張海燕

摘 要：無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)作為現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要生產(chǎn)技術(shù)之一，在其發(fā)展中發(fā)揮了不可替代的作用。這是因?yàn)橛辛藷o(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)以及其后衍生出來(lái)的隔離技術(shù)，才使得現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不斷地發(fā)展壯大起來(lái)。但是相對(duì)來(lái)說(shuō)，隔離技術(shù)在制藥行業(yè)中的應(yīng)用范圍還較窄，并且也有很大的提升空間。文章就隔離技術(shù)在制藥行業(yè)中的應(yīng)用趨勢(shì)進(jìn)行簡(jiǎn)要分析，以期為制藥企業(yè)提供一點(diǎn)有益的探索。

關(guān)鍵詞：無(wú)菌技術(shù)；隔離技術(shù)；滅菌系統(tǒng)；制藥行業(yè)；應(yīng)用趨勢(shì)

藥物自從被人類發(fā)現(xiàn)起到現(xiàn)在，經(jīng)歷了數(shù)千年的時(shí)間，為人類的生活做出了巨大的貢獻(xiàn)，而近代醫(yī)藥事業(yè)的起步以及發(fā)展更成為人類的福音。從青霉素出現(xiàn)到現(xiàn)在，人類的壽命得以大大延長(zhǎng)，這既歸功于科學(xué)家們堅(jiān)持不懈地發(fā)明各種藥物，也得益于整個(gè)醫(yī)藥生產(chǎn)體系的逐步完善。在我國(guó)，由于人口眾多，幾乎占據(jù)世界人口的1/4，對(duì)醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展尤為關(guān)注，而歷經(jīng)改革開放30多年來(lái)的巨大發(fā)展，我國(guó)不論在制藥企業(yè)數(shù)量還是規(guī)模上都有了非常大的提高，但是在技術(shù)上距離發(fā)達(dá)國(guó)家還是有一定差距。

其中，無(wú)菌生產(chǎn)技術(shù)作為未來(lái)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的重要生產(chǎn)技術(shù)之一，雖然得到了部分企業(yè)的重視，尤其是注射藥物生產(chǎn)企業(yè)更是如此，畢竟一旦有雜物或者空氣進(jìn)入血液都是有引起血栓的可能的，將會(huì)對(duì)病人的生命帶來(lái)巨大的危險(xiǎn)，尤其是在針對(duì)兒童或者老年患者的時(shí)候更是如此，但是相對(duì)來(lái)說(shuō)，該技術(shù)的應(yīng)用范圍還較窄，并且也有很大的提升空間。

1 無(wú)菌技術(shù)發(fā)展簡(jiǎn)介

無(wú)菌技術(shù)的起源最早可以追溯至1865年，當(dāng)時(shí)Lister發(fā)現(xiàn)受傷感染是由細(xì)菌引起的，如果使用碳酸的話則可以降低疾病的傳染性。此后，從事外科手術(shù)的醫(yī)生逐漸從身穿便衣更換為消毒衣，消毒衣逐步地引入了手術(shù)臺(tái)，并且開始對(duì)手術(shù)臺(tái)進(jìn)行消毒，這就有效地降低了病人感染的幾率。但是由于手術(shù)室內(nèi)大多處于封閉的狀態(tài)，內(nèi)部的空氣很難流通，這也就造成了感染的幾率依然是很大的，直到后來(lái)的20世紀(jì)40年代引入了空氣過(guò)濾系統(tǒng)，病人的感染幾率才得到了有效控制，從過(guò)去的10%下降至1%，這不得不說(shuō)是一個(gè)偉大的改變。也正因?yàn)榇耍藗儚拇艘庾R(shí)到了無(wú)菌技術(shù)的重要性，而隔離技術(shù)也正式地被運(yùn)用開來(lái)。

隔離技術(shù)的應(yīng)用首先是在軍事上而不是醫(yī)學(xué)上，使用的地方也較為特殊，是美國(guó)的原子彈以及生化武器方面的研究。操作人員通過(guò)隔離技術(shù)將操作人員本身與放射性物質(zhì)或者病毒隔開，防止傷及自身。二戰(zhàn)之后，這些技術(shù)都被公開，于是很多工業(yè)企業(yè)開始使用該技術(shù)，制藥企業(yè)也是在這個(gè)時(shí)候開始采納該技術(shù)的。之后隨著HEPA過(guò)濾器在單向流潔凈室的應(yīng)用，相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)也產(chǎn)生了，且隨著各種實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的不斷發(fā)展，隔離技術(shù)在各個(gè)行業(yè)有了長(zhǎng)足的進(jìn)步和發(fā)展，也為這些行業(yè)的發(fā)展帶來(lái)了難以想象的成就。

2 無(wú)菌制劑制造技術(shù)

