楊 鐵

（湖南省益陽(yáng)市中心醫(yī)院腎移植中心，湖南 益陽(yáng) 413000）

辛伐他汀對(duì)維持性血液透析患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響

楊 鐵

（湖南省益陽(yáng)市中心醫(yī)院腎移植中心，湖南 益陽(yáng) 413000）

目的 探討辛伐他汀對(duì)維持性血液透析（MHD）患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的影響。方法 選擇80例尿毒癥血透患者分為兩組，單純血透組和辛伐他汀治療組患者各40例，觀察治療前后血清中丙二醛（MDA），超氧化物歧化酶（SOD）和血清總抗氧化物能力（T-AOC）等氧化指標(biāo)以及血清C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥指標(biāo)的變化。結(jié)果 研究組給予辛伐他汀治療后，患者M(jìn)DA、CRP、IL-6和TNF-α較治療前和對(duì)照組明顯降低（P＜0.05），SOD活性、T-AOC活性較治療前升高（P＜0.05），而對(duì)照組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 辛伐他汀能在一定程度上改善MHD患者的氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)，且不良反應(yīng)少，具有廣泛的臨床應(yīng)用潛能。

辛伐他汀；維持性血液透析；氧化應(yīng)激；微炎癥狀態(tài)

研究發(fā)現(xiàn)，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）的尿毒癥患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)，二者關(guān)系密切，互為因果，與患者動(dòng)脈粥樣硬化、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、促紅細(xì)胞生成素抵抗及感染等密切相關(guān)，導(dǎo)致MHD患者并發(fā)癥多且預(yù)后不良，是增加MHD患者病死率的重要因素[1]。隨著對(duì)他汀類藥物作用的不斷認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)其在氧化應(yīng)激及微炎性反應(yīng)的治療中可能發(fā)揮重要作用。本研究旨在檢測(cè)MHD患者的氧化應(yīng)激和微炎癥狀態(tài)以及辛伐他汀治療后炎癥標(biāo)志物的變化，同時(shí)觀察辛伐他汀對(duì)血液透析患者的療效。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

2013年1月至2013年3月在我院住院和門診接受維持性血液透析患者80例，其中男37例，女43例，年齡35～77（55.8±17.2）歲，患者均常規(guī)血液透析3個(gè)月以上，平均透析齡（32.63±25.71）個(gè)月，透析頻率2～3次/周，3～4h/次，Kt/V維持＞1.2。原發(fā)病包括原發(fā)性腎小球疾病13例、糖尿病腎病27例、高血壓腎病17例、痛風(fēng)性腎病13例、多囊腎3例、缺血性腎病3例、梗阻性腎病2例，其他2例原發(fā)病不明。排除在1個(gè)月內(nèi)有臨床可發(fā)現(xiàn)的急、慢性感染、急性冠脈綜合征、甲狀腺疾病、免疫性疾病等患者。據(jù)自愿、隨機(jī)原則，40例分到研究組，年齡35～75（54.9±16.8）歲，40例分到對(duì)照組，年齡36～77（56.6± 16.7）歲，兩組年齡、性別、病程、導(dǎo)致尿毒癥的原發(fā)病類型等指標(biāo)比較，差異均無(wú)顯著性意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法

所有患者均給予改善貧血、調(diào)節(jié)血壓、血糖、鈣磷代謝等相應(yīng)基礎(chǔ)治療。對(duì)照組規(guī)律血液透析，研究組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服辛伐他?。ㄉ唐访娼抵?，美國(guó)默沙東公司）20mg，每日1次，共治療12周。所有受檢對(duì)象均在禁食10h后抽取清晨肘正中靜脈血，對(duì)照組、研究組在治療前、治療12周后各抽取血標(biāo)本3mL，2h內(nèi)分離血清，置于-70℃冰箱保存，同批檢測(cè)氧化應(yīng)激和微炎癥指標(biāo)。免疫比濁法檢測(cè)CRP，試劑盒由美國(guó)Beckman-Coulter公司提供提供，嚴(yán)格按照說(shuō)明書進(jìn)行操作；采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定（ELISA）法檢測(cè)血清IL-6和TNF-α，試劑盒分別由圳晶美有限公司提供，嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行測(cè)定；采用硫代巴比妥酸比色法測(cè)定血清MDA，羥胺法測(cè)定血清SOD，TBARS生成抑制法測(cè)定血清T-AOC，試劑盒由京建成生物研究所提供，具體操作方法參照試劑盒說(shuō)明書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 對(duì)照組和研究組治療前后氧化應(yīng)激水平變化的比較

