楊 柳 綜述 龔德華 審校

維持性血液透析(MHD)的終末期腎病(ESRD)患者可能存在多系統(tǒng)并發(fā)癥。其中神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥較為常見，且易為臨床忽視。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥包括透析相關(guān)及透析以外因素(如尿毒癥毒素蓄積)所致或其他并發(fā)癥引起繼發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損害。神經(jīng)系統(tǒng)病變可能累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)及肌肉(表1)［1］，臨床常見表現(xiàn)包括尿毒癥腦病、腦卒中、睡眠障礙、失衡綜合征、多發(fā)神經(jīng)病、腕管綜合征、瘙癢和肌病等。本文將有關(guān)此類疾病的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、診斷及治療的最新認識進行簡述。

非透析相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥

尿毒癥腦病 尿毒癥腦病常見于ESRD尿毒癥毒素水平很高而未開始透析者，男女發(fā)病率相近，臨床表現(xiàn)乏力、淡漠、情緒多變、睡眠障礙、健忘、神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)、知覺異常、認知障礙、情緒激動、精神錯亂、譫妄、幻覺、撲翼樣震顫、多灶性肌陣攣、手足抽搐、驚厥及昏迷等。目前認為發(fā)病機制可能與尿毒癥毒素，特別是胍基復(fù)合物、硫酸吲哚酚、硫酸甲酚、糖基化終末產(chǎn)物及甲狀旁腺素等高水平蓄積，伴其他因素(如維生素B1缺乏、低血壓、水電解質(zhì)失衡及藥物中毒等)誘發(fā)癥狀出現(xiàn)。其中硫酸吲哚酚是一種重要的致病毒素，它與白蛋白緊密結(jié)合，其清除率隨腎小球濾過率下降而降低，透析無法將之有效清除［2］。通常情況下硫酸吲哚酚通過位于血腦屏障的有機陰離子轉(zhuǎn)運子3向外轉(zhuǎn)運，而肌酐則通過位于血腦脊液屏障的有機陽離子轉(zhuǎn)運子3向外轉(zhuǎn)運，腎功能減退時毒素蓄積，同時轉(zhuǎn)運子功能也受到抑制，導(dǎo)致腦組織毒素水平進一步升高［3］。神經(jīng)毒性產(chǎn)物積聚、激素水平失衡及興奮性與抑制性神經(jīng)遞質(zhì)失衡均為腦病危險因素，腦組織鈣含量異常可引起腦功能障礙。動物實驗發(fā)現(xiàn)腎功能不全大鼠腦部神經(jīng)元Fos及Fra-2持續(xù)活化［4］，且尿毒癥腦病可能與線粒體呼吸鏈?zhǔn)芤种朴嘘P(guān)［5］，具體機制有待探討。病初腦電圖可正常，逐漸表現(xiàn)出θ波及δ波增加，伴不規(guī)則、低電壓慢波，前葉三相波高尖且雙側(cè)同步爆發(fā)急慢融合波［6］。腦電圖的特異性表現(xiàn)為后α主波減慢引起不規(guī)則低電幅及θ波爆發(fā)。腦組織病理改變包括腦膜纖維化、膠質(zhì)細胞改變、腦水腫、血管退變、局灶或彌漫神經(jīng)元退變等。尿毒癥腦病通常根據(jù)臨床及患者接受充分透析后癥狀改善來診斷，影像學(xué)檢查通常為非特異性腦萎縮、腦室擴大。如需排除其他中樞系統(tǒng)損害，可行腦脊液檢查(常表現(xiàn)輕度細胞數(shù)及蛋白增加)。ESRD患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀常為開始透析的指征，多數(shù)癥狀在開始透析數(shù)天至數(shù)周內(nèi)改善。如癥狀改善不明顯或出現(xiàn)反復(fù)可考慮增加透析充分性。

表1 血液透析患者主要神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥［1］

腦卒中 腦卒中在HD患者群體中發(fā)病率及死亡率極高，其發(fā)生主要與ESRD相關(guān)的一系列并發(fā)癥相關(guān)，如甲狀旁腺功能亢進、高血壓、高血脂、尿毒癥毒素、水電解質(zhì)失衡及免疫功能異常等因素導(dǎo)致的動脈粥樣硬化、血管鈣化、血小板功能和凝血功能障礙及肝素的使用［7］。

