韓靜，周翔，羅小燕

(深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院新生兒科，廣東深圳518172)

大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素對早產(chǎn)兒早期神經(jīng)行為發(fā)育及貧血的影響

韓靜，周翔，羅小燕

(深圳市龍崗區(qū)婦幼保健院新生兒科，廣東深圳518172)

目的探討大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素(EPO)對早產(chǎn)兒早期神經(jīng)行為發(fā)育及貧血的影響。方法將2009年5月至2012年5月入住我院的60例早產(chǎn)兒隨機(jī)分為對照組與觀察組各30例，兩組患兒均給予常規(guī)的治療。同時(shí)于出生后1 d、2 d、3 d分別經(jīng)靜脈給予EPO 1 000 U/kg(實(shí)驗(yàn)組)和250 U/kg(對照組)。比較兩組血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞壓積(Hct)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Ret)以及血清鐵蛋白(SF)的動(dòng)態(tài)變化，糾正胎齡40周時(shí)的新生兒神經(jīng)行為測定(NBNA)評分，1、3個(gè)月時(shí)進(jìn)行腦干誘發(fā)電位(ABR)檢查，并比較兩組患兒異常發(fā)生率。結(jié)果(1)觀察組Hb、Hct、Ret以及SF動(dòng)態(tài)變化結(jié)果均明顯優(yōu)于對照組，且二者差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；(2)在糾正胎齡滿40周時(shí)，對照組NBNA得分為(35.09±2.18)分，觀察組NBNA得分為(38.52±1.69)分，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；1、3個(gè)月時(shí)ABR大劑量EPO組異常發(fā)生率明顯低于普通劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論大劑量重組人促紅細(xì)胞生成素對早產(chǎn)兒早期神經(jīng)行為發(fā)育具有重要的促進(jìn)作用，且比常規(guī)劑量重組人促紅細(xì)胞生成素更能夠有效地預(yù)防早產(chǎn)兒貧血。

重組人促紅細(xì)胞生成素；早產(chǎn)兒；早期神經(jīng)行為發(fā)育；貧血

系統(tǒng)性應(yīng)用重組人類基因促紅細(xì)胞生成素(Recombinant human erythropoietin，rhuEPO)能夠有效地預(yù)防早產(chǎn)兒貧血癥狀，且臨床上未出現(xiàn)明顯的副作用。近年臨床研究發(fā)現(xiàn)，促紅細(xì)胞生成素(EPO)及其受體(EPOR)在腦組織中有低水平的表達(dá)能力，具有調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育以及營養(yǎng)保護(hù)神經(jīng)等方面的作用，營養(yǎng)rhuEPO能夠顯著地減輕多種動(dòng)物模型的腦部損失。但是rhuEPO是否會(huì)影響到早產(chǎn)兒的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，尚未探明[1]。本研究在此臨床研究背景的基礎(chǔ)上，著重探討了大劑量EPO對早產(chǎn)兒早期神經(jīng)行為發(fā)育及貧血的影響，并與常規(guī)劑量進(jìn)行對照分析，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2009年5月至2011年11月入住我院的60例早產(chǎn)兒的臨床資料，均為出生1 d的嬰兒，其中男性36例，女性24例；胎齡(26～32)周，平均(29.13±5.52)周；體重1 620～1 982 g，平均(1 795±55)g。本組患兒均無凝血功能障礙、紅細(xì)胞增多癥、溶血、先天性發(fā)育異常以及嚴(yán)重的感染等癥狀。將60例患兒隨機(jī)分為對照組與觀察組各30例，兩組患兒在性別比、年齡、體重、出生時(shí)血紅蛋白含量(Hb)、網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(Ret)以及出生后5 min Apgar評分等方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法兩組患兒均給予常規(guī)的治療，同時(shí)在生后1 d、2 d、3 d分別經(jīng)靜脈給Epo 1 000 U/kg (實(shí)驗(yàn)組)和250 U/kg(對照組)(采用深圳賽保兒生物藥業(yè)有限公司，rhu-EPO賽博爾3 000 IU/10支/盒)。

1.3 觀察指標(biāo)分別于治療過程中及治療后每周取靜脈血0.5 ml，對血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞壓積(Hct)、血清鐵蛋白(SF)、網(wǎng)織紅細(xì)胞(Ret)進(jìn)行觀察，期間嚴(yán)格控制采血量，并登記其采血總量。

1.4 評價(jià)方法比較兩組早產(chǎn)兒在糾正胎齡40周時(shí)的新生兒神經(jīng)行為(NBNA)評分得分，及在1、3個(gè)月時(shí)腦干誘發(fā)電位(ABR)異常發(fā)生率。NBNA的評估由專業(yè)醫(yī)務(wù)人員操作。內(nèi)容包括行為能力(6項(xiàng)，共12分)、被動(dòng)肌張力(4項(xiàng)，共8分)、主動(dòng)肌張力(4項(xiàng)，共8分)、原始反射(3項(xiàng)，共6分)、一般估價(jià)(3項(xiàng)，共6分)。每項(xiàng)評分為3個(gè)分度，即0分、1分和2分，滿分為40分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法本研究中的數(shù)據(jù)均由SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)及分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，組間差異以P＜0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒血清Hct動(dòng)態(tài)變化比較對照組與觀察組患兒在出生后第1周、第2周以及第3周，差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。自第2周開始，隨著周齡的逐漸增大，對照組與觀察組患兒Hct呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢，且觀察組下降幅度小于對照組，見表1。