治療前兩組血清MDA、SOD和T-AOC基礎(chǔ)水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后研究組血清MDA水平較治療前明顯降低（P＜0.05），SOD和T-AOC較治療前明顯升高（P＜0.05），而對(duì)照組沒(méi)有明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組同對(duì)照組相比較：研究組在降低MDA，升高SOD和T-AOC方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組和研究組治療前后氧化應(yīng)激水平變化的比較（）

表1 對(duì)照組和研究組治療前后氧化應(yīng)激水平變化的比較（）

注：與同組治療前比較▲P＜0.05；與對(duì)照組對(duì)應(yīng)比較，*P＜0.05

組別nMDA(nmol/L)SOD(U/mL)T-AOC(U/L)對(duì)照組 治療前409.27±1.5983.46±12.193.28±0.73治療后408.13±1.1589.48±15.603.82±0.90研究組 治療前409.21±1.6385.48±14.153.47±0.82治療后404.83±0.85▲*125.74±23.48▲*7.13±1.35▲*

2.2 對(duì)照組和研究組治療前后微炎癥狀態(tài)水平變化的比較

治療前兩組血清CRP、IL-6和TNF-α基礎(chǔ)水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后研究組血清CRP、IL-6和TNF-α水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而對(duì)照組沒(méi)有明顯下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組同對(duì)照組相比較：研究組在降低CRP，IL-6，TNF-α方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組和研究組治療前后微炎癥狀態(tài)水平變化的比較()

表2 對(duì)照組和研究組治療前后微炎癥狀態(tài)水平變化的比較()

注：與同組治療前比較▲P＜0.05；與對(duì)照組對(duì)應(yīng)比較，*P＜0.05

組別nCRP(ng/mL)IL-6(ng/mL)TNF-α(ngmL)對(duì)照組 治療前4011.28±1.677.69±1.31183.55±21.45治療后4010.59±1.486.95±1.05173.59±16.38研究組 治療前4011.68±2.157.80±1.35177.87±20.45治療后405.79±1.13▲*2.75±0.72▲*91.83±12.46▲*

2.3 辛伐他汀副反應(yīng)觀察

40例辛伐他汀治療患者，12周后均未出現(xiàn)橫紋肌溶解癥等嚴(yán)重副反應(yīng)，僅1例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，予保肝治療后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶下降。2組患者治療12周后均無(wú)明顯高鉀、咳嗽、胃腸道不適等不良反應(yīng)。