可逆性后部白質(zhì)腦病 臨床表現(xiàn)頭痛、惡心、嘔吐、視覺障礙、局灶性神經(jīng)缺陷及驚厥等，影像學(xué)改變以腦皮層下水腫為特征，主要累及基底節(jié)、腦干和腦葉白質(zhì)。目前發(fā)病機制不清，通常認為可能是血壓驟然升高、藥物、尿毒癥毒素及水電解質(zhì)失衡等因素導(dǎo)致血管源性腦水腫［8］?？刂蒲獕嚎墒拱Y狀完全消失［1］，但如果皮層下水腫持續(xù)時間過長，亦可導(dǎo)致不可逆性神經(jīng)損害。

睡眠障礙 睡眠障礙是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥之一，可見于80%HD患者。常表現(xiàn)失眠(69%)、睡眠呼吸暫停(24%)、不寧腿綜合征(18%)、日間睡眠時間延長(12%)，亦可見周期性肢體運動、噩夢、夢游、昏睡病等［9］。每周出現(xiàn)三次以上入睡困難或早醒為失眠。睡眠呼吸暫停是上呼吸道完全或部分阻塞、呼吸中樞障礙導(dǎo)致間斷氣流中斷。年齡、吸煙、飲酒、抑郁、應(yīng)激、尿毒癥毒素、貧血、代謝異常等均為危險因素［10］。確診依賴臨床表現(xiàn)和多導(dǎo)睡眠圖，對高危患者應(yīng)進行問卷調(diào)查及神經(jīng)生理檢查。苯二氮卓類藥、左旋多巴、多巴胺受體激動劑等均無明確療效［9］，腎移植僅部分緩解癥狀［11］。Esposito等［12］進行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)半數(shù)嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進的MHD患者切除甲狀旁腺后睡眠質(zhì)量明顯提高。

運動障礙 尿毒癥患者運動障礙也屬常見并發(fā)癥，為神經(jīng)系統(tǒng)病變和(或)肌肉本身病變所致。神經(jīng)系統(tǒng)病變所致運動障礙可能與尿毒癥毒素、藥物、腦血管疾病、顱內(nèi)新生物或感染、水電解質(zhì)失衡、低位腦干和網(wǎng)狀系統(tǒng)缺血有關(guān)，臨床表現(xiàn)肌陣攣、抽搐-驚厥綜合征(包括撲翼樣震顫及肌陣攣、肌肉顫動、肌束震顫和癲癇)，硫胺素缺乏、低灌注、基底節(jié)缺氧、尿毒癥毒素和糖尿病等因素導(dǎo)致的舞蹈病、面具臉、構(gòu)音障礙、運動徐緩、僵直、碎屑步態(tài)、屈曲體位、肌肉震顫、肌陣攣等。影像學(xué)檢查可呈非特異性改變，如CT顯示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)密度減低，核磁共振(MRI)呈T1低信號、T2高信號改變，彌散相示基底節(jié)區(qū)和枕葉皮質(zhì)糖代謝明顯下降，膠質(zhì)細胞增生、水腫與代謝障礙相符。糾正誘因、充分透析可緩解急性癥狀、逆轉(zhuǎn)影像學(xué)改變［13，14］。CKD 患者隨腎小球濾過率(GFR)下降而表現(xiàn)出肌病，GFR＜25 ml/(min·1.73m2)時較常見，MHD患者患病率約50%［15］。特征性表現(xiàn)乏力、近端肌無力、肌肉萎縮、耐力下降、活動受限，有時可累及心臟出現(xiàn)心肌?。?6］。部分MHD患者尤其合并嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進者肌肉活檢示Ⅱ型纖維明顯萎縮［17］?？赡艿闹虏∫蛩匕ǘ舅匦罘e、維生素D代謝異常、甲狀旁腺激素水平升高、胰島素抵抗、肉堿缺乏、低蛋白血癥、貧血和線粒體氧化功能障礙等，高鎂血癥、低/高鈣血癥、低/高鉀血癥等電解質(zhì)紊亂則可導(dǎo)致急性肌病。動物實驗證實，尿毒癥毒素可迅速誘發(fā)肌無力，而透析清除毒素后癥狀明顯緩解［18］。快縮型(Ⅰ型)肌纖維更易發(fā)生尿毒癥肌病，臨床常規(guī)檢查如血清肌酶水平和肌電圖通常正常。推薦使用高通量血液透析膜、進行有氧運動、防治繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、調(diào)整飲食、使用紅細胞生成素糾正貧血等治療肌病。左旋肉堿的作用尚未得以確認，腎移植則能夠在數(shù)月內(nèi)部分緩解癥狀［19］。

