王力，湯楚中，朱智明

·綜 述·

心臟發(fā)育的信號(hào)調(diào)控與先天性心臟病的關(guān)系

王力，湯楚中，朱智明

心臟發(fā)育起源于原腸胚階段位于前側(cè)板中胚層的生心區(qū)，生心區(qū)祖細(xì)胞在特異細(xì)胞因子、誘導(dǎo)信號(hào)及核心轉(zhuǎn)錄因子構(gòu)成的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)作用下分化為心肌前體細(xì)胞，心臟發(fā)育過(guò)程中的基因變異或發(fā)育環(huán)境變化可影響調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的多個(gè)環(huán)節(jié)，最后導(dǎo)致先天性心臟病的發(fā)生。因此，研究心臟發(fā)育過(guò)程中的信號(hào)調(diào)控機(jī)制對(duì)于探討先天性心臟病的發(fā)生機(jī)制具有重要的理論及臨床意義。目前研究證實(shí)Nkx2.5、GATA4、Tbx5、Isl-1等眾多早期轉(zhuǎn)錄因子均參與了心臟發(fā)育的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，但網(wǎng)絡(luò)中大部分信號(hào)通路的研究尚不深入。本文就目前研究較多的心肌前體細(xì)胞、Nkx2.5、GATA4、Tbx5、Isl-1等轉(zhuǎn)錄因子以及Apelin/APJ信號(hào)通路的近期研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

心臟；胚胎發(fā)育；先天性心臟?。恍盘?hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)；轉(zhuǎn)錄因子

心臟發(fā)育是特定細(xì)胞外微環(huán)境下生心區(qū)祖細(xì)胞與其他內(nèi)胚層以及中胚層細(xì)胞間相互作用的結(jié)果。心臟發(fā)育過(guò)程受復(fù)雜的信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)控制，其中包括內(nèi)胚層來(lái)源的誘導(dǎo)信號(hào)，多個(gè)核心轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子以及信號(hào)通路等。在生物體胚胎發(fā)育早期，心臟是較早形成并發(fā)育的器官之一，如果內(nèi)在基因水平變異或外界發(fā)育環(huán)境變異影響了調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的任何環(huán)節(jié)，都可能造成先天性心臟發(fā)育不良。在我國(guó)，圍產(chǎn)期先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)占所有出生缺陷病例的26.7%[1]，且發(fā)生率近年來(lái)呈上升趨勢(shì)[2]。研究表明，心臟發(fā)育過(guò)程中特定信號(hào)通路的異常改變可造成不可逆的心臟缺陷，不同的信號(hào)通路異常會(huì)引起不同類(lèi)型的CHD[3]。本文就與CHD相關(guān)的心臟發(fā)育信號(hào)調(diào)控機(jī)制研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述。

1 生心區(qū)祖細(xì)胞的起源與特化

心臟發(fā)育起源于早期胚胎發(fā)育中的原腸胚階段，前側(cè)板中胚層(anterior lateral plate mesoderm，ALPM)中與內(nèi)胚層相鄰的臟壁中胚層(visceral mesoderm)中一部分細(xì)胞在內(nèi)胚層分泌的信號(hào)分子作用下特化成生心區(qū)祖細(xì)胞，形成生心區(qū)(cardiac crescent)[4]。通過(guò)染料示蹤技術(shù)以及Cre-lox技術(shù)，研究人員將生心區(qū)又進(jìn)一步分為第一生心區(qū)(first heart field，F(xiàn)HF)和第二生心區(qū)(secondary heart field，SHF)[5]。生心區(qū)細(xì)胞在形成過(guò)程中受特異的細(xì)胞因子調(diào)控，包括鄰近胚層表達(dá)的骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic protein，BMP)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，F(xiàn)GF)、Wnt蛋白以及Notch蛋白等[4,6-7]。

Uosaki等[8]將小鼠及人胚胎干細(xì)胞(embryonic stem cell，ESC)與內(nèi)胚層來(lái)源的細(xì)胞株End2共培養(yǎng)后經(jīng)流式細(xì)胞儀檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，胚胎干細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體Flk1(+)及血小板源性生長(zhǎng)因子受體α多肽(+)的心肌前體細(xì)胞(cardiac progenitor cells，CPCs)呈劑量依賴性增加，說(shuō)明CPCs分化的刺激信號(hào)可能來(lái)源于內(nèi)胚層細(xì)胞，且該作用可能通過(guò)直接接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)。

2 心肌細(xì)胞分化過(guò)程中的基因表達(dá)及轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制

