謝 治

（上海新亞藥業(yè)有限公司，上海 201209）

0 引言

隨著新版GMP的頒布實(shí)施，對(duì)無菌藥品生產(chǎn)工藝有了更嚴(yán)格的規(guī)定。與之相對(duì)應(yīng)，對(duì)無菌藥品生產(chǎn)所用的滅菌設(shè)備要求也不斷提升。隨著科技的日新月異，原先設(shè)備也暴露出其不完善之處，在參考新版GMP時(shí)，不能達(dá)到法規(guī)要求。因此，在新選設(shè)備時(shí)，需考慮針對(duì)生產(chǎn)工藝的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并結(jié)合設(shè)備生產(chǎn)容易出現(xiàn)的盲點(diǎn)進(jìn)行綜合分析，選出符合新版GMP要求的設(shè)備。

從驗(yàn)證指南中可以看出，無菌藥品的關(guān)鍵在于滅菌，無論是最終滅菌工藝，還是無菌生產(chǎn)工藝，都是影響產(chǎn)品質(zhì)量的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)。同時(shí)，滅菌也是藥品生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，需要對(duì)其進(jìn)行驗(yàn)證。

2010版GMP附錄一第65條新增內(nèi)容中明確規(guī)定：所有的待滅菌物品均需按規(guī)定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)保證符合滅菌要求。

無菌制劑的常用滅菌方式分為濕熱滅菌和干熱滅菌。在干熱滅菌設(shè)備中，隧道烘箱是經(jīng)典的代表。以粉針制劑為例，抗生素玻璃瓶均需使用其進(jìn)行滅菌，以熱力滅菌的方式進(jìn)行滅菌，最后與無菌藥品相接觸，其設(shè)備滅菌功能為關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，也是驗(yàn)證的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文從隧道烘箱概述入手，對(duì)熱風(fēng)循環(huán)與遠(yuǎn)紅外型隧道烘箱進(jìn)行探討，并對(duì)原先此類設(shè)備存在的問題進(jìn)行分析，以利于其選型。

1 隧道烘箱概述

隧道烘箱采用長箱體熱風(fēng)循環(huán)或遠(yuǎn)紅外輻射加熱方式進(jìn)行干燥與滅菌的一種烘箱。其主要是為了針對(duì)連續(xù)生產(chǎn)、去熱原性滅菌所需。在工控計(jì)算機(jī)及PLC的監(jiān)控下，瓶子隨輸送帶的輸送依次進(jìn)入隧道滅菌烘箱的預(yù)熱區(qū)、高溫滅菌區(qū)（Fh＞1365）和低溫冷卻區(qū)，通過分布在各段的溫度探頭進(jìn)行溫控。輸送帶速度無級(jí)可調(diào)，溫度監(jiān)控系統(tǒng)設(shè)置無紙或有紙記錄。整個(gè)過程始終處于百級(jí)層流保護(hù)之下。

隧道烘箱具有以下特點(diǎn)：連續(xù)式，可持續(xù)不間斷地干燥與滅菌；提高產(chǎn)品生產(chǎn)效率；多段獨(dú)立PID溫度控制，爐內(nèi)溫度均勻。

2 熱風(fēng)循環(huán)式與遠(yuǎn)紅外型隧道烘箱的選型比較

常用隧道烘箱可分為2種：熱風(fēng)循環(huán)式隧道烘箱和采用石英管輻射加熱的遠(yuǎn)紅外隧道烘箱。其中，遠(yuǎn)紅外隧道烘箱為新版GMP頒布前較常選用的烘箱，它以升溫迅速、生產(chǎn)效率高、成本低等優(yōu)勢(shì)被廣大藥廠采用。但是，新版GMP頒布后，遠(yuǎn)紅外隧道烘箱呈現(xiàn)出減少的趨勢(shì)。究其原因如下：