多神經(jīng)病 多神經(jīng)病指外周神經(jīng)多發(fā)病變，在ESRD患者中發(fā)病率達60%～100%，男性多見［5］。GFR＜6 ml/(min·1.73m2)者可有深反射亢進、振動覺減弱、肌肉萎縮、痛性痙攣、感覺異常、溫度覺障礙、熱敏感或痛覺遲鈍等［20］，若自主神經(jīng)受累可出現(xiàn)體位性低血壓、心率變異性下降、汗腺分泌障礙、多汗、腹瀉、便秘、排便失禁或性欲減退等癥狀。病理改變以神經(jīng)脫髓鞘、軸突退變、神經(jīng)元胞體溶解為特征，呈典型對稱性軸突病變，遠端為著，下肢重于上肢。神經(jīng)肌電圖典型表現(xiàn)為腓神經(jīng)波幅及傳導(dǎo)速度下降，脛神經(jīng)F波潛伏及H反射，其余感覺及運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度延長［15］。代謝異常導(dǎo)致的腎功能減退可引起急性類吉蘭-巴雷綜合征樣表現(xiàn)。ESRD患者需鑒別移植物抗宿主病、系統(tǒng)性血管炎和糖尿病所致神經(jīng)病變。補充紅細胞生成素和B族維生素可營養(yǎng)神經(jīng)，服三環(huán)類抗抑郁藥和抗驚厥藥能夠緩解疼痛。充分透析有助加快神經(jīng)傳導(dǎo)，軸突尚未消失的患者接受腎移植后感覺及運動功能將有所恢復(fù)。

瘙癢 瘙癢在ESRD中發(fā)病率達42%，被視為神經(jīng)病變的特殊形式，顯著影響患者的情緒和睡眠［21］，可能與尿毒癥毒素、皮膚干燥、鈣磷代謝異常和過敏有關(guān)。目前認為病因包括皮膚異常、免疫炎癥反應(yīng)、內(nèi)源性鴉片類物質(zhì)活化及神經(jīng)纖維病變導(dǎo)致觸覺過敏(表皮神經(jīng)末梢廣泛分布，而P物質(zhì)作為神經(jīng)遞質(zhì)可能對其發(fā)病起一定作用［17］)。環(huán)孢素可緩解尿毒癥瘙癢的現(xiàn)象表明本病與免疫反應(yīng)有關(guān)［22］。皮膚濕化、紫外線照射、多巴噴丁或阿片類受體激動劑、選擇生物相容性好的透析膜及治療礦物質(zhì)骨代謝異常可不同程度改善癥狀［23］。一項隨機雙盲臨床試驗研究發(fā)現(xiàn)服用辣椒辣素能夠減輕瘙癢［24］，機制有待探討。

其他 不寧腿綜合征指ESRD患者雙下肢顫動、刺痛、瘙癢及深感覺異常，靜息或夜間加重，多有睡眠障礙，其發(fā)病率為20%～40%。可能與遺傳、貧血、鐵缺乏、氧化應(yīng)激等有關(guān)。氯硝西泮、多巴胺激動劑、可樂定、阿片、抗驚厥藥物及非麥角類多巴胺激動劑普拉克索有一定療效［25，26］。Sagheb 等［27］發(fā)現(xiàn)單用維生素C、維生素E或兩者聯(lián)合抗氧化應(yīng)激可有效緩解癥狀。嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進、無動力性骨病易引發(fā)病理性骨折。嚴(yán)重甲狀旁腺功能亢進者可合并Sagliker綜合征(一種少見的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)癥候群)，表現(xiàn)頭面骨異常伴頭痛、多神經(jīng)病、顱神經(jīng)病、乏力和心理障礙等［8］。甲狀旁腺激素完全或部分缺失引發(fā)的骨重建不良稱為無動力性骨病，在HD患者中發(fā)病率達21%，與甲狀旁腺切除術(shù)、糖尿病、長期服激素等因素有關(guān)。骨低轉(zhuǎn)化導(dǎo)致的血管壁鈣磷沉積可造成骨折、骨病、血管鈣化甚至脊髓受累(椎骨塌陷繼發(fā)神經(jīng)功能障礙)［28］。β2微球蛋白是分子量為11 800 kD的多肽，通過沉積于外周骨關(guān)節(jié)、胃腸道、心臟等組織器官導(dǎo)致淀粉樣變性甚至嚴(yán)重海綿樣變性。目前主要通過高流量透析、血液透析濾過、血液吸附等方式將其清除［29］。