2.1 CPCs的分化潛能 在心臟發(fā)育的基礎(chǔ)研究中，眾多學(xué)者發(fā)現(xiàn)CPCs有分化為心臟各個(gè)部位細(xì)胞類(lèi)型的潛能[9-11]。研究人員利用雞、非洲蟾蜍、斑馬魚(yú)及小鼠等模型動(dòng)物研究CPCs時(shí)發(fā)現(xiàn)部分表面標(biāo)記表達(dá)穩(wěn)定，利用這一特點(diǎn)可以將CPCs提取富集用于進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。Moretti等[11]將FHF標(biāo)記物Isl-1作為主標(biāo)記，從小鼠胚胎細(xì)胞中提取Isl-1(+)/ Flk1(+)/Nkx2.5(+)細(xì)胞，該細(xì)胞群可進(jìn)一步分化為心肌細(xì)胞、心內(nèi)膜細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞。Kattman等[9]利用Flk1作為示蹤標(biāo)記從中胚層[Brachyury(+)]中提取具有CPCs特征的細(xì)胞，早期高表達(dá)Flk1的細(xì)胞株有分化為血管前體和內(nèi)皮細(xì)胞的傾向，F(xiàn)lk1稍晚表達(dá)并逐漸增高的細(xì)胞株則可進(jìn)一步分化為心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及心內(nèi)膜細(xì)胞。圖1列舉了近期關(guān)于CPCs向心肌樣細(xì)胞分化的調(diào)控機(jī)制研究[7]。

圖1 心肌前體細(xì)胞(CPCs)向心肌樣細(xì)胞分化的過(guò)程模式圖(以斑馬魚(yú)胚胎作為模型)Fig.1 Procedural ideograph of differentiation of cardiac progenitor cells (CPCs) to cardiomyocytes (the zebrafish embryo was used as model)

2.2 參與心肌分化的核心轉(zhuǎn)錄因子及其調(diào)控機(jī)制

對(duì)早期胚胎細(xì)胞分化潛能的研究發(fā)現(xiàn)，胚胎細(xì)胞的基因處于“靜默”狀態(tài)，大量早期基因低水平表達(dá)[12]，在進(jìn)一步的心臟分化發(fā)育過(guò)程中，前側(cè)板中胚層區(qū)域同源框(homeobox gene)基因轉(zhuǎn)錄因子受誘導(dǎo)信號(hào)激活并表達(dá)，多個(gè)核心轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控CPCs按時(shí)空順序逐步分化為心臟各個(gè)部位及組織，其中重要的核心轉(zhuǎn)錄因子包括同源域蛋白Nkx2.5，GATA家族鋅指蛋白GATA4、GATA5、GATA6，T-box家族蛋白Tbx1、Tbx2、Tbx3、Tbx5、Tbx18、Tbx20，Smads家族蛋白，LIM同源域蛋白Isl-1，肌細(xì)胞增強(qiáng)因子MEF2等[13-14]。圖2總結(jié)了前期實(shí)驗(yàn)研究中涉及的心臟特異性轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子及其信號(hào)通路等構(gòu)成的心臟發(fā)育調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，其中的核心轉(zhuǎn)錄因子之間相互作用，協(xié)同調(diào)控心內(nèi)膜、心肌組織、傳導(dǎo)系統(tǒng)、血管系統(tǒng)以及瓣膜的發(fā)生與發(fā)育[4,6-7,9,11,13-23]。雖然許多參與心臟發(fā)育的基因調(diào)控機(jī)制已被證實(shí)，但網(wǎng)絡(luò)中大部分信號(hào)通路的研究尚不深入。目前，關(guān)于Nkx2.5、GATA4、Tbx5、Isl-1在CHD發(fā)生機(jī)制中的作用研究較多。另外，Apelin/ APJ信號(hào)通路作為新近發(fā)現(xiàn)的與心血管分化相關(guān)的基因調(diào)控系統(tǒng)，得到了研究者的廣泛關(guān)注。

圖2 心臟發(fā)育過(guò)程中的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)Fig.2 Gene regulatory networks during cardiogenesis Solid line is direct regulation, dotted line is indirect regulation