從制藥行業(yè)來(lái)說(shuō)，由于所產(chǎn)生的產(chǎn)品大多數(shù)為人類自身使用，所以要求尤為嚴(yán)格。但是在過(guò)去相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，由于缺乏必要的技術(shù)手段，使得我們?cè)谏a(chǎn)藥物的時(shí)候不可避免地會(huì)發(fā)生藥物污染，從而導(dǎo)致藥品質(zhì)量下降，甚至?xí)＜盎颊呱?，在注射針劑等領(lǐng)域尤為嚴(yán)重。傳統(tǒng)的手工制作受到挑戰(zhàn)，要想提升產(chǎn)量，就要有更多的工人參與生產(chǎn)，而人越多，所帶來(lái)的污染就越大，因此這也成為困擾醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)頭疼的一大問題。

潔凈室的出現(xiàn)和使用改變了這一局面，從20世紀(jì)80年代開始，使用HEPA過(guò)濾器的正壓潔凈室?guī)?lái)了無(wú)菌制造技術(shù)，利用潔凈服、面具、防護(hù)鏡、手套和防護(hù)靴等各種防護(hù)工具，生產(chǎn)室的潔凈度大為提高，極大地改善了制藥企業(yè)的發(fā)展環(huán)境。但是隨著時(shí)代的前進(jìn)，污染率的要求也越來(lái)愈高，比如在針劑灌裝時(shí)，只允許1/1000的污染率。許多公司對(duì)要控制1/1000的污染感到頭疼。在此情況下，隔離器應(yīng)運(yùn)而生。1985年，Baxter建立了數(shù)條帶隔離器的IV溶液的工藝生產(chǎn)線。雖然在20世紀(jì)80年代末也有其他人偶然使用隔離器，但使用隔離器的趨勢(shì)是從90年代初期開始的。

3 隔離技術(shù)及其特點(diǎn)

隔離技術(shù)因?yàn)閼?yīng)用的范圍較廣，所以也沒有確切的定義可以采用，只是在不同行業(yè)中有不同的解釋。在制藥行業(yè)中，就是利用隔離設(shè)備將實(shí)驗(yàn)材料和操作人員妥善分開，并且不影響藥物生產(chǎn)的一種技術(shù)。如前文所示，所使用的設(shè)備基本是以安裝隔離器為主。通過(guò)該設(shè)備，灌裝設(shè)備和使用者可以得到隔離，于是就避免了污染的可能性。

現(xiàn)代的隔離器多為不銹鋼框架支撐窗、手套、轉(zhuǎn)移站合格通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)以及高效過(guò)濾器。氣流像一個(gè)活塞從上向下推進(jìn)，又從隔離器底板被抽出。FDA允許氣流速度滿足ISO5級(jí)所要求的顆粒物和生物負(fù)載要求，而其他標(biāo)準(zhǔn)要求其速度達(dá)到90英尺/

min。既然隔離器內(nèi)不會(huì)有人類脫落的皮膚顆粒物，而且隔離器特有的開啟操作（如鼠洞）在每立方英尺的范圍內(nèi)只有2～10個(gè)>0.5μm顆粒物的環(huán)境下進(jìn)行，傳統(tǒng)的潔凈室一般都是在每平方英尺100個(gè)顆粒物以上的環(huán)境，但一些特殊的工藝如粉體灌裝操作最好是在低空氣流動(dòng)速度下進(jìn)行。隔離裝置內(nèi)部通常會(huì)在關(guān)鍵點(diǎn)放置粒子計(jì)數(shù)器、微生物采樣器等裝置，實(shí)時(shí)對(duì)隔離器內(nèi)部環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控。

4 隔離器的滅菌系統(tǒng)

滅菌工藝需要尋找到最佳的循環(huán)時(shí)間。許多生化去污劑都曾被使用過(guò)，目前92%的隔離器用戶都使用H2O2作為滅菌劑，優(yōu)化因素包括以下幾點(diǎn)：系統(tǒng)溫度曲線，尋找冷點(diǎn)和熱點(diǎn)；化學(xué)指示劑測(cè)試，檢測(cè)蒸汽是否已經(jīng)到了所有地方；生化指示劑測(cè)試，驗(yàn)證隔離器和設(shè)備上微生物減少103。常用脂肪嗜熱芽孢桿菌，產(chǎn)品接觸部分減少106。

5 結(jié)語(yǔ)

有人說(shuō)21世紀(jì)是生物醫(yī)藥世紀(jì)，這句話代表了一種方向，說(shuō)明醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展將會(huì)比過(guò)去更為發(fā)達(dá)，創(chuàng)造的利潤(rùn)也將會(huì)更多，從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，好的生產(chǎn)技術(shù)就應(yīng)該會(huì)得到更為廣泛的應(yīng)用。國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)該抓住這個(gè)機(jī)遇，運(yùn)用包括隔離技術(shù)在內(nèi)的各種技術(shù)手段迎頭趕上，不但讓自身迎來(lái)更大發(fā)展，也可以帶動(dòng)整個(gè)周邊產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，這對(duì)于行業(yè)乃至國(guó)家來(lái)說(shuō)都可謂意義重大。

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