumption，indicating proper use of antimicrobials to prevent or reduce bacterial resistance.

Escherichia coli;Drug resistance;DDDs;Correlation analysis

R 378

A

10.3969/j.issn.1007－9572.2013.02.031

210009江蘇省南京市，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院

展冠軍，210009江蘇省南京市，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院;E－mail:13776653295@163.com

2012－10－08;

2013－01－30)

(本文編輯:崔沙沙)