2.2.1 Nkx2.5 Nkx2.5表達(dá)最早見(jiàn)于脊椎動(dòng)物心臟頭褶期心肌源性前體細(xì)胞并持續(xù)表達(dá)于心肌細(xì)胞分化的各個(gè)階段，在胚胎、胎兒和成體心肌細(xì)胞中均保持一定的表達(dá)水平。它參與心臟前體細(xì)胞的分化、心臟環(huán)化、房室分隔、房室流出道和傳導(dǎo)系統(tǒng)的形成及成體心臟正常功能的維持[24]。Nkx2.5處于轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的起始端，它的表達(dá)受GATA蛋白、SMAD蛋白以及自身反饋性調(diào)節(jié)，其中在SHF中的表達(dá)依賴于Isl-1。Nkx2.5、BMP2以及SMAD1的相互作用可控制CPCs的分化與增殖[15]。另外，Nkx2.5還通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子Jarid2的表達(dá)在流出道的發(fā)育中發(fā)揮重要作用[25]。

在人類(lèi)CHD患者基因型的研究中發(fā)現(xiàn)，Nkx2.5基因變異可造成房室間隔缺陷、心肌纖維排列異常、傳導(dǎo)系發(fā)育異常等，同時(shí)心律失常的發(fā)生率較正常人偏高[16]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Nkx2.5基因雜合子小鼠可出現(xiàn)進(jìn)展性的房室傳導(dǎo)阻滯，其基因表型與Nkx2.5基因變異的心律失常患者表型一致[16]。

2.2.2 GATA基因家族 GATA是一種組織特異性表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子家族。脊椎動(dòng)物有6個(gè)GATA轉(zhuǎn)錄因子，其中GATA-4、5、6在心臟特異性表達(dá)。GATA-4在心肌發(fā)育的最早期表達(dá)，首先在心前期中胚層表達(dá)，隨后在心內(nèi)膜與心肌中表達(dá)，幾種心臟基因的控制區(qū)均存在GATA4結(jié)合位點(diǎn)[26]。在心臟發(fā)育過(guò)程中，GATA-4通過(guò)其鋅指結(jié)構(gòu)與其他心臟特異性轉(zhuǎn)錄因子，如同源盒基因Nkx2.5、Tbx5、螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子dHAND和肌細(xì)胞增強(qiáng)因子MEF2等相互作用形成復(fù)合物后調(diào)控多個(gè)下游靶基因的表達(dá)，影響心臟各時(shí)期及各部位結(jié)構(gòu)的分化與成熟[27]。

研究表明，GATA-4單個(gè)或多個(gè)基因位點(diǎn)突變及異常表達(dá)均可能導(dǎo)致心臟畸形的發(fā)生，如房間隔缺損、室間隔缺損、法洛四聯(lián)征等，GATA-4基因的缺失可能導(dǎo)致人類(lèi)心臟流出道發(fā)育異常、右位心、肺動(dòng)脈狹窄等[17]。GATA-4基因突變大多是外顯子的無(wú)義突變、錯(cuò)義突變、RNA剪接信號(hào)突變、寡核苷酸序列插入或缺失導(dǎo)致內(nèi)含子剪接異常以及閱讀框架異位引起的蛋白質(zhì)截?cái)嗟取Ｗ罱难芯勘砻?，GATA-4與BMP信號(hào)通路的受體SMAD4在心內(nèi)膜的發(fā)育過(guò)程中相互作用，GATA-4基因變異可引起兩者作用中斷，從而引起人類(lèi)的房間隔發(fā)育缺陷[18]。

2.2.3 T-box基因家族 T盒基因家族在胚胎發(fā)育和器官形成的多個(gè)方面起著重要調(diào)節(jié)作用，其基因編碼的蛋白均含有非常保守的DNA結(jié)合域，通過(guò)與DNA上保守的T盒序列結(jié)合，在器官形成過(guò)程中起激活或抑制作用。目前發(fā)現(xiàn)的17種T-box基因中，Tbx1、Tbx18、Tbx5、Tbx20、Tbx2和Tbx3均參與哺乳動(dòng)物的心臟發(fā)育調(diào)控[19]。小鼠遺傳譜系分析顯示，Tbx1(+)細(xì)胞分布于胚胎咽弓部位的中胚層以及內(nèi)胚層，進(jìn)一步參與形成SHF流出道的心肌層、心內(nèi)膜以及間葉細(xì)胞，其誘導(dǎo)信號(hào)通路為SHH(sonic hedgehog)。Tbx1基因變異小鼠可出現(xiàn)永存動(dòng)脈干、室間隔缺損以及冠狀動(dòng)脈異常發(fā)育，并可引起Fgf8、Fgf10表達(dá)下降，另外，Tbx1基因可通過(guò)調(diào)控Pitx2基因水平參與胚胎心臟的不對(duì)稱發(fā)育。人類(lèi)Tbx1基因缺失可出現(xiàn)DiGeorge綜合征(22q11染色體缺失綜合征)[19]。Tbx18基因表達(dá)于心臟原始橫隔的PE(proepicardium)細(xì)胞、心外膜細(xì)胞、間葉前體細(xì)胞以及靜脈竇前體細(xì)胞等，參與形成靜脈竇以及竇房結(jié)細(xì)胞[28]。Tbx5基因最早表達(dá)于生心區(qū)前體細(xì)胞的兩側(cè)，之后在心內(nèi)膜、左室流入道、左房、左室以及房室交界區(qū)心肌細(xì)胞中表達(dá)，主要參與FHF的發(fā)育。Tbx5基因缺陷可造成早期心管發(fā)育障礙、左室擴(kuò)張、房室間隔缺如等畸形[20]。另外，Xie等[21]發(fā)現(xiàn)Tbx5可通過(guò)調(diào)節(jié)Cdk6、Gas1、Osr1等基因來(lái)控制SHF房間隔前體細(xì)胞的細(xì)胞周期，而在Tbx5基因變異的小鼠胚胎中，SHH信號(hào)通路作用于Tbx5基因下游可避免房間隔缺損的發(fā)生。