2.1 熱分布比較

遠(yuǎn)紅外隧道烘箱由于采用石英管輻射加熱的原理，通過石英管加熱產(chǎn)生的遠(yuǎn)紅外高溫輻射到瓶體進(jìn)行熱力滅菌除熱原。其烘箱設(shè)計(jì)采用長腔體，各段雖然采取相對(duì)隔斷手段，但是由于采用集中送風(fēng)的原因，易受環(huán)境氣流影響。遠(yuǎn)紅外隧道烘箱采用單一送風(fēng)，通過前排濕、后排風(fēng)的方式使腔體內(nèi)氣流達(dá)到穩(wěn)態(tài)。在無菌制劑生產(chǎn)中，以粉針劑型為例，隧道烘箱的前后為洗瓶室和分裝室或灌裝室，兩者房間級(jí)別不同，導(dǎo)致房間需要設(shè)置一定的壓差，這對(duì)烘箱的氣體流形有一定影響。在調(diào)節(jié)隧道烘箱氣體流形時(shí)需考慮房間的壓差，由于房間壓差處于動(dòng)態(tài)變化中，其對(duì)隧道烘箱影響較大，增加了產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)。如果調(diào)節(jié)不當(dāng)，可能導(dǎo)致抗生素玻璃瓶達(dá)不到滅菌溫度，除熱原失效。

針對(duì)隧道烘箱的平衡風(fēng)壓會(huì)影響溫度的問題，可通過分析遠(yuǎn)紅外隧道烘箱溫度曲線圖（圖1）與遠(yuǎn)紅外隧道烘箱滿載溫試驗(yàn)數(shù)據(jù)（圖2）可以看出：遠(yuǎn)紅外隧道烘箱對(duì)氣流影響明顯，除熱原時(shí)間及溫度均達(dá)不到，熱力分布不均勻，冷點(diǎn)和熱點(diǎn)溫差高達(dá)80℃。

而熱風(fēng)循環(huán)烘箱采用分段單控的方式進(jìn)行控溫，將原有的3個(gè)分區(qū)：預(yù)熱段、高溫滅菌段、冷卻段（圖3），細(xì)化分為多個(gè)加熱冷卻段。每段采用單控的一對(duì)一加熱和獨(dú)立風(fēng)機(jī)，采用熱風(fēng)循環(huán)的方式對(duì)單段進(jìn)行滅菌。以更精準(zhǔn)的探頭溫度與PID控制技術(shù)對(duì)每段的溫度進(jìn)行控制。由于各段分開，垂直層流能有效保護(hù)每段氣流流形不受環(huán)境影響。

圖4為熱風(fēng)循環(huán)烘箱氣流模型。通過每段局部的熱風(fēng)循環(huán)方式使隧道烘箱內(nèi)腔達(dá)到氣流穩(wěn)態(tài)，熱分布均勻。這樣可以避免熱分布不均的問題，又能更好地控制除熱原溫度，同時(shí)以穩(wěn)定的溫度避免由于太大溫差導(dǎo)致爆瓶、裂瓶等問題。

2.2 粉末問題

遠(yuǎn)紅外隧道烘箱所用的遠(yuǎn)紅外加熱管又稱鹵素加熱管，是在石英外殼內(nèi)放入鎢燈絲，通過合理的燈絲設(shè)計(jì)和外殼設(shè)計(jì)，使燈絲發(fā)光光譜在2400～3500K之間。高紅外加熱管可在管壁的一定部位噴涂金、鈦等重金屬形成定向反射層，可大大提高熱效率，降低反射罩的溫度。

但在實(shí)際使用中，由于其為石英制品，屬于脆性材料，在安裝時(shí)可能會(huì)造成表面的磨損，且因?yàn)檫h(yuǎn)紅外高溫滅菌，無法加裝除顆粒濾器，在高溫環(huán)境下可能會(huì)產(chǎn)生不易發(fā)覺的微粒進(jìn)入正在滅菌的抗生素玻璃瓶中，導(dǎo)致藥品受到直接污染，造成極大的風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，由于其為脆性物質(zhì)，應(yīng)避免劇烈震動(dòng)和搖動(dòng)，但在隧道烘箱滅菌時(shí)，由于電機(jī)運(yùn)轉(zhuǎn)帶動(dòng)網(wǎng)帶會(huì)造成輕微震動(dòng)，所以對(duì)已清洗好的抗生素玻璃瓶易造成極大的污染風(fēng)險(xiǎn)。