3 討 論

慢性腎功能衰竭（CRF）可發(fā)生于各年齡段，預(yù)后嚴(yán)重，目前，血液透析作為終末期腎臟疾病替代治療方法之一已經(jīng)廣泛開(kāi)展，透析技術(shù)較前明顯進(jìn)步，維持性血液透析（MHD）患者的長(zhǎng)期生存率顯著提高，但長(zhǎng)期透析的并發(fā)癥仍是威脅透析患者生存質(zhì)量的重要因素。近年來(lái)，有關(guān)影響血液透析患者預(yù)后的因素及改善措施的研究一直研究的熱點(diǎn)，其中血液透析患者微炎癥狀態(tài)與其預(yù)后的關(guān)系已引起大家的重視，微炎癥狀態(tài)是導(dǎo)致尿毒癥血透患者營(yíng)養(yǎng)不良、貧血和高發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的原因之一，是決定MHD患者生存率的重要因素，認(rèn)為微炎癥的程度可能是預(yù)示血液透析患者預(yù)后的指標(biāo)[2]。維持性血液透析患者既使沒(méi)有明確的感染，慢性炎性反應(yīng)是普遍存在的，產(chǎn)生炎癥的因索很多，主要有慢性腎功能衰竭相關(guān)因素及透析相關(guān)因素。有研究證實(shí)內(nèi)毒素以及細(xì)菌肽聚糖、胞壁酰肽等細(xì)菌分解產(chǎn)物可以通過(guò)完整的透析膜入血，內(nèi)毒素入血通過(guò)激活體內(nèi)的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生炎性介質(zhì)及促發(fā)呼吸爆發(fā)使機(jī)體的氧化應(yīng)激水平增加，增加細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致微炎癥，加速動(dòng)脈粥樣硬化[3]。氧化和抗氧化的平衡是維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要因素之一，MHD患者體內(nèi)存在氧化應(yīng)激增強(qiáng)和氧自由基清除系統(tǒng)損傷，使氧自由基升高，形成了氧化和抗化氧失衡，這亦是導(dǎo)致透析相關(guān)性疾病的主要因素之一[4]。尿毒癥患者存在明顯的微炎癥和氧化應(yīng)激狀態(tài)，二者相互促進(jìn)，微炎癥狀態(tài)活化的炎性因子也可以通過(guò)白細(xì)胞膜上NADPH氧化酶復(fù)合物的氧化作用放大氧化應(yīng)激反應(yīng)，而氧化應(yīng)激反應(yīng)又進(jìn)一步刺激炎性細(xì)胞活化，從而形成“瀑布效應(yīng)”式惡性循環(huán)[5]。他汀類藥物是近十幾年來(lái)開(kāi)發(fā)的三羥基三甲基戊二烷輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，有研究表明，他汀類藥物除降脂外，其對(duì)炎性反應(yīng)、細(xì)胞黏附、血栓形成、內(nèi)皮功能等進(jìn)行調(diào)節(jié)，特別是具有內(nèi)在抗氧化特性，但由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異，抗氧化作用的強(qiáng)度和清除自由基的能力有很大差異，其中辛伐他汀清除自由基的作用最強(qiáng)[6]。本研究旨在通過(guò)MHD患者加服辛伐他汀治療，觀察治療前后血清氧化應(yīng)激及炎癥水平變化，探討他汀類藥物對(duì)MHD患者氧化應(yīng)激及微炎癥狀態(tài)的作用，并進(jìn)一步探討炎癥與氧化應(yīng)激的關(guān)系，為改善MHD患者的預(yù)后尋找一種切實(shí)可靠的方法。