2.2.4 Isl-1 Isl-1是轉(zhuǎn)錄因子LIM家族Islet亞家族中的一員，它對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、胰腺以及心臟的發(fā)育有重要的調(diào)控作用。眾多動(dòng)物模型研究證實(shí)Isl-1在FHF和SHF中均有表達(dá)，提示Isl-1(+)祖細(xì)胞可能是兩類(lèi)生心區(qū)的共同祖細(xì)胞，一旦祖細(xì)胞發(fā)生分化，Isl-1表達(dá)就會(huì)下降[22]。Isl-1缺失會(huì)導(dǎo)致心臟諸多缺陷，這些缺陷大多是由SHF發(fā)育而來(lái)，而對(duì)FHF的發(fā)育來(lái)說(shuō)，Isl-1的表達(dá)并不是必需的[29]。研究證實(shí)Isl-1位于控制SHF形成的保守的轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)的上游，它與GATA家族和Foxh1轉(zhuǎn)錄因子等相互作用，級(jí)聯(lián)反應(yīng)于下游轉(zhuǎn)錄因子Mef2c、Nkx2.5、Hand2、Fgh10等，最終影響SHF的發(fā)育[22,29]。另外，Witzel等[30]發(fā)現(xiàn)視黃酸(retinoic acid，RA)信號(hào)通路參與調(diào)控Isl-1(+)祖細(xì)胞在SHF中的發(fā)育，而另一種LIM同源域蛋白Ajuba則可能參與該調(diào)控，Ajuba缺乏的斑馬魚(yú)胚胎中Isl-1(+)祖細(xì)胞數(shù)量顯著增加，同時(shí)RA信號(hào)通路調(diào)控的Isl-1表達(dá)出現(xiàn)異常。

2.3 Apelin/APJ信號(hào)通路 APJ受體基因在1993年由O'Dowd等[31]首次發(fā)現(xiàn)，在整個(gè)序列中有115個(gè)氨基酸殘基(30%)、在跨膜區(qū)有88個(gè)氨基酸殘基(54%)與血管緊張素Ⅱ 1型受體相同，因此被稱為血管緊張素受體AT1相關(guān)受體蛋白或血管緊張素Ⅱ受體樣-1(Agtrl1)。1998年，Tatemoto等[32]從牛胃的分泌物中提取并純化出APJ受體的天然配體apelin，它是一類(lèi)由77個(gè)氨基酸構(gòu)成，原前體肽被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2降解后產(chǎn)生的具有生物活性的多肽。對(duì)小鼠、非洲蟾蜍、斑馬魚(yú)等胚胎發(fā)育模式動(dòng)物的研究表明，apelin/APJ信號(hào)通路在時(shí)空分布上的變化與心肌分化有密切聯(lián)系，它參與引導(dǎo)CPCs遷移以及向心肌分化的過(guò)程[23,33]。動(dòng)物體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，給予外源性apelin后，可動(dòng)員小鼠心肌梗死模型體內(nèi)具有向心肌血管內(nèi)皮方向分化潛能的CD133+/ C-kit+/Sca-1+和C-kit+/Flk-1+干細(xì)胞群，梗死區(qū)面積縮小，毛細(xì)血管密度增加，心功能得到改善[34-35]。Gao等[36]研究發(fā)現(xiàn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)在體內(nèi)外向心肌細(xì)胞分化的過(guò)程中均有APJ及其配體apelin表達(dá)，且在BMSCs向心肌細(xì)胞分化過(guò)程中APJ和apelin mRNA呈動(dòng)態(tài)高表達(dá)。apelin/APJ信號(hào)通路是Cripto-Nodal-GDF1-3/ALK-4/Smad2通路的下游效應(yīng)因子，通過(guò)激活細(xì)胞外調(diào)控激酶(ERK)/P70S6激酶調(diào)控胚胎干細(xì)胞向心肌細(xì)胞的特異性分化。上述研究結(jié)果說(shuō)明apelin/APJ信號(hào)通路在動(dòng)物胚胎心臟發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮了重要作用，但其在心臟發(fā)育調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中所扮演的角色及其與人類(lèi)CHD之間的關(guān)系尚不明確。