表1 兩組患兒Hct動(dòng)態(tài)變化比較

表1 兩組患兒Hct動(dòng)態(tài)變化比較

組別例數(shù)治療前治療后對照組觀察組t值P值30 30 0.55±0.05 0.56±0.02 0.626＞0.05 1周0.42±0.03 0.45±0.07 4.020＜0.01 2周0.37±0.03 0.42±0.04 5.669＜0.01 3周0.35±0.03 0.39±0.04 5.011＜0.01 4周0.30±0.05 0.33±0.03 8.712＜0.01

2.2 兩組患兒血清Hb治療前后比較觀察組與對照組治療前后Hb比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組治療后Hb均明顯高于對照組(P＜0.01)，見表2。

表2 兩組患兒Hb動(dòng)態(tài)變化比較

表2 兩組患兒Hb動(dòng)態(tài)變化比較

組別例數(shù)治療前治療后對照組觀察組t值P值30 30 175.32±15.61 174.43±16.01 0.525＞0.05 1周143.33±18.02 152.25±19.38 5.001＜0.01 2周124.45±16.62 141.38±18.00 4.099＜0.01 3周115.52±10.03 136.39±12.33 5.762＜0.01 4周107.77±7.26 122.33±10.03 9.003＜0.01

2.3 兩組患兒血清Ret治療前后比較對照組患兒自出生后，血清Ret呈現(xiàn)逐漸下降的趨勢，觀察組則逐漸上升，隨著周齡的增加，于第3周時(shí)出現(xiàn)下降趨勢，觀察組要明顯高于對照組，且兩組差異有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，見表3。

表3 兩組患兒Ret動(dòng)態(tài)變化比較

表3 兩組患兒Ret動(dòng)態(tài)變化比較

組別例數(shù)治療前治療后對照組觀察組t值P值30 30 3.18±1.11 3.38±1.25 0.232＞0.05 1周3.03±0.36 3.66±1.22 3.556＜0.01 2周2.65±0.33 4.31±1.56 4.378＜0.01 3周2.44±0.32 4.66±1.67 5.627＜0.01 4周2.01±0.22 4.02±1.08 8.227＜0.01

2.4 兩組患兒血清治療前后SF情況比較觀察組治療前后SF比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，觀察組治療后各周SF值均顯著高于對照組(P＜0.01)，見表4。

2.5 兩組早產(chǎn)兒NBNA評分比較在糾正胎齡滿40周時(shí)，對照組NBNA得分為(35.09±2.18)分，觀察組NBNA得分為(38.52±1.69)分，二組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。

2.6 兩組患兒在1、3月時(shí)腦干誘發(fā)電位(ABR)異常發(fā)生率比較1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)大劑量組早產(chǎn)兒ABR異常發(fā)生率均低于普通劑量組，其差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表4 兩組患兒SF動(dòng)態(tài)變化比較

表4 兩組患兒SF動(dòng)態(tài)變化比較

組別例數(shù)治療前治療后30 30對照組觀察組t值P值18.81±8.92 19.32±9.03 0.334＞0.05 1周20.87±9.36 23.66±10.22 3.767＜0.01 2周22.65±10.33 25.34±11.53 4.556＜0.01 3周22.77±10.32 27.68±11.67 5.022＜0.01 4周24.01±11.22 29.11±12.08 7.818＜0.01

表5 兩組患兒1、3個(gè)月時(shí)腦干誘發(fā)電位(ABR)異常發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

隨著NICU的廣泛應(yīng)用及早產(chǎn)兒急救技術(shù)的成熟，早產(chǎn)兒尤其是極不成熟早產(chǎn)兒和超低出生體兒的存活率明顯提高，但其并發(fā)癥及后遺癥的發(fā)生率也逐年增加，尤其是早產(chǎn)兒腦損傷、早產(chǎn)兒貧血等嚴(yán)重影響患兒的生長發(fā)育，甚至導(dǎo)致神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、認(rèn)知障礙等嚴(yán)重后果[2]。選擇有效的臨床治療方式是我院研究的一個(gè)十分突出的熱點(diǎn)。