本研究結(jié)果表明，治療前兩組血清MDA、SOD和T-AOC基礎(chǔ)水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后研究組血清MDA水平較治療前明顯降低（P＜0.05），SOD和T-AOC較治療前明顯升高（P＜0.05），而對(duì)照組沒(méi)有明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組同對(duì)照組相比較：研究組在降低MDA，升高SOD和T-AOC方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；提示維持性血液透析患者普遍存在氧化應(yīng)激狀態(tài)，此時(shí)血清MDA水平增加，SOD和T-AOC活性降低，血液透析本身并不能改善氧化應(yīng)激，而辛伐他汀能有效抑制維持性血液透析患者腎臟氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善腎臟功能。究其原因可能是[7]：由于透析過(guò)程中抗氧化劑的丟失進(jìn)一步削弱抗氧化系統(tǒng)，從而使血液透析患者處于氧化應(yīng)激過(guò)負(fù)荷狀態(tài)。而他汀類藥物可通過(guò)上調(diào)內(nèi)在抗氧化酶如SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH2Px）及CAT活性等的表達(dá)，增加他們的活性而發(fā)揮抗氧化作用[8]。康韜等[9]對(duì)42例維持性血液透析的尿毒癥患者應(yīng)用辛伐他汀治療，研究結(jié)果顯示治療組患者辛伐他汀治療1個(gè)月后，患者血清SOD水平上升，而MDA水平明顯下降，且與治療前相比有顯著性差異；對(duì)照組治療前、后患者血清SOD及MDA水平無(wú)顯著性差異，表明辛伐他汀可明顯抑制維持性血液透析患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)，這一研究結(jié)果與我們相符。我們研究還發(fā)現(xiàn)治療前兩組血清CRP、IL-6和TNF-α基礎(chǔ)水平?jīng)]有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后研究組血清CRP、IL-6和TNF-α水平較治療前明顯降低（P＜0.05），而對(duì)照組沒(méi)有明顯下降，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；研究組同對(duì)照組相比較：研究組在降低CRP，IL-6，TNF-α方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；維持性血液透析患者普遍存在微炎癥狀態(tài)，血液透析基礎(chǔ)治療并不能清除MHD患者體內(nèi)的CRP、IL-6和TNF-α，對(duì)微炎癥狀態(tài)無(wú)改善作用，而辛伐他汀能有效改善維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)。張曉東等[10]研究結(jié)果顯示，80例尿毒癥血透患者經(jīng)辛伐他汀治療，IL-6、IL-8及TNF-α顯著下降，而非辛伐他汀組IL-6、IL-8及TNF-α與治療前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一研究結(jié)果與我們的研究相符，提示辛伐他汀可以降低MHD患者血清IL-6、IL-8及TNF-α水平，改善MHD患者微炎癥狀態(tài)。辛伐他汀改善MHD患者微炎癥狀態(tài)的作用機(jī)制如下：抑制巨噬細(xì)胞可溶性細(xì)胞問(wèn)黏附分子及金屬蛋白酶的表達(dá)，從而抑制炎性細(xì)胞聚集，減少炎性因子TNF-α等的分泌[10]；通過(guò)減少巨噬細(xì)胞等IL-6信使RNA的表達(dá)，減少IL-6的合成，并抑制HMG-CoA還原酶的活性，通過(guò)減少類異戊二烯前體物質(zhì)甲醛戊酸的生物轉(zhuǎn)換，下調(diào)IL-6的合成，從而阻斷CRP的生成[11]。

綜上所述，辛伐他汀可以降低MHD患者血清細(xì)胞炎性因子水平、減輕微炎性反應(yīng)，辛伐他汀不良反應(yīng)少，用藥安全、方便，而且價(jià)格便宜值得臨床推廣使用。

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Effects on Oxidative Stress and Microinflammation State of Simvastatin in Maintenance Hemodialysis Patients

YANG Tie
(Department of Kidney Transplantation, Yiyang Central Hospital, Yiyang 413000, China)

Objective To explore the effects on oxidative stress and microinflamma- tion state of Simvastatin in maintenance hemodialysis patients. Methods 80 patients with uraemia who underwent maintenance hemodialysis were divide into simple maintenance hemodialysis group（n=40）and Simvastatin group（n=40, and measured the serum concentrations of MDA, SOD,T-AOC, CRP,IL-6 and TNF-α, then these results was analyzed by statistical methods. Results The level of post-treatment serum MDA, CRP, IL-6 and TNF-α in the research group patients with Simvastatin were significant lower than the prior treatment and the control group（P＜0.01）, and the level of serum SOD and T-AOC were significant higher than the prior treatment and the control group（P＜0.01）. while the level of serum MDA, SOD,T-AOC, CRP,IL-6 and TNF-α in the control group between post-treatment and prior treatment have no statistical significance. Conclusion Simvastatin can alleviate oxidative stress and microinflammation state in maintenance hemodialysis patients, Furthermore, Simvastatin has fewer adverse reactions and a wide area of potential clinical applications.

Simvastatin; Maintenance hemodialysis; Oxidative stress; Microinflammation state

R459.5

B

1671-8194（2013）30-0012-03