而熱風(fēng)循環(huán)式隧道烘箱可采用不銹鋼加熱管，可加裝耐高溫高效過濾器在前端，阻擋粒子污染，降低污染風(fēng)險(xiǎn)。

3 其他影響選型的因素

3.1 箱體材質(zhì)、折邊工藝與焊接工藝

箱體材質(zhì)、折邊工藝與焊接工藝均會(huì)造成污染風(fēng)險(xiǎn)。在高溫環(huán)境下，不銹鋼材質(zhì)會(huì)產(chǎn)生形變，因此，箱體設(shè)計(jì)、制造工藝（折邊和焊接）應(yīng)符合要求，使不銹鋼材質(zhì)的形變量降低，避免由于高低溫造成巨大溫差導(dǎo)致箱體面板材質(zhì)裂開，從而產(chǎn)生金屬碎屑，致使產(chǎn)品受到污染。圖5為隧道烘箱的變形與開裂示意圖。

3.2 箱體密封材質(zhì)的選擇

箱體應(yīng)盡量選擇機(jī)械密封材質(zhì)的密封圈或密封墊，如果可以的話盡量以焊接代替機(jī)械密封或半固體膠封。在隧道烘箱實(shí)際使用中，由于高溫，半固體膠封可能會(huì)融化進(jìn)入腔體，導(dǎo)致產(chǎn)品的污染；或由于腔體內(nèi)巨大層流壓差導(dǎo)致腔體泄漏，造成非潔凈空氣進(jìn)入腔體，造成污染。圖6為隧道烘箱的密封泄漏圖。

3.3 探頭設(shè)置位置

因滅菌程序?qū)嶋H是以溫度探頭測(cè)定溫度，經(jīng)過PID計(jì)算后進(jìn)行控溫，如實(shí)際取溫點(diǎn)過高或過低均會(huì)對(duì)除熱原造成影響，也會(huì)影響爆瓶率。整機(jī)應(yīng)配備DOP或PAO檢測(cè)驗(yàn)證孔。

3.4 高效過濾器密封

高效過濾器應(yīng)采用負(fù)壓氣流密封，不用高效自帶的密封墊，防止由于持續(xù)高溫使密封墊老化而污染環(huán)境。

3.5 玻璃碎屑與金屬碎屑

為何要清除隧道烘箱內(nèi)殘余玻璃碎屑與不銹鋼網(wǎng)帶磨損碎屑？因?yàn)闅堄嗨槠慨a(chǎn)生的玻璃碎屑經(jīng)箱體內(nèi)氣流可能影響產(chǎn)品；不銹鋼網(wǎng)帶在高溫中變形產(chǎn)生形變量與不銹鋼過渡板磨損產(chǎn)生的金屬碎屑可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品造成污染。圖7為隧道烘箱產(chǎn)生玻璃碎屑與金屬碎屑示意圖。

4 結(jié)語

綜上所述，本文通過對(duì)實(shí)際生產(chǎn)中隧道烘箱可能會(huì)經(jīng)常出現(xiàn)的問題的分析，探討了隧道烘箱選型需要考慮的諸多因素，列出了在無菌制劑的生產(chǎn)過程中隧道烘箱的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)控制點(diǎn)。新版GMP下，對(duì)隧道烘箱的選型及風(fēng)險(xiǎn)控制的要求更加嚴(yán)格，隧道烘箱的選型需要結(jié)合熱分布、可清洗、相關(guān)材質(zhì)的選用等設(shè)定較為系統(tǒng)的URS要求，并完成相關(guān)的DQ，才能完成合格的IQ、OQ以及PQ，并最終生產(chǎn)出符合規(guī)定的無菌藥品。

［1］國家衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2011

［2］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南：無菌藥品［M］.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2011