促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin，EPO)是一種作用于骨髓造血細(xì)胞，刺激前體紅細(xì)胞增殖、分化的糖蛋白激素，能增加紅細(xì)胞容量，提高機(jī)體攜氧量，臨床主要應(yīng)用于治療腎性貧血及防治新生兒貧血。近年來有研究證實(shí)[3]，EPOR存在于大腦內(nèi)皮細(xì)胞上，外源性EPO與之結(jié)合后以胞飲方式進(jìn)入血腦屏障，在腦缺血時(shí)，主要通過抗神經(jīng)元凋亡、阻斷興奮性氨基酸毒性、阻止一氧化氮生成、抗氧化反應(yīng)以及神經(jīng)營養(yǎng)等方式減輕神經(jīng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞生長[4-5]，對神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)修復(fù)作用。同時(shí)也有研究表明，EPO及EPOR在大腦神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度與其胎齡成正比[6]，而早產(chǎn)兒體內(nèi)EPO存在有生理性不足特點(diǎn)：(1)早產(chǎn)兒出生之后，其血紅蛋白合成會(huì)出現(xiàn)大幅度減少，無法充分地刺激促紅細(xì)胞生成素的生成；(2)早產(chǎn)兒血液循環(huán)中促紅細(xì)胞生成素清除率大幅增加；(3)早產(chǎn)兒肝臟合成促紅細(xì)胞生成素所占的比例比較大，肝臟對于缺氧敏感性要明顯低于生長，產(chǎn)生的促紅細(xì)胞生成素會(huì)比較少。網(wǎng)織紅細(xì)胞是反映骨髓造血功能變化的情況；血紅蛋白是一種含鐵的復(fù)合變構(gòu)蛋白，主要由血紅素以及珠蛋白二者結(jié)合而成，其功能就是運(yùn)輸氧與二氧化碳，維持血液酸堿平衡；紅細(xì)胞壓積有助于了解紅細(xì)胞的增多與減少，當(dāng)各種原因所致的紅細(xì)胞絕對值增高時(shí)，紅細(xì)胞壓積也會(huì)有相應(yīng)的增加。鐵是血紅蛋白的重要核心部分，機(jī)體細(xì)胞的功能酶均含有鐵，如果鐵缺乏可能影響多種重要酶的功能，影響早產(chǎn)兒的神經(jīng)、心、消化及肺的正常生理功能。

本研究主要采用臨床對照的方法對常規(guī)劑量與大劑量EPO治療的早產(chǎn)兒，進(jìn)行Hb、Hct、Ret以及SF四個(gè)指標(biāo)的比較，然后對比兩組患兒NBNA評分及腦干誘發(fā)電位(ABR)異常發(fā)生率。結(jié)果顯示：觀察組Hb、Hct、Ret以及SF動(dòng)態(tài)變化結(jié)果均要明顯優(yōu)于對照組，且兩者差異存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)；在糾正胎齡滿40周時(shí)，對照組NBNA得分為(35.09± 2.18)分，觀察組NBNA得分為(38.52±1.69)分，兩組比較差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。ABR檢查異常發(fā)生率在生后1、3個(gè)月時(shí)明顯低于普通劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此推斷大劑量EPO對早產(chǎn)兒早期神經(jīng)行為發(fā)育具有重要的促進(jìn)作用，且能夠有效地預(yù)防早產(chǎn)兒貧血。

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Impact of large dose of recombinant human erythropoietin on early neurobehavioral development and anemia of premature children.

HAN Jing,ZHOU Xiang,LUO Xiao-yan.Department of Neonatology,Shenzhen Longgang Maternal and Children Care Service Centre,Shenzhen 518172,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of high-dose recombinant human erythropoietin hormone on early neurobehavioral development and anemia of premature children.MethodsSixty premature children in our hospital from May 2009 to May 2011 were randomly divided into the control group and the observation group,each was 30 cases.The control group was given conventional dose(250 U/kg)EPO,and the observation group was given high-dose(1000 U/kg)EPO.Then the dynamical changes of Hb,Hct,Ret and SF,and the NBNA scores were compared between the two groups.P＜0.05 indicated that there was a statistically significant difference between the two groups.The paragenesis rate of brainstem evoked potential(ABR)at 1 and 3 months after birth.Results(1)Hb,Hct, Ret and SF value in the observation group was significantly better than those in the control group(P＜0.01).(2)The NBNA score was(35.09±2.18)in the control group and(38.52±1.69)in the observation group,with statistically significant difference between the two groups(P＜0.05).At 1,3 months after birth,the paragenesis rate of brainstem evoked potential(ABR)in the high-dose EPO treatment group was significantly lower than that in the control group(P＜0.05). ConclusionThe high-dose recombinant human erythropoietin EPO has an important role in promoting early neurobehavioral development of premature children,which is also effective in preventing anemia of premature child.

Recombinant human erythropoietin;Premature children;Early neurobehavioral development; Anemia

R722

A

1003—6350（2013）09—1301—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.09.0549

2013-01-04)

2009年度廣東省深圳市龍崗區(qū)科技計(jì)劃醫(yī)療衛(wèi)生項(xiàng)目(編號：YL-2009017)

韓靜。E-mail：szlgfyhj_1978@sina.com