胡崇茂 陳佩英 胡曉曉 高 磊

（北京英茂藥業(yè)有限公司，北京 101407）

丙戊酸鈉薄膜衣片的制備及穩(wěn)定性研究

胡崇茂 陳佩英 胡曉曉 高 磊

（北京英茂藥業(yè)有限公司，北京 101407）

目的 研究丙戊酸鈉薄膜衣片的制備方法。方法 分別用全水型和醇溶型薄膜包衣預(yù)混劑對(duì)該素片進(jìn)行包衣，與該品種同規(guī)格糖衣片同時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性考察比較。結(jié)果 用全水型和醇溶型薄膜包衣預(yù)混劑對(duì)該產(chǎn)品素片進(jìn)行包衣后，當(dāng)增重達(dá)到（3.5±0.3）%時(shí)，本品6個(gè)月時(shí)的水分含量分別為6.3%、6.6%，糖衣片為8.9%，其他項(xiàng)目比糖衣片也顯出一定的優(yōu)勢(shì)，且均符合規(guī)定。結(jié)論 按該工藝生產(chǎn)的丙戊酸鈉薄膜衣片符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，工藝穩(wěn)定可靠，適合大生產(chǎn)需要。

丙戊酸鈉片；薄膜衣；制備；穩(wěn)定性

為提高丙戊酸鈉片的抗吸濕性能和掩蓋其不良味道，同時(shí)考慮到其糖衣片的局限性和薄膜包衣的優(yōu)勢(shì)[2]，我們?cè)趯?shí)驗(yàn)中將該片改成薄膜衣片。丙茂酸鈉片是中國(guó)藥典2010年二部中收載的化學(xué)藥片劑[1]，屬于抗癲癇藥類別，為糖衣片。規(guī)格為0.1g和0.2g。丙戊酸鈉原料為白色結(jié)晶性粉末或顆粒；味微澀；有強(qiáng)吸濕性，在水中極易溶解，在甲醇或乙醇中易溶，在丙酮中幾乎不溶。實(shí)驗(yàn)表明，將丙戊酸鈉糖衣片改成薄膜衣片是可行的，適用于大生產(chǎn)操作，而且能達(dá)到防吸濕、掩味等效果。

試驗(yàn)中分別采用全水型薄膜包衣預(yù)混劑和醇溶型薄膜包衣預(yù)混劑，用量為素片重量的3%～4%（W/W）。分別用純化水和80%乙醇（W/W）作溶劑配成固含量為13%（W/V）的包衣液。

1 儀器與試藥

962型色差儀（美國(guó)愛(ài)色麗）；JM-180型膠體磨（鄭州玉祥機(jī)械設(shè)備有限公司）；YD-1片劑硬度測(cè)試儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司）；CSD-1型脆碎度測(cè)試儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司）；BG-10型高效包衣機(jī)（南京天塔機(jī)械設(shè)備有限公司）；BJ-ZN崩解時(shí)限儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司）；WD-A藥物穩(wěn)定性檢查儀（天津市富蘭斯電子科貿(mào)有限公司）；SH10A型水分快速測(cè)定儀（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；101-3ASB電熱恒溫干燥箱（北京科偉永興儀器有限公司）；FA1104N電子天平（上海精密科學(xué)儀器有限公司）。

全水型薄膜包衣預(yù)混劑（北京英茂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)121035）；醇溶型薄膜包衣預(yù)混劑（北京英茂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)121019）；丙戊酸鈉素片和其糖衣片（W藥業(yè)有限公司按中國(guó)藥典2010年版二部生產(chǎn)提供，批號(hào)為121015）。

2 方法與結(jié)果

2.1 素片的制備及其質(zhì)量

取粉碎過(guò)100目的原料，加入預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等輔料，用沸騰制料法制粒，控制顆粒水分為3.5%～5.5%，整粒，加入硬脂酸鎂、二氧化硅、滑石粉適量，混勻，檢驗(yàn)，合格后壓成1000片。

經(jīng)檢驗(yàn)：本批素片呈淺弧型，表面平整光潔，平均片重0.21g，硬度6.3kg，脆碎度0.10%，符合薄膜包衣操作對(duì)所包素片的基本要求。