透析相關(guān)的神經(jīng)并發(fā)癥

失衡綜合征 失衡綜合征指MHD患者在透析過程中出現(xiàn)不同程度腦水腫，因常在血生化指標(biāo)改善時發(fā)生而命名為“失衡”。兒童和有神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病者相對多見，與血清尿素氮水平過高( ＞62.48 mmol/L)和嚴(yán)重代謝性酸中毒有關(guān)［30］，好發(fā)于透析開始后3～4h，持續(xù)8～24h甚至更久。目前認為，尿素等小分子物質(zhì)被透析過快清除后，腦膜尿素通透性增加，大量毒素進入腦組織造成局部滲透壓升高、腦水腫。體內(nèi)水分子和尿素分別通過水通道和尿素轉(zhuǎn)運體經(jīng)漿膜轉(zhuǎn)移實現(xiàn)平衡分布。試驗表明尿毒癥大鼠腦組織水通道4及水通道9和尿素轉(zhuǎn)運體1明顯減少，提示ESRD腦組織水通道及尿素轉(zhuǎn)運體分布失衡［31］。此外，透析后中樞神經(jīng)系統(tǒng)一過性代謝性酸中毒，腦組織釋放的鉀、鈉離子升高滲透壓導(dǎo)致腦水腫。Trinh-Trang-Tan等［32］提出血流量過快時腦內(nèi)滲透活性物質(zhì)提高滲透梯度導(dǎo)致腦水腫。臨床表現(xiàn)乏力、頭痛、視物模糊、惡心、肌陣攣、意識障礙、驚厥、癲癇、甚至昏迷，多具自限性，數(shù)小時后可緩解，但高度腦水腫則有生命危險。誘導(dǎo)透析、使用甘露醇或高鈉透析液提高血漿滲透壓可對癥支持治療［30］。

其他類型腦病 國際頭痛分級將透析相關(guān)性頭痛定義為透析患者至少3次急性發(fā)作且透析過程中至少一半時間存在頭痛，癥狀于每次透析后持續(xù)72h，和(或)腎移植后消失［33］。發(fā)病率約5%，常在開始透析后第3個小時發(fā)生，多不超過4h，表現(xiàn)為雙側(cè)輕微搏動性頭痛。可能與透析前后尿素氮水平及透析期間低血壓有關(guān)。Veljancic等［34］發(fā)現(xiàn)調(diào)整透析液溫度及控制血容量能夠明顯減少透析相關(guān)性頭痛。透析后癡呆多見于長期透析(尤其透析齡＞3年)且透析用水鋁含量過高者的亞急性致死性疾病。高齡、糖尿病、低蛋白血癥、微量元素代謝異常與本病明顯相關(guān)［35，36］?；颊叨嘤醒哉Z混亂、認知障礙、運動異常及人格改變。典型腦電圖改變呈前葉高幅電波波速減慢，腦組織病理表現(xiàn)外層腦皮質(zhì)海綿樣變且鋁含量明顯升高，神經(jīng)元數(shù)量減少、脂質(zhì)沉積、神經(jīng)纖維再生等。應(yīng)用去鐵敏降鋁治療及反滲處理透析用水使透析后癡呆發(fā)病率下降?？焖偌m正低鈉血癥引起細胞外液滲透壓相對升高導(dǎo)致腦細胞繼發(fā)性損傷稱為腦橋中央脫髓鞘，幻覺、肌肉癱瘓、認知障礙、言語障礙和意識喪失等為常見癥狀，控制血鈉升高速度不超過8～10 mmol/(L·d)可有效預(yù)防本?。?7］。維生素 B1缺乏所致 Wernicke’s腦病表現(xiàn)眼肌萎縮、運動障礙和意識改變，早期補充維生素B1能改善病情［38］。