3 研究展望

目前，關(guān)于心臟發(fā)育與遺傳的研究層出不窮，模型動(dòng)物、細(xì)胞、分子乃至基因水平的研究均有新發(fā)現(xiàn)，但對(duì)于心臟發(fā)育理論與臨床應(yīng)用方面的許多問(wèn)題尚不明確，例如：①何種機(jī)制決定生心區(qū)CPCs的遷移與分化命運(yùn)；②CPCs與成體心臟中存在的少量心肌干細(xì)胞是何種關(guān)系；③如何人工誘導(dǎo)CPCs和成體心肌干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化；④如何在基因與分子水平人工干預(yù)異常的誘導(dǎo)信號(hào)和變異的心肌轉(zhuǎn)錄因子；⑤如何將CPCs和成體心肌干細(xì)胞用于心臟細(xì)胞移植。這些問(wèn)題仍有待于研究者們進(jìn)一步探索。如果上述問(wèn)題能夠得到解決，將大大推動(dòng)心臟發(fā)育學(xué)以及心臟再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，盡早實(shí)現(xiàn)終末期心臟疾病的細(xì)胞治療。同時(shí)，人們可通過(guò)基因芯片技術(shù)將心肌早期發(fā)育過(guò)程中的特異基因標(biāo)記探針?lè)肿庸潭ㄔ诠腆w支持物上，與標(biāo)記的樣品分子進(jìn)行雜交后通過(guò)檢測(cè)每個(gè)探針?lè)肿拥碾s交信號(hào)強(qiáng)度而獲取樣品分子的數(shù)量和序列信息，從而實(shí)現(xiàn)兒童甚至是胎兒的CHD早期篩查、早期發(fā)現(xiàn)與早期治療。

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Relationship between regulation of signaling pathways in heart development and congenital heart diseases

WANG Li1, TANG Chu-zhong2, ZHU Zhi-ming2*
1Clinical College of Navy Medicine, Second Military Medical University, Beijing 100048, China
2Department of Cardiology, Navy General Hospital, Beijing 100048, China
*

, E-mail: zhuzhiming6542@sina.com.cn
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81170094)

The cardiac lineage arises from the cardiogenic area located in anterior lateral plate mesoderm during gastrula stage. Differentiation of cells in cardiac mesoderm into cardiac progenitor cells was regulated by complex signaling networks involving specific cytokines, inducing signal proteins and the core cardiac transcription factors. Any link of signaling networks influenced by mutation in genetics and changes in environment would lead to a series of congenital heart defects. Therefore, studies of signal transduction mechanism in heart development will give rise to a series of significant theoretical and clinical contributions to the mechanism of development of congenital heart diseases. Recently, it has been proved that a group of early transcription factors, including Nkx2.5, GATA4, Tbx5 and Isl-1, were involved in the complicated signaling networks during heart development. However, the mechanism of most signaling pathways in the networks remains unclear. In the present paper, the recent progresses concerning cardiac progenitor cells, a group of transcription factors, including Nkx2.5, GATA4, Tbx5, Isl-1 and Apelin/APJ pathways, were discussed.

heart; embryogenesis; congenital heart disease; signal transduction; transcription factors

R346

A

0577-7402(2013)11-0952-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2013.11.019

2013-05-08；

2013-08-29)

(責(zé)任編輯：張小利)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81170094)

王力，碩士研究生。主要從事心臟疾病干細(xì)胞治療方面的研究

100048 北京 第二軍醫(yī)大學(xué)海軍臨床醫(yī)學(xué)院(王力)；100048 北京 海軍總醫(yī)院心臟中心(湯楚中、朱智明)

朱智明，E-mail：zhuzhiming6542@sina.com.cn