2.2 薄膜包衣操作工藝方法

2.2.1 薄膜包衣液的制備

2.2.1.1 全水型包衣液的配制

各物料用量計(jì)算：按每鍋投入素片量7kg、增重3.2%、固含量14%計(jì)算，需薄膜包衣預(yù)混劑干粉為0.224kg，純化水1.376kg。

配制：稱取計(jì)算量的純化水，置于配料罐內(nèi)，開啟攪拌，將稱好的薄膜包衣預(yù)混劑干粉緩緩加到溶劑旋渦上，并在3～5min內(nèi)加完，攪拌45min后，在膠體磨中將包衣液進(jìn)行勻化，再轉(zhuǎn)移進(jìn)配料罐內(nèi)，繼續(xù)慢速攪拌，待用。即得全水型包衣液。

2.2.1.2 醇溶型包衣液的配制

各物料用量計(jì)算：按每鍋投入素片量7kg、增重3.8%、固含量16%計(jì)算，需薄膜包衣預(yù)混劑干粉為0.266kg，85%（W/W）濃度的乙醇溶液1.3965kg。

配制：稱取95%（W/W）濃度的乙醇溶液1.2495kg，置配料罐內(nèi)，再加入純化水0.147kg，攪勻，配成85%（W/W）濃度的乙醇溶液，作為溶劑。開啟攪拌槳，按上述操作即得。

2.2.2 包衣操作方法與過(guò)程

2.2.2.1 全水型包衣

將制備的符合薄膜包衣要求的素片7kg投入高效包衣機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)噴槍，使噴槍霧柱中心線垂直于片床，霧距為22～28cm，鍋轉(zhuǎn)速2～3r/ min，先對(duì)素片進(jìn)行預(yù)熱，待片床溫度達(dá)到30～40℃時(shí)，開啟噴霧，控制流量40g/min，出風(fēng)溫度55～60℃、鍋轉(zhuǎn)速7r/min、噴槍霧化壓力0.40～0.60MPa，注意保持噴霧與干燥處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，防止粘片、噴霧干燥現(xiàn)象發(fā)生，40min后包衣液噴完。

2.2.2.2 醇溶型包衣

將制備的符合薄膜包衣要求的素片7kg投入高效包衣機(jī)內(nèi)，調(diào)節(jié)噴槍，使噴槍霧柱中心線垂直于片床，霧距為22～28cm，鍋轉(zhuǎn)速2～3r/ min，先對(duì)素片進(jìn)行預(yù)熱，待片床溫度達(dá)到30～40℃時(shí)，開啟噴霧，控制流量42g/min，出風(fēng)溫度55～60℃、鍋轉(zhuǎn)速6r/min、噴槍霧化壓力0.40～0.60MPa，注意保持噴霧與干燥處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，防止粘片、噴霧干燥現(xiàn)象發(fā)生，40min后包衣液噴完。

2.2.3 兩種薄膜衣片的質(zhì)量情況

對(duì)上述兩種片子進(jìn)行包衣增重檢測(cè)和外觀質(zhì)量檢查，結(jié)果：全水型包衣片增重為3.1%，醇溶型包衣片增重為3.6%；全水型薄膜包衣片的表面色澤均勻、光潔細(xì)膩，衣層牢固致密，無(wú)開裂、掉皮、雜色點(diǎn)等缺陷，硬度7.1kg；醇溶性薄膜包衣片的表面略顯粗糙，其他均與前者相似。

2.3 兩種薄膜衣片的穩(wěn)定性試驗(yàn)

2.3.1 穩(wěn)定性試驗(yàn)方法

參照中國(guó)藥典2010年版二部中關(guān)于穩(wěn)定性試驗(yàn)的相關(guān)內(nèi)容[3]，模擬市售包裝，分別將兩種薄膜衣片用鋁塑泡罩包裝成鋁塑板，置藥物穩(wěn)定性檢查儀內(nèi)，按加速試驗(yàn)要求，在溫度40℃±2℃，相對(duì)濕度75% ±5%條件下放置6個(gè)月。分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢驗(yàn)，水分測(cè)定方法見(jiàn)中國(guó)藥典2010年版一部附錄Ⅸ H第二法[4]。結(jié)果如下表所示。