單神經(jīng)病 目前認為單神經(jīng)病與神經(jīng)抗壓性下降、β2微球蛋白相關(guān)淀粉樣變性、局部缺血、鈣質(zhì)沉積等因素有關(guān)，臨床多見腕管綜合征、血管通路相關(guān)性神經(jīng)病、缺血性視神經(jīng)病變等。腕管綜合征指正中神經(jīng)在腕管內(nèi)受擠壓導(dǎo)致手掌側(cè)、拇指、食指、中指及無名指腕側(cè)皮膚燒灼樣痛、感覺異常和大魚際肌萎縮，或尺神經(jīng)受累后小拇指及無名指尺側(cè)皮膚感覺異常、手內(nèi)肌和小魚際肌萎縮。Tseng等［39］指出腕管綜合征好發(fā)于女性及老年人，常合并尿毒癥、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)、低血壓、糖尿病、肢端肥大癥、甲狀旁腺功能減退及維生素B6缺乏癥。使用高通量且生物相容性好的透析膜和β2微球蛋白吸附柱、凈化透析用水可降低該病發(fā)病率。外科減壓、局部注射類固醇激素、使用抗炎藥物、三環(huán)類抗抑郁藥或抗驚厥藥、腎移植能緩解癥狀。動靜脈瘺引起的單神經(jīng)功能損害稱作血管通路相關(guān)性神經(jīng)病，是封閉動靜脈瘺的緊急指征，可重建遠端血管、最大化動脈血流。單一腦神經(jīng)受累相對少見。

交感、副交感神經(jīng)功能障礙 Fotbolcu等［40］提出心血管系統(tǒng)交感活性下降和左室收縮功能異常是透析相關(guān)低血壓的主要誘因，亦有少汗或多汗、腹瀉或便秘及皮膚瘙癢等癥狀［8］。

HD患者神經(jīng)并發(fā)癥的診斷及治療

HD患者神經(jīng)并發(fā)癥多樣且復(fù)雜，評估病情困難，漏診、誤診率較高。全面體格檢查，尤其生命體征及神經(jīng)系統(tǒng)體征至關(guān)重要。需明確患者是否存在肝功能衰竭、中毒、感染和免疫紊亂等常見誘因。檢測血尿素氮、鉀、鈣、鈉、血紅蛋白、甲狀旁腺素、維生素B1水平及神經(jīng)電生理檢查對確診有重要意義。如透析后癡呆有特異性腦電圖改變；肌電圖顯示尿毒癥周圍神經(jīng)病運動及感覺神經(jīng)活性下降、反應(yīng)速度減慢和傳導(dǎo)速度延長；可逆性后部白質(zhì)腦病以腦皮層下水腫為特征等。早期確診有利于及時治療和改善預(yù)后。糾正貧血、治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、營養(yǎng)支持等能有效改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；不同并發(fā)癥又有各自治療原則，如失衡綜合征需誘導(dǎo)透析、高鈉透析和使用滲透活性物質(zhì)［31］；苯二氮卓類藥能緩解驚厥、不寧腿綜合征；苯巴比妥有助控制肌肉陣攣；B族維生素能改善多神經(jīng)病變、Wernicke’s腦病；手術(shù)治療可緩解血管通路相關(guān)性神經(jīng)病及腕管綜合征癥狀；腎移植能夠部分逆轉(zhuǎn)運動障礙、瘙癢及自主神經(jīng)功能障礙等病情?？傊?，盡早積極治療有利于改善遠期預(yù)后。

小結(jié)：HD患者常合并多種神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，易延誤診治，需嚴(yán)密隨訪以防治此類疾病。早期預(yù)防、適當(dāng)治療可緩解癥狀。應(yīng)普及藥物、心理治療、個體化優(yōu)化透析等有效的治療方式。

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