2.3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

見(jiàn)表1～3。

表1 丙戊酸鈉片（全水型包衣液）加速試驗(yàn)結(jié)果表[()，n=3]

表1 丙戊酸鈉片（全水型包衣液）加速試驗(yàn)結(jié)果表[()，n=3]

崩解時(shí)間(min) 1203110符合規(guī)定4.4±0.0499.9±0.050.7±0.0219±0.5 1符合規(guī)定4.7±0.0799.4±0.060.9±0.0322±0.4 2符合規(guī)定5.0±0.0698.8±0.051.1±0.0324±0.5 3符合規(guī)定5.3±0.0598.3±0.031.2±0.0225±0.7 6符合規(guī)定6.3±0.0798.1±0.041.3±0.0128±0.6 1203120符合規(guī)定4.5±0.0499.8±0.040.6±0.0320±0.6 1符合規(guī)定4.6±0.0999.5±0.040.7±0.0322±0.5 2符合規(guī)定4.9±0.0799.0±0.031.0±0.0225±0.5 3符合規(guī)定5.5±0.0698.7±0.031.1±0.0227±0.4 6符合規(guī)定6.2±0.0598.4±0.051.2±0.0329±0.3 1203130符合規(guī)定4.6±0.06100.1±0.040.7±0.0320±0.5 1符合規(guī)定4.9±0.0899.5±0.040.8±0.0422±0.6 2符合規(guī)定5.4±0.0799.2±0.031.2±0.0323±0.5 3符合規(guī)定6.2±0.0598.9±0.051.3±0.0124±0.5 6符合規(guī)定5.3±0.0498.6±0.031.4±0.0328±0.4批號(hào)時(shí)間(月)性狀水分(%)含量測(cè)定(%) 有關(guān)物質(zhì)(%)

表2 丙戊酸鈉片（醇溶性包衣液）加速試驗(yàn)結(jié)果表[()，n=3]

表2 丙戊酸鈉片（醇溶性包衣液）加速試驗(yàn)結(jié)果表[()，n=3]

崩解時(shí)間(min) 1203110符合規(guī)定4.6±0.0599.7±0.030.8±0.0720±0.5 1符合規(guī)定4.9±0.0599.4±0.070.9±0.0521±0.6 2符合規(guī)定5.2±0.0598.5±0.061.0±0.0323±0.7 3符合規(guī)定5.5±0.0698.2±0.041.2±0.0525±0.7 6符合規(guī)定6.6±0.0397.9±0.051.3±0.0728±0.3 1203120符合規(guī)定4.5±0.0399.8±0.040.7±0.0720±0.6 1符合規(guī)定4.7±0.0799.6±0.060.8±0.0221±0.7 2符合規(guī)定5.4±0.0899.2±0.041.0±0.0624±0.7 3符合規(guī)定5.8±0.0698.7±0.031.1±0.0426±0.4 6符合規(guī)定6.6±0.0498.5±0.061.3±0.0329±0.3 1203130符合規(guī)定4.3±0.05100.2±0.060.7±0.0620±0.4 1符合規(guī)定4.6±0.0799.6±0.050.8±0.0521±0.6 2符合規(guī)定5.0±0.0499.2±0.071.1±0.0523±0.5 3符合規(guī)定5.3±0.0598.7±0.051.2±0.0225±0.1 6符合規(guī)定6.4±0.0798.2±0.051.4±0.0429±0.2批號(hào)時(shí)間(月)性狀水分(%)含量測(cè)定(%) 有關(guān)物質(zhì)(%)

表3 丙戊酸鈉片（糖衣片）加速試驗(yàn)結(jié)果表[()，n=3]

表3 丙戊酸鈉片（糖衣片）加速試驗(yàn)結(jié)果表[()，n=3]

崩解時(shí)間(min) 1203110符合規(guī)定4.5±0.0399.8±0.060.6±0.0731±0.6 1符合規(guī)定5.1±0.0599.3±0.050.8±0.0634±0.7 2符合規(guī)定5.9±0.0598.6±0.071.2±0.0637±0.7 3符合規(guī)定6.4±0.0498.1±0.041.3±0.0543±0.5 6符合規(guī)定8.9±0.0497.2±0.051.4±0.0848±0.6 1203120符合規(guī)定4.5±0.0599.9±0.060.8±0.0430±0.7 1符合規(guī)定4.6±0.0899.5±0.060.9±0.0332±0.6 2符合規(guī)定5.7±0.0599.0±0.071.1±0.0235±0.5 3符合規(guī)定6.5±0.0798.5±0.041.3±0.0140±0.4 6符合規(guī)定8.8±0.0697.4±0.051.4±0.0549±0.5 1203130符合規(guī)定4.6±0.04100.0±0.050.7±0.0432±0.5 1符合規(guī)定5.4±0.0899.6±0.060.8±0.0536±0.7 2符合規(guī)定6.0±0.0799.0±0.051.1±0.0239±0.7 3符合規(guī)定6.8±0.0598.3±0.071.3±0.0542±0.5 6符合規(guī)定8.9±0.0497.0±0.071.4±0.0550±0.5批號(hào)時(shí)間(月)性狀水分(%)含量測(cè)定(%) 有關(guān)物質(zhì)(%)

3 討 論

3.1 糖衣片加速6個(gè)月時(shí)，性狀項(xiàng)雖然也符合規(guī)定，但片子表面與0d相比，明顯發(fā)暗，并失去光澤，可能是因?yàn)槲鼭竦仍蚨稹?/p>

3.2 通過(guò)對(duì)三種藥片穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)比研究表明，北京英茂藥業(yè)研制的全水型薄膜包衣預(yù)混劑和醇溶型薄膜包衣預(yù)混劑完全可以替代糖包衣，對(duì)丙戊酸鈉片進(jìn)行薄膜包衣顯示出較多的優(yōu)越性；全水型薄膜包衣預(yù)混劑以水為溶劑雖然價(jià)格便宜，操作安全，不需防爆，但本品吸濕性強(qiáng)，且主藥成分易溶于水，包衣時(shí)要保證足夠的干燥溫度和空氣量，采用較低的噴霧速度，水性系統(tǒng)中盡可能增大固體含量至12%（W/W）以上，以降低含水量[5]。

3.3 薄膜包衣對(duì)素片的質(zhì)量要求：能否對(duì)某種素片進(jìn)行薄膜包衣，以及包衣后片子的質(zhì)量，在很大程度上依賴于素片質(zhì)量。因此薄膜包衣預(yù)混劑的配方一般是按照素片特性和質(zhì)量狀況“量身定做”的。合適的外形是薄膜包衣所必需的，如淺弧型素片不存在容易脫落的鋒利的邊角，在包衣過(guò)程中不會(huì)磨損，翻滾均勻，能保持良好的包衣效果；此外，對(duì)化學(xué)藥片劑來(lái)說(shuō)，硬度一般宜在4～10kg/mm2、脆碎度宜不超過(guò)0.8%。

[1] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010:92.

[2] 龐鳳華,鄭捷,熊志玲.水性薄膜包衣技術(shù)在骨仙片生產(chǎn)的工藝研究[J].國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào),2005,11(4):86-88.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(二部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010:附錄200.

[4] 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典(一部)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010:附錄52.

[5] 鄭俊民.片劑包衣的工藝和原理[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2000:402.

Study on the Stability of Sodium Valproate and Film Preparation

HU Chong-mao, CHEN Pei-ying, HU Xiao-xiao, GAO Lei
(Beijing Yingmao Pharmaceutical Company Limited, Beijing 101407, China)

Objective Study on Preparation of sodium valproate film-coated tablets. Methods With full water and alcohol soluble film coating premix is coated on the core, and the varieties of the same specifications sugar-coated tablets and stability comparison. Results With the water and alcohol soluble film coating premix is coated on the tablet core, when the weight reached 3.5%±0.3%, the moisture content of the product at 6 months were 6.3%, 6.6%, sugar-coated tablets for 8.9%, other than sugar coated tablets also shows some advantages, which are in line with the provisions. Conclusions According to valproate film-coated tablets produced by this technology to meet the required quality standards, the technology is stable and reliable, and suitable for the industrial production needs.

Sodium valproate tablets; Thin film; Preparation; Stability

R94

B

1671-8194（2013）26